Abstract
Bakgrunn
mikrosomale epoksid hydrolase (EPHX1) spiller en viktig rolle i både aktivering og avgiftning av PAH, som er kreftfremkallende som finnes i stekt kjøtt og tobakksrøyking. Polymorfismer på eksoner 3 og 4 i
EPHX1
genet har blitt rapportert å være assosiert med variasjoner i EPHX1 aktivitet. Målet med denne studien er å kvantitativt oppsummere forholdet mellom
EPHX1
polymorfismer og endetarmskreft (CRC) risiko.
Metoder
To etterforskere uavhengig søkte Medline, Embase, CNKI, og kinesisk biomedisin databaser for publiserte før juni 2012. Sammendrag odds ratio (ORS) studier og 95% konfidensintervall (cIS) for
EPHX1
Tyr113His (rs1051740) og His139Arg (rs2234922) polymorfismer og CRC ble beregnet i en fast effekt-modell og en tilfeldig effekt-modellen når det passer.
Resultater
Denne metaanalyse ga 14 case-kontrollstudier, som inkluderte 13 studier for Tyr113His (6395 tilfeller og 7893 kontroller ) og 13 studier for His139Arg polymorfismer (5375 tilfeller og 6962 kontroller). Totalt sett de samlede resultatene indikerte at
EPHX1
Tyr113His polymorfisme ikke forbundet med CRC risiko; mens His139Arg polymorfisme var signifikant assosiert med redusert CRC risiko (Arg /Hans vs. Hans /Hans, OR = 0,90, 95% CI = 0,83 til 0,98; dominerende modellen, OR = 0,92, 95% CI = 0,85 til 0,99). Den statistisk signifikant sammenheng mellom
EPHX1
His139Arg polymorfisme og CRC ble observert blant kaukasiere og populasjonsbaserte case-kontrollstudier. Denne foreningen viste liten heterogenitet og holdt seg konsekvent sterk når analysene var begrenset til studier hvor genotypefrekvensene var i Hardy-Weinberg likevekt, eller begrenset til studier med matchede kontroller. Når kumulative meta-analyser av de to foreningene ble utført av studiene «publikasjon tid, resultatene var vedvarende og robust.
Konklusjon
Denne metaanalyse tyder på at
EPHX1
Tyr113His polymorfisme kan ikke bli assosiert med CRC utvikling; mens
EPHX1
His139Arg polymorfisme kan ha en potensiell beskyttende effekt på CRC
Citation. Liu F, Yuan D, Wei Y, Wang W, Yan L, Wen T, et al. (2012) Systematisk gjennomgang og meta-analyse av forholdet mellom
EPHX1
Polymorfisme og tykktarmskreft risiko. PLoS ONE 7 (8): e43821. doi: 10,1371 /journal.pone.0043821
Redaktør: Amanda Ewart Toland, Ohio State University Medical Center, USA
mottatt: 21 juni 2012; Akseptert: 26. juli 2012; Publisert: 23 august 2012
Copyright: © Liu et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Dette arbeidet ble støttet med tilskudd fra Natural Science Foundation National of China (nr 30901720) og Ph.D. Foundation programmer av Ministry of Education of China (No. 20090181120111). Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
tykktarms~~POS=TRUNC kreft~~POS=HEADCOMP (CRC) er den tredje vanligste diagnosen kreft hos menn og den andre hos kvinner over hele verden, med over 1,2 millioner nye krefttilfeller og 608,700 dødsfall anslått å ha skjedd i 2008 [1]. I USA, er CRC den tredje vanligste kreftformen og tredje største årsaken til kreftdød for både menn og kvinner [2]. I Europa representerer CRC en av de viktigste årsakene til kreft dødsfall [3] og i Asia, er CRC den fjerde største årsaken til dødelighet av kreft, og forekomsten er økende [4]. I de senere årene, er forekomsten av CRC øker i Kina, som står for om lag 6,5% av totalt antall krefttilfeller i urbane områder og 4,6% i distriktene [5]. Men mekanismen for kolorektal kreftutvikling er fortsatt ikke fullt ut forstått. Som med andre komplekse sykdommer, er CRC skyldes både genetiske og miljømessige faktorer [6]. Fordi anerkjente genetisk predisposisjon syndromer utgjør mindre enn 3% av CRC, lav penetrans genetiske faktorer alene eller i kombinasjon med miljøfaktorer trolig bidra til CRC utvikling [7].
Rødt kjøtt forbruket har ofte vist en assosiasjon med økt risiko for CRC. Det er foreslått at denne risikoen kan skyldes kreftfremkallende polysykliske aromatiske hydrokarboner (PAH) og heterosykliske aminer som produseres når kjøttet er kokt ved høye temperaturer [8]. Mikrosomale epoksid hydrolase (MEH) (EPHX1) er et enzym som finnes på det endoplasmatiske retikulum av mange vev og er ansvarlig for hydrolyse av ulike epoksider, inkludert PAH [9]. Epoksyder er ofte de mest toksiske aktive formen av et medikament eller miljø kjemisk, fordi de er svært reaktive oksidative metabolitter. EPHX1 bryter tre-leddet ringstruktur epoksid ved transaddition av vann for å danne en mindre reaktiv diol som kan konjugeres og lettere utskilles. Likevel spiller EPHX1 en dobbel rolle i avgiftning og aktivering av procarcinogens, og dens rolle i kreftutvikling kan avhenge av eksponeringer til ulike miljø underlag [10].
Den menneskelige
EPHX1
genet er 35.48 kb med ni eksoner og åtte introner på kromosom 1q42.1. Det er mer enn 110 godkjente enkeltnukleotidpolymorfi (SNPs) i
EPHX1
genet rapportert i dbSNP database (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/SNP), hvorav to er felles og de to alleler av
EPHX1
i kodon 113 (side T337C, aminosyre endre Tyr113His, dbSNP: rs1051740) og 139 (A415G, His139Arg, rs2234922) påvirker enzymaktivitet [11]. Tyrosin til histidin substitusjon i exon 3 (Tyr113His) av
EPHX1
gen minker
in vitro
enzymaktiviteten med 40%, mens histidin til arginin substitusjon i exon 4 (His139Arg) øker
in vitro
enzymaktiviteten med 25% [11]. Gitt den kjente differensial effekten av
EPHX1
alleler i avgiftning av procarcinogens, har det blitt foreslått at de to funksjonelle polymorfismer kan påvirke kreftrisikoen.
I løpet av de siste to tiårene, en rekke studier ble gjennomført for å undersøke sammenhengen mellom
EPHX1
polymorfismer og CRC risiko i ulike populasjoner. Men resultatene av disse studiene er i konflikt heller enn absolutte. Inntil nylig hadde få studier blitt gjennomført for å undersøke sammenhengen mellom
EPHX1
Tyr113His og His139Arg polymorfisme og CRC risikoen ved systematisk gjennomgang eller meta-analyse. For å utlede en omfattende vurdering av sammenhengen mellom
EPHX1
polymorfismer og CRC risiko, gjennomførte vi en meta-analyse for å vurdere sammenhengen mellom Tyr113His og His139Arg polymorfismer av
EPHX1
genet og CRC mottakelighet.
Materialer og metoder
Litteratur søkestrategi
Vi har søkt i PubMed, Embase, CNKI (China National Kunnskap Infrastructure) og kinesisk biomedisin databaser for alle artikler om foreningen mellom
EPHX1
polymorfismer og CRC risiko (siste søk oppdatering 05.06.2012). De følgende stikkord ble anvendt: «mikrosomale epoksid-hydrolaseaktivitet» eller «EPHX1» eller «MEH», «kolorektal» eller «colo *», «kreft» og «tumor» eller «carcinoma», og «polymorfisme» eller «variant» eller «allel» eller «genotype». Søket var uten restriksjoner for språket og på studier utført på mennesker. Referanselistene av anmeldelser og hentet artiklene var hånden søkte på samme tid. Vi anser ikke abstracts eller upubliserte rapporter. Hvis mer enn én artikkel ble publisert av samme forfatter med samme sak serien, valgte vi studie der de fleste individer ble undersøkt.
inklusjons- og eksklusjonskriterier
anmeldt sammendrag av alle henvisninger og hentet studier. Følgende kriterier ble benyttet for å inkludere publiserte studier: (i) case-control-studier ble utført for å evaluere assosiasjon mellom minst en av disse to polymorfismer (Tyr113His og His139Arg) og CRC risiko; (Ii) tilstrekkelige genotype dataene ble presentert for å beregne odds ratio (ORS) og 95% konfidensintervall (CIS); (Iii) Papiret skal tydelig beskrive CRC diagnoser og kildene til saker og kontroller. Viktigste årsakene til utelukkelse av studiene var (i) vurdering, eller redaksjonelle eller kommentar; (Ii) duplisert studier; (Iii) cellelinje studier.
Data Extraction
To etterforskere (Fei Liu og Ding Yuan) hentet informasjon fra alle kvalifiserte publikasjoner uavhengig i henhold til inklusjonskriteriene nevnt ovenfor. Uenighet ble løst ved diskusjon mellom de to etterforskerne. Følgende egenskaper ble tatt fra hver studie: den første forfatterens navn, årstall, landet deltakere, etnisitet, kilden til kontrollgruppen (population- eller sykehusbaserte kontroller), antall saker og kontroller, genotyper, genotyping metoder, mindre allel frekvens (MAF) i kontroller, og bevis for Hardy-Weinberg likevekt (HWE) (tabell 1). Ifølge definisjonene i tidligere studie [12], populasjonsbasert case-control studie (PCC) ble definert som kontroller fra friske mennesker, og sykehusbasert case-control studie (HCC) var fra innlagte pasienter.
Statistical Analysis
Vi først vurderes HWE i kontrollene for hver studie med godhet-of-fit test (
chi-kvadrat
eller
Fishers eksakte
test) og en
P
0,05 ble ansett som statistisk signifikant. Styrken i sammenhengen mellom CRC og
EPHX1
Tyr113His og His139Arg polymorfismer ble estimert ved hjelp av ORS, med tilsvarende 95% CIS. I tillegg ble Z-test også brukt, og
P
verdi 0,05 indikerte statistisk signifikans for foreningen. De grove ORS og 95% CI’er ble beregnet ved flere sammenligninger. Tar
EPHX1
Tyr113His som et eksempel: co-dominerende modellen (Hans /Hans vs. Tyr /Tyr og Tyr /Hans vs. Tyr /Tyr), dominerende modellen (Hans /Hans + Tyr /Hans vs. Tyr /Tyr) og recessiv modell (Hans /Hans vs. Tyr /His + Tyr /Tyr) henholdsvis [13].
Både Cochran Q statistikk [14] for å teste for heterogenitet og
i
2 statistikk for å kvantifisere den andel av den totale variasjon på grunn av heterogeniteten [15] ble beregnet. Et
P
verdi på mer enn det nominelle nivå på 0,10 til Q-statistikken indikerte mangel på heterogenitet på tvers av studier, noe som muliggjør bruk av en fast-effekter modell (Mantel-Haenszel metode) [16]; ellers ble tilfeldig effekt-modellen (DerSimonian og Laird metode) benyttes [17]. Alle meta-analyser er presentert som skog tomter som inkluderer ORS og 95% CI’er for alle enkeltstudier, samt den samlede estimator. Skyggefulle figurer følger for alle ORS har dimensjon proporsjonal studere vekt. Den Galbraith plottet ble anvendt for å detektere potensielle kilder til heterogenitet [18]. Heterogenitet ble også undersøkt ved hjelp av subgruppeanalyse med etnisitet, studere utvalgsstørrelse (≥1000 / 1000 pasienter), matchet kontrollgruppe (Ja /Nei), HWE kontroller (Ja /Nei) og kilde av kontroller (HCC /PCC)
Følsomhet-analyser ble utført for å vurdere stabiliteten av resultatene, nemlig en enkelt sak-kontrollstudie i denne meta-analyse ble utelatt hver gang for å reflektere påvirkning av de enkelte datasettet til den samlede OR. Flere metoder ble brukt for å vurdere den potensielle publikasjonsskjevhet. Visuell inspeksjon av trakt tomten asymmetri ble gjennomført. Den Begg rang korrelasjon metode [19] og Egger veide regresjon metode [20] ble brukt til statistisk vurdere publikasjonsskjevhet (
P
0,05 ble ansett som statistisk signifikant). Alle analyser ble gjort ved hjelp av Stata programvare, versjon 11.0 (Stata Corp., College Station, TX, USA). Alle
P
verdiene var tosidig.
Resultater
Kjennetegn på Studier
Gjennom litteratursøk og valg, totalt 15 case-control studier i 14 publikasjoner [7], [21] – [33], som inkluderte 14 studier for Tyr113His og 13 studier for His139Arg polymorfismer, ble funnet å undersøke
EPHX1
polymorfismer og CRC mottakelighet. Fordi befolkningen i to studier [7], ble [30] delvis overlappet, valgte vi studien med de fleste individer [7]. Som et resultat, til sammen 14 case-control-studier i 13 publikasjonene [7], [21] – [29], [31] – [33], som omfattet 13 studier for Tyr113His (6395 tilfeller og 7893 kontroller) og 13 studier for His139Arg polymorfismer (5375 tilfeller og 6962 kontroller), ble identifisert basert på MOOSE (meta-analyse av observasjonsstudier i epidemiologi) retningslinjer [34]. En artikkel [26] nevnte to uavhengige case-kontrollstudier (NHS og PHS), og studien ble dermed behandlet som to separate estimater. Litteratursøket og studere utvelgelsesprosedyrer er vist i figur 1.
Det som kjennetegner utvalgte studier er oppsummert i tabell 1. Det var to studier av emner av asiatisk avstamning, 11 studier av emner av kaukasisk avstamming og ett av fagene Blandet nedstigningen. Studier hadde blitt utført i Kina, Storbritannia, USA, Spania, Canada, Tsjekkia, Japan, Tyrkia, Norge, Ungarn og Nederland. Den tilfeller definisjonen som brukes i de enkelte studiene ble patologisk eller histologisk diagnostisert med CRC. Kontrollene var hovedsakelig fra sunne bestander og matchet for alder og /eller kjønn, hvorav 10 var populasjonsbasert og fire ble sykehusbasert. De fleste av studiene hentet DNA fra perifert blod og den klassiske PCR-RFLP-analyse og Taqman PCR ble i hovedsak brukt til genotyping. Genotypen distribusjoner blant kontrollene av alle studier fulgt HWE unntatt fire studier [21], [22], [28], [33] for Tyr113His polymorfisme og en studie [33] for His139Arg polymorfisme.
Kvantitativ Synthesis
Forbund EPHX1 Tyr113His polymorfisme med CRC mottakelighet
13 case-kontrollstudier [7], [21], [22], [24] -. [29], [31] – [33] med 6395 tilfeller og 7893 kontroller for
EPHX1
Tyr113His ble inkludert etter hvert. Tabell 2 listet opp de viktigste resultatene av denne samleanalyse og figur 2A viste foreningen av CRC risiko med
EPHX1
Tyr113His polymorfisme i form av skog tomter. Totalt sett genotypene inkludert minst én variant allel (Hans /Hans og Tyr /Hans) av Tyr113His var ikke forbundet med CRC risiko sammenlignet med villtype Tyr /Tyr homozygot (Hans /Hans vs. Tyr /Tyr, OR = 1,08, 95% CI = 0,88 til 1,31; Tyr /Hans vs. Tyr /Tyr, OR = 1,03, 95% CI = 0,96 til 1,10). Det ble heller ikke assosiasjoner observert i de dominerende og recessive modeller (dominerende modellen, OR = 1,02, 95% CI = 0,96 til 1,09; recessive modell, OR = 1,08, 95% CI = 0,88 til 1,33)
.
i sentrum av hvert kvadrat representerer OR, er arealet av kvadratet antall prøven og således den vekt som brukes i meta-analyse, og den horisontale linje angir 95% CI. (A) Tyr113His, Hans /Hans + Tyr /Hans vs. Tyr /Tyr. (B) His139Arg, Arg /Arg Arg + /His His vs. /His.
På bakgrunn av potensialet undervurdering av den virkelige effekten av polymorfisme på CRC risiko, stratifisert vi disse studiene i henhold til etnisitet, kilden til kontroller, studere utvalgsstørrelse, matchet kontrollgruppe, og HWE i kontroller. Ulike etniske grupper ble kategorisert som kaukasiere og andre; mens annen kilde av kontrollene ble definert som HCC og grunnfondsbevis. I stratifisert analyser, variant genotypene (His /His Tyr og /His) hadde ingen signifikant sammenheng med CRC i alle undergruppene, bortsett fra at en betydelig økt risiko CRC ble observert blant de HCC befolkninger i homozygot sammenligning. Også ble ingen signifikante assosiasjoner funnet i de dominerende og recessive modeller i noen undergruppe (tabell 2).
Forbund EPHX1 His139Arg polymorfisme med CRC mottakelighet.
13 case-control studier [21 ] – [29], [31] – [33] med 5375 tilfeller og 6962 kontroller for
EPHX1
His139Arg ble inkludert etter hvert. Tabell 3 listet opp de viktigste resultatene av denne samleanalyse og figur 2B viste foreningen av CRC risiko med
EPHX1
His139Arg polymorfisme i form av skog tomter. Totalt sett resultatene av kombinerte analyser av alle studier antydet at His139Arg polymorfisme var signifikant assosiert med redusert CRC risiko (Arg /Hans vs. Hans /Hans, OR = 0,90, 95% I = 0,83 til 0,98; dominerende modellen, OR = 0,92 95% I = 0,85 til 0,99), uten noen mellom-studie heterogenitet. Men foreningen ble ikke observert i homozygot sammenligning og recessive genetiske modeller (homozygot sammenligning modell, OR = 1,14, 95% CI = 0,86 til 1,52; recessive modell, OR = 1,18, 95% CI = 0,89 til 1,57).
Når stratifisering av etnisitet og kilde til kontroller, betydelig redusert ble observert CRC risiko blant kaukasiere (Arg /Hans vs. Hans /Hans, OR = 0,88, 95% CI = 0,79 til 0,98) og PCC studier (Arg /Hans vs. Hans /Hans, OR = 0,90, 95% CI = 0,82 til 0,98). Denne foreningen holdt seg konsekvent sterk når analysene ble begrenset til studier hvor genotypefrekvensene var i HWE (Arg /Hans vs. Hans /Hans, OR = 0,91, 95% CI = 0,84 til 0,99), eller begrenses til studier med matchede kontroller (Arg /Hans vs. Hans /Hans, OR = 0,85, 95% CI = 0,76 til 0,96; dominerende modellen, OR = 0,86, 95% CI = 0,77 til 0,96). Når stratifisering ved studium utvalgsstørrelsen, ble denne foreningen ikke observert verken blant store eksempelstudier (≥1000 fag) eller blant små prøve studier ( 1000 pasienter). (Tabell 3)
Heterogenitet Analyse
for Tyr113His polymorfisme, det var betydelig heterogenitet blant disse studiene for homozygot sammenligning (Hans /Hans vs. Tyr /Tyr:
P
heterogenitet = 0,004), og recessive modell sammenligning (Hans /Hans vs .Tyr /His + Tyr /Tyr:
P
heterogenitet 0,001). For His139Arg polymorfisme, ble mild mellom-studie heterogenitet også oppdaget homozygot sammenligning, og recessive modell sammenligning. Galbraith tomt analyser av alle inkluderte studier ble brukt for å vurdere potensielle kilder til heterogenitet. Tre studier [21], [22], [28] ble funnet å være bidragsytere heterogenitet for Tyr113His polymorfisme (figur S1A). Vi re-evaluert foreningen etter unntatt disse tre uteligger studiene med redusert heterogenitet (Hans /Hans vs. Tyr /Tyr:
P
heterogenitet = 0,614, Hans /Hans vs.Tyr /His + Tyr /Tyr:
P
heterogenitet = 0,495). Bare én studie ble funnet å være bidragsyter til heterogenitet for His139Arg polymorfisme (figur S1B) og heterogenitet ble betydelig redusert når unntatt uteliggeren studien (Arg /Arg vs. Hans /Hans:
P
heterogenitet = . 0,521, Arg /Arg vs.Arg /His + Hans /Hans:
P
heterogenitet = 0,212)
Sensitivity Analysis
i sensitivitetsanalysen påvirkningen av hver studie på den samlede ELLER ble undersøkt ved å gjenta den meta-analyse mens utelatelse av hver studie, en om gangen. Som for foreningen av
EPHX1
Tyr113His med CRC risiko, studien som hadde mest innflytelse på den totale samlede estimater (figur S2A) syntes å være en utført av Kiss
et al
. [28]; imidlertid sensitivitetsanalysen viste at ORS var 1,02 (95% CI: 0,96, 1,09) og 1,01 (95% CI: 0,94, 1,08) før og etter fjerning av den studien, henholdsvis, noe som indikerer høy stabilitet av resultatene. Fordi det er kjent metodisk problem med PCR-RFLP-analyse av Tyr113His SNP [27], utførte vi analyse uten studier med partisk metode. Når unntatt studier ved hjelp av PCR-RFLP-analyse av Tyr113His SNP, estimert samlet OR likevel ikke endre det hele tatt (tabell S1). Som for foreningen av
EPHX1
His139Arg med CRC risiko, studien som hadde mest innflytelse på den totale samlede estimater (figur S2B) syntes å være en utført av ROBIEN
et al
. [25]; imidlertid sensitivitetsanalysen viste at ORS var 0,92 (95% CI: 0,85, 0,99) og 0,91 (95% CI: 0,83, 0,99) før og etter fjerning av den studien, henholdsvis, noe som indikerer høy stabilitet av resultatene. Når unntatt studiene som ikke var i HWE, anslått den samlede OR likevel ikke endre det hele tatt (tabell 2 og tabell 3). Denne prosedyren viste at resultatene var pålitelig og robust.
Akkumulert Meta-analyse
Akkumulert meta-analyser av de 2 foreninger ble også gjennomført via et utvalg av studier ved publisering tid. Figur S3A viser resultatene fra den kumulative meta-analyse av foreningen av
EPHX1
Tyr113His med generelle CRC i kronologisk rekkefølge. Tilbøyeligheter mot null signifikante assosiasjoner var tydelig med hver opphopning av mer data over tid. Figur S3b viser resultatene fra den kumulative meta-analyse av foreningen av
EPHX1
His139Arg med generelle CRC i kronologisk rekkefølge. Tilbøyeligheter mot redusert signifikant sammenheng var tydelig med hver opphopning av mer data over tid, selv om foreninger var i utgangspunktet null.
publikasjonsskjevhet
Trakt tomten, Begg og Egger tester ble utført for å evaluere publikasjonsskjevhet av litteraturen på CRC. Figur S4 vises trakt tomter som undersøkte
EPHX1
polymorfismer og generell CRC risiko inngår i meta-analysen i dominant sammenligning modell. Formen trakt tomter viste ingen tegn til trakt tomten asymmetri. De statistiske resultatene ennå ikke dukket publikasjonsskjevhet [(1)
EPHX1
Tyr113His, Hans /Hans vs. Tyr /Tyr: Begg test
P
= 0,50, Egger test
P
= 0,16; Tyr /Hans vs. Tyr /Tyr: Begg test
P
= 0,43, Egger test
P
= 0,33; dominerende modellen: Begg test
P
= 1,00, Egger test
P
= 0,80; recessive modell: Begg test
P
= 0,43, Egger test
P
= 0,12. (2)
EPHX1
His139Arg, Arg /Arg vs. Hans /Hans: Begg test
P
= 0,50, Egger test
P
= 0,23; Arg /Hans vs. Hans /Hans: Begg test
P
= 0,30, Egger test
P
= 0,12; dominerende modellen: Begg test
P
= 0,86, Egger test
P
= 0,65; recessive modell: Begg test
P
= 0,50, Egger test
P
= 0,21]
Diskusjoner
Den nåværende meta-analyse, inkludert 14 tilfeller. -kontroll studier utforsket sammenhengen mellom Tyr113His og His139Arg polymorfismer av
EPHX1
genet og CRC risiko. Vi fant ut at
EPHX1
Tyr113His polymorfisme var ikke assosiert med CRC risiko (6395 tilfeller og 7893 kontroller). Når subgruppeanalyser ble utført av etnisitet, kilden til kontroller, studere utvalgsstørrelse, matchet kontrollgruppe, og HWE kontroller; signifikant sammenheng var fortsatt ikke observert i noen undergruppe unntatt blant sykehusbaserte studier. Likevel fant vi at
EPHX1
His139Arg polymorfisme ble assosiert med redusert CRC risiko. Når stratifisering av etnisitet og kilde av kontroller ble signifikant sammenheng observert blant kaukasiere og blant grunnfondsbevis studier. Dessuten, denne foreningen viste liten heterogenitet (
I
2
= 0) og forble konsekvent sterk når analysene ble begrenset til studier hvor genotypefrekvensene var i HWE, eller begrenset til studier med matchede kontroller. Når kumulative meta-analyser av de to foreningene ble utført av studiene «utgivelsesdato, resultatene var vedvarende og robust.
EPHX1 er en kritisk enzym i xenobiotisk metabolisme [35], som spiller en viktig rolle både i aktivering og avgiftning av PAH og aromatiske aminer. EPHX1 katalyserer hydrolyse av hydrocarbon, alken, og alifatiske epoksider fra PAH og aromatiske aminer. Denne hydrolyse er vanligvis en avgiftning reaksjon fordi mindre reaktive og mer vannløselige trans-dihydrodiols produseres [36]. På en måte er EPHX1 en beskyttende enzym som er involvert i generelle oksidative forsvar mot en rekke miljøstoffer, og dens genetiske polymorfismer,
EPHX1
Tyr113His og His139Arg, kan påvirke enzymaktivitet [11]. Forrige
in vitro
studie fant at
EPHX1
Tyr113His var assosiert med 40% av nedsatt enzymaktivitet, mens His139Arg var assosiert med 25% av økt enzymaktivitet [11]. Basert på en forutsetning om at Tyr allele på ekson 3 og Hans allele på exon 4 konferere normal aktivitet, mens Hans allele på ekson 3 tildeler lav aktivitet og Arg allele på exon 4 tildeler høy aktivitet, Benhamou
et al
[37] klassifisert spådd EPHX1 aktivitet som lav (113HisHis /139HisHis, 113TyrHis /139HisHis og 113HisHis /139HisArg), middels (113 TyrTyr /139HisHis, 113 HisHis /139ArgArg og 113TyrHis /139HisArg) eller høy (113TyrTyr /139ArgArg, 113TyrTyr /139 HisArg og 113TyrHis /139ArgArg) i nærvær eller fravær av de 2 polymorfismer. Tilsvarende Smith og Harrison [38] klassifisert spådd EPHX1 aktivitet som rask (113 TyrTyr /139 HisArg eller 113 TyrTyr /139 ArgArg); normale (113 TyrTyr /139 HisHis eller 113 TyrHis /139 HisArg); langsom (113 TyrHis /139 HisHis eller 113 TyrHis /139 ArgArg); og veldig treg (113 HisHis /139 HisHis). Gitt annet enzym (den EPHX1 protein) aktivitet som avhenger av det polymorfe form, er det biologisk plausibel at
EPHX1
His139Arg polymorfisme kan redusere risikoen for CRC.
Interessant, fant vi at
EPHX1
His139Arg heterozygoter, men ikke de homozygote, hadde en betydelig redusert risiko for CRC. Den observerte effekt er for det meste på grunn av tilstedeværelsen av heterozygot genotype og homozygote variant genotype heller fortynner denne effekt (Tabell 3 – heterozygot vs. dominerende modellen). Fra den funksjonelle syn det er mangel på dose-forhold der den høyeste aktiviteten bør øve størst effekt. Selv om grunnen for en betydelig redusert risiko forbundet med His139Arg variant heterozygote forblir ukjent, er det mulig at disse heterozygote kan ha nedsatt funksjon på grunn av den potensielle ubalanse av proteinstrukturen. En annen mulig forklaring er at heterozygot genotype kan være i koblingsulikevekt med annet mottakelighet loci. Lignende fenomen ble observert av Ma
et al.
[39], som studerte variant genotyper av CDKN1A og CDKN1B og risiko for brystkreft. De fant at CDKN1B C -79T heterozygoter, men ikke de homozygote, hadde en betydelig økt risiko for brystkreft.
Våre resultater ble delvis i overensstemmelse med tidligere studier. For eksempel, Li
et al.
[40] utførte en omfattende meta-analyse av publiserte epidemiologiske studier har som mål å systematisk å evaluere putative EPHX1 enzymaktivitet og risiko for kreft, og fant at antatte EPHX1 enzymaktivitet er beslektet med risiko for lunge og øvre aerodigestive veis kreft. Men de gjorde ikke finner noen sammenheng mellom
EPHX1
Tyr113His og His139Arg polymorfisme og CRC risiko. I siste, Zhao
et al product: [41] publisert en meta-analyse for relasjonene mellom fem metabolske genet (inkludert EPHX1) polymorfismer og kolorektal adenom risiko og funnet ut at
EPHX1
Tyr113His og His139Arg gjorde ikke har noen assosiasjoner med kolorektal adenom risiko. Selv om årsakene til denne forskjellen er foreløpig ukjent, bør noen muligheter vurderes. Først de gen-varianten foreninger varierer i ulike typer sykdommer og kan resultere fra de ulike mekanismene for kreftutvikling mellom ulike typer svulst. For det andre kan forskjellige etniske sammensetning bidra til avviket. Ulike meta-analyser inkludert ulike original studier som ble utført i forskjellige raser og den etniske sammensetningen i ulike meta-analyser kan være mangfold. Tredje, noen metodisk mangfold, slik som inklusjonskriterier, og kvaliteten på originale studier, utvalgsskjevhet, type I feil og studere utvalgsstørrelsen, også kan bidra til avviket.
Fordi allelfrekvenser av polymorfismer og deres effekter på kreftrisikoen var forskjellige i de ulike etniske grupper, gjennomførte vi subgruppeanalyse etnisitet. Resultatene viste at
EPHX1
His139Arg polymorfisme var assosiert med en redusert CRC risiko blant kaukasiere, mens det ikke var noen sammenheng mellom
EPHX1
His139Arg polymorfisme og CRC risiko blant asiater. Den null resultat i asiater kan være på grunn av begrenset antall studier med bare to studier fra asiatiske tilgjengelig i denne meta-analysen. Det er viktig at store og godt designede multicentric studier basert på asiatiske pasienter bør utføres for å re-evaluere foreningen. Videre Resultatene av meta-analyser ofte avhenge av kontroll utvelgelsesprosedyrer [42]. Ulike kontroller kilde kan være en problemfaktor som kan ha innvirkning på avslutningen av vår studie på grunn av case-kontrollstudier. For eksempel, noen studier brukt en sunn befolkning som referansegruppen (PCC), mens andre valgte innlagte pasienter som referansegruppen (HCC). For å eliminere forstyrrelser fra problemfaktor, utførte vi subgruppeanalyse kilde til kontroller. Våre resultater viste at signifikant sammenheng mellom
EPHX1
His139Arg polymorfisme og CRC ble observert blant PCC, men ikke blant HCC. Dette kan skyldes at HCC studier har noen utvalgsskjevheter fordi slike kontroller kan være syk relatert befolkning, og kan ikke være en representant for den generelle befolkningen, spesielt når de undersøkte genotyper var assosiert med sykdomstilstander sykehus-baserte kontroller makt ha. Selv om sykehus kontrollene er relativt enklere, mer praktisk og økonomisk å bli rekruttert, kan en skikkelig populasjonsbasert kontroll motivet være bedre å redusere skjevheter i slike genetiske assosiasjonsstudier.
En av de store bekymringene i en lyd meta analysen er graden av heterogenitet som eksisterer mellom komponent studiene fordi ikke-homogene data er ansvarlig for resultater i misvisende resultater. I denne studien, Q-test og
Jeg
2 statistikk ble utført for å teste betydningen av heterogenitet. Åpen heterogenitet mellom studiene ble observert i det totale sammenligninger og også noen subgruppeanalyser. I et forsøk på å finne kildene til heterogenitet, ble en Galbraith tomt trukket, og tre studier ble antatt å fungere som de viktigste bidragsyterne til Tyr113His polymorfisme og kun én studie for His139Arg polymorfisme. Den heterogenitet ble betydelig redusert når unntatt uteliggeren studier. Videre vi re-analysert foreningen etter eksklusive uteliggeren studier; konklusjonen var fortsatt konsekvent i generelle sammenligninger. En annen viktig sak for alle meta-analyse er publikasjonsskjevhet på grunn av selektiv publisering av rapporter. I denne studien ble Begg trakten tomten og Egger test utført for å evaluere dette problemet. Både formen på trakt plott og statistiske resultatene ikke viser publikasjonsskjevhet. Hvert punkt representerer en egen studie for den angitte foreningen.
