Abstract
Bakgrunn
For å undersøke effekten av forbehandling laktat dehydrogenase (LDH) nivåer på utfallet av pasienter med metastatisk kolorektalcancer behandlet med førstelinje kjemoterapi med eller uten anti-VEGF monoklonalt antistoff, bevacizumab, i en fase III prospektiv multisenter randomisert Itaca (italiensk trial i Avansert tykktarmskreft) rettssak.
Metoder
Tre hundre og sytti pasienter inkludert på Itaca første- Online studie ble vurdert for denne studien, 176 som får kjemoterapi (enten FOLFIRI eller FOLFOX) pluss bevacizumab og 194 bare mottar kjemoterapi. Før behandling LDH nivåer ble evaluert for å identifisere en potensiell sammenheng med progresjonsfri overlevelse (PFS), total overlevelse (OS) og objektiv responsrate.
Resultater
Informasjon om forbehandling LDH nivåer var tilgjengelig for 344 pasienter. Høye LDH nivåene var prediktiv av en lavere median PFS (8,1 måneder versus 9,2 måneder, p 0,0001) og median OS (16,1 måneder versus 25,2 måneder, p 0,0001) i den generelle befolkningen. I kjemoterapi pluss bevacizumab gruppe, median PFS var 9,1 og 9,8 måneder hos pasienter med høy LDH og lav LDH henholdsvis (p = 0,073), mens i kjemoterapi-bare arm det var 6,9 og 9,1 måneder, henholdsvis (p 0,0001 ). Hos pasienter med høy LDH, tillegg av bevacizumab til kjemoterapi førte til en reduksjon i prisen på progressiv sykdom (16,4 vs 30,5%, p = 0,081) og til en langvarig PFS (p = 0,028).
Konklusjon
en høy LDH verdi ble bekreftet som en markør for dårlig prognose. Bevacizumab redusert progressiv sykdom hastighet og forbedret PFS i high-LDH gruppen, noe som gjør serum LDH en potensielt effektiv en lett tilgjengelig og markør for å velge pasienter som har nytte av bevacizumab.
Trial Registrering
NCT01878422 ClinicalTrials.gov
Citation: Passardi A, Scarpi E, Tamberi S, Cavanna L, Tassinari D, Fontana A, et al. (2015) Effekt av Pre-Treatment laktatdehydrogenase Levels på Prognose og Bevacizumab effekt hos pasienter med metastatisk kolorektalcancer. PLoS ONE 10 (8): e0134732. doi: 10,1371 /journal.pone.0134732
Redaktør: Daniele Santini, Universitetet Campus Bio-Medico, ITALIA
mottatt: 9 april 2015; Godkjent: 08.07.2015; Publisert: 05.08.2015
Copyright: © 2015 Passardi et al. Dette er en åpen tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet: All data underliggende resultatene i undersøkelsen er fritt tilgjengelig i manuskriptet og supplerende figur filer
Finansiering: Dette forsøket ble delvis støttet av den italienske legemiddelkontoret (AIFA – stipend ingen FARM6FJJAY.).. AIFA var involvert i utformingen av den kliniske studien, men ikke i innsamling, analyse og tolkning av data, i skrivingen av rapporten, eller i beslutningen om å sende artikkelen for publisering. Ingen annen finansiering eller kilder til støtte for å bli erklært
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Dagens behandlingstilbud for metastatisk kolorektalcancer (mCRC) innbefatter bevacizumab (B), et humanisert monoklonalt antistoff som binder til vaskulær endotel vekstfaktor (VEGF), en viktig formidler av den angiogene prosess, som fører til hemming av det sirkulerende ligand og til forebygging av reseptor-aktivering [1 ]. Tilsetningen av B er anbefalt i både første og andre til-kjemoterapi (CT), men den fordel som har kommet ut av sin anvendelse i flere kliniske studier er beskjedent i beste fall, i det minste i uselekterte populasjoner. Av denne grunn er passende biomarkører for å velge pasienter som er sannsynlig å dra nytte av slik behandling. Selv om flere studier har undersøkt dette problemet i de senere år, har ingen validerte respons eller resistens mot antiangiogen behandling blitt identifisert ennå.
Laktat dehydrogenase (LDH) er en cytoplasmatiske enzym med en bred distribusjon i vev der det katalyserer omdannelse av laktat til pyruvat. Funksjonell LDH er homo- eller hetero tetramers sammensatt av M og H protein subenheter kodet av
LDHA Hotell og
LDHB
gener, henholdsvis. Fem isoenzymer er hentet fra de ulike monomere komposisjoner (LDH 1-5) og skiller seg fra hverandre når det gjelder deres strukturelle sammensetning, biokjemiske egenskaper og fordeling vev [2]. LDH er involvert i startfasen og metabolisme. Kreftceller er avhengige av anaerob respirasjon for omdannelse av glukose til laktat, selv under oksygen tilstrekkelig tilstander og denne tilstanden av fermentativ glykolyse katalyseres av en form for LDH [2].
LDHA
genet er en transkripsjons målet for HIF1α og blir indusert i hypoksiske forhold eller når onkogener aktivere HIF1α [3].
LDH serumnivåene er en indirekte markør for tumor hypoksi, neo-angiogenese , metastaseutvikling og dårlig prognose i mange kreftformer. Scartozzi et al rapporterte at, selv om høy baseline serum LDH nivåer syntes å være et ugunstig prognostisk faktor i mCRC pasienter behandlet med kjemoterapi, dette var ikke tydelig hos pasienter behandlet med kjemoterapi pluss B [4], noe som tyder på at LDH kan være en potensiell prediktiv faktor stønad fra VEGF signaliserer hemmere.
Vi vurderte den prognostiske og prediktive rolle serum baseline LDH nivåer hos pasienter med mCRC behandlet med førstelinje kjemoterapi (CT) med eller uten B i fase III prospektiv multisenter randomisert Itaca (italiensk trial i Avansert tykktarmskreft) studie (EudraCT nr. 2007-004539-44 og på ClinicalTrials.gov (NCT01878422) [5].
Pasient og metoder
pasientgrupper og behandlingsregimer
Itaca rettssaken ble godkjent av den lokale etikkutvalg (Comitato Etico området Vasta Romagna) på 19 september 2007, og ble registrert i vår National Clinical Trials Observatory (Osservatorio delle Sperimentazioni Cliniche) og i det europeiske Clinical Trials Database (EudraCT nei. 2007-004539-44) før pasienten rekruttering begynte. Registrering på ClinicalTrials.gov (NCT01878422) ble ikke mandat, men ble gjennomført på et senere tidspunkt. Forfatterne bekrefter at alle pågående og relaterte studier for dette stoffet /intervensjon er registrert. Den studiedesign og viktige kvalifiserings og eksklusjonskriteriene er tidligere beskrevet i detalj (S1 CONSORT Sjekkliste og S1 Protocol) [5]. Tre hundre og sytti pasienter som er registrert på Itaca førstelinje rettssaken fra 14.11.2007 til 06.03.2012 ble vurdert for denne studien. Alle pasienter gitt skriftlig informert samtykke og studiene ble utført i samsvar med Helsinkideklarasjonen under gode praksisforhold og etter hele etikkutvalg godkjenning av alle deltakende sentre (Comitato Etico området Vasta Romagna e irst, Comitato Etico Provinciale di Modena, Comitato Etico A.USL di Piacenza, Comitato Etico Interaziendale AOU «Maggiore della Carità» di Novara, Comitato Etico Interaziendale dell’Aso Santa Croce e Carle di Cuneo, Comitato Etico della Provincia di Modena, Comitato Etico della Provincia di Ferrara, Comitato Etico Unico per la Provincia di Parma, Comitato Etico Indipendente Azienda USL di Bologna, Comitato Etico della ASL LE di Lecce, Comitato Etico Provinciale di Belluno per la Sperimentazione Clinica). Pasientene ble rekruttert fra 14
th november 2007 til 6
th mars 2012 og fulgt opp inntil 31
st desember 2013. Etter randomisering, 176 pasienter gjennomgikk CT (enten FOLFIRI eller FOLFOX4) pluss B, mens 194 pasienter fikk CT bare (figur 1). Pasientene ble behandlet til sykdomsprogresjon eller uakseptabel toksisitet inntraff. Tumorrespons ble radiologisk evaluert hver 8. uke i henhold til de Response evalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) inntil sykdomsprogresjon eller tilbaketrekning. Det primære endepunktet var progresjonsfri overlevelse (PFS), mens sekundære endepunkter inkluderte total overlevelse (OS), objektiv responsrate (ORR) og sikkerhet.
LDH ble inkludert i serum biokjemiske tester utført ved oppstart og før hver behandlingssyklus. Testene var ikke sentralisert og hvert lokale laboratoriet anvendt sitt eget sett av målenheter og normalområdet. Vi skilles 2 undergrupper basert på LDH nivåer ved baseline: lav LDH hvis innenfor eller under normalområdet, høy LDH hvis over den øvre grensen for normalområdet
Statistiske analyser
mål. av sekundær analyse var å undersøke sammenhengen mellom baseline LDH nivåer og PFS og OS på Itaca befolkningen, og for å undersøke virkningen på PFS, OS og ORR med å legge B til standard CT i 2 forskjellige LDH undergrupper. Dataene cut-off for analysen var 31
st desember 2013 når median varighet av oppfølging var 36 måneder (spredning 1-65).
PFS ble definert som tiden fra tilfeldige oppdrag til den første dokumentasjon av PD (som per utprøvers vurdering), eller død uansett årsak. Pasienter som gjennomgår kurativ metastasectomy ble sensurert ved tidspunktet for kirurgi. OS ble definert som tidsintervallet mellom tilfeldige oppdrag og død eller siste oppfølging besøk. PFS, OS og deres tosidig 95% konfidensintervall (95% KI) ble estimert ved Kaplan-Meier metoden og kurvene ble sammenlignet med log-rank test (på et signifikansnivå på 5%). Estimert hazard ratio (HRS) og deres to-sidig 95% CI ble beregnet ved hjelp av Cox proporsjonal-hazard modell. Den proporsjonale farer forutsetning av Cox regresjonsmodeller ble vurdert av proporsjonalitetstesten. HRS justert av sentrum og baseline karakteristika (kjønn, alder, funksjonsnivå,
KRAS
status, tumorlokalisasjon (endetarm /tykktarm) og kjemoterapi (FOLFOX4 /FOLFIRI)) ble beregnet ved hjelp av Cox proporsjonal-hazard modell. Kovariat valg var basert på en liste over mistenkte prognostiske faktorer hentet fra Itaca studien [5].
Effekten av samspillet mellom LDH nivåer og behandling på PFS /OS ble evaluert ved hjelp av Cox regresjonsanalyse av hele befolkningen (CT + B og CT bare armene) som inkluderte LDH nivåer, behandling og behandling-by-LDH nivåer.
ORR ble klassifisert i partiell respons (PR), stabil sykdom (SD), og progressiv sykdom (PD). En Chi-kvadrat test ble brukt for å vurdere sammenhengen mellom LDH nivåer og ORR.
Alle p-verdier var basert på tosidig testing og statistiske analyser ble utført ved hjelp av SAS statistisk programvare versjon 9.3 (SAS Inc., Cary , NC, USA).
Resultater
pasient
Informasjon om før behandling LDH nivåer var tilgjengelig for 344 av de 370 pasientene fra Itaca studien intensjon -til-treat populasjonen; 200 (58%) og 144 (42%) hadde lave og høye verdier av LDH, respektivt. Baseline karakteristika for pasienter er vist i tabell 1. De to grupper av pasienter var sammenlignbare for alder, kjønn, tumorlokalisering, behandling arm, CT diett og KRAS status. En høyere andel av pasienter med høyt LDH hadde en PS 1 og hadde ikke fått adjuvant CT.
klinisk utfall i Itaca Befolknings
I den totale populasjonen ved en median oppfølging 36 måneder (spredning 1-65), pasienter med høye LDH nivåer hadde en lavere median PFS (8,1 måneder, 95% CI 6.6 til 8.9 vs. 9.2 måneder, 95% CI 8.6 til 10.3, p 0,0001) og lavere median OS (16,1 måneder, 95% KI 13,7 til 20,1 versus 25,2 måneder, 95% KI 21,4 til 28,0, p 0,0001) enn de med lav LDH (fig 2)
klinisk utfall i. CT + B og CT stående behandling Arms
data om virkningen av behandlingen på PFS og OS i 2 LDH undergrupper av hver studie er oppsummert i tabell 2.
i CT pluss B-gruppen, median PFS var 9,1 (95% KI 06.08 til 10.09) og 9,8 (95% CI 7.8 til 11.5) måneder hos pasienter med høy og lav LDH henholdsvis (p = 0,073), mens median PFS i CT- bare arm var 6,9 (95% CI 5.5 til 8.4) og 9.1 (95% KI 08.04 til 10.03) måneder hos pasienter med høy og lav LDH henholdsvis (p 0,0001). Median OS var signifikant assosiert med LDH nivåer i CT-eneste gruppen (26,4 og 16,8 måneder i lav og høy LDH pasienter, henholdsvis p 0,0001), mens i CT + B-gruppen, OS var 22,6 og 14,4 måneder i lav og høye LDH pasienter, henholdsvis (p = 0,063). Samspillet test som involverer LDH nivåer og behandlingseffekt i CT + B og CT-bare grupper antydet at korrelasjonen mellom LDH nivåer og forbedret resultatet ble signifikant assosiert med effekten av B for PFS (p = 0,066), men ikke for OS ( p = 0,114). Multivariabel analyse med alle de faktorene som inngår i modellen er rapportert i tabell 3.
Vi evaluerte også effekten av å legge B til CT som en funksjon av LDH. Blant pasienter med høy LDH, PFS var høyere hos de som ble behandlet med CT + B enn i de som fikk CT alene (p = 0,028), mens OS var lik i begge behandlingsgruppene (p = 0,742). I lave LDH pasienter, gjorde PFS ikke forskjellig i de 2 behandlingsarmer (p = 0,634), men OS var høyere i CT bare arm (p = 0,044).
En tilsvar ORR (ca 50%) ble observert i høy- og lav-LDH pasienter i begge behandlingsarmene. Men PD hastigheten var høyere hos pasienter med forhøyet LDH (30,5% vs. 12,1%, p = 0,008) i den eneste CT gruppen, men lik i begge LDH grupper (høy 16,4% vs. lav 13%) i CT + B-gruppen (p = 0,827) (tabell 4).
Diskusjoner
Den kliniske effekten av B på pasienter med mCRC har blitt undersøkt i flere randomiserte kliniske studier, med motstridende resultater. Spesielt tillegg av B til førstelinje FOLFIRI eller FOLFOX4 i Itaca rettssaken var ikke signifikant bedre behandlingsresultat [5].
LDH serumnivåer er kjent for å korrelere med prognosen for flere kreftformer [6- 10], inkludert CRC [11-14]. Sammenlignet med andre potensielle prognostiske eller prediktive markører, er måling av serumnivåer av LDH en billig, er mye brukt og er enkel å utføre testen. I en meta-analyse av Watine et al, serum LDH var en av de viktigste prognostiske variabler i mCRC [15]. Vår analyse av baseline LDH nivåer i den generelle befolkningen synes å bekrefte den prognostiske rollen LDH, med både PFS og OS signifikant høyere i gruppen av pasienter med lav LDH. Justerte timer for PFS og OS var 1,37 (95% KI 1,07 til 1,76, p = 0,013) og 1,55 (95% KI 1.18 til 2.4, p = 0,002), henholdsvis.
Nye rapporter har indikert at LDH nivåer kan forutsi utfallet av mCRC pasienter behandlet med kjemoterapi [16, 17] og antiangiogene midler [18, 19]. I BEKREFT-1 og -2 randomiserte studier av vatalanib pluss FOLFOX4 for første- og andrelinjebehandling av mCRC, gjorde den muntlige hemmer av VEGFR ikke bedre effekt av CT i den generelle befolkningen. Men en utforskende analyse viste at pasienter med høye LDH nivåer hadde en 40% redusert risiko for PD [20]. Scartozzi et al evaluert det samme problemet i en kohort av pasienter behandlet med førstelinje CT pluss B og en kontrollgruppe med påfølgende pasienter behandlet med CT alene. Høye LDH nivåer ble bekreftet som en prognostisk faktor, og B syntes å forbedre resultatet i befolkningen med høy LDH [4]. Lignende resultater ble vist av Yin et al i en kohort av kinesiske pasienter [21]. Videre, i Silvestris et al. Multicentric retrospektiv analyse ble det observert en signifikant sammenheng mellom redusert LDH serumnivåer og respons på behandlingen i mCRC pasienter med høy utgangs LDH verdier behandlet med førstelinje B-basert terapi [22].
Våre resultater går i samme retning. Blant pasienter randomisert til CT bare ble LDH bekreftet som en markør for dårlig prognose som høye nivåer var assosiert med betydelig dårligere PFS (justert [adj] HR 1,37, 95% KI 1,07 til 1,76, p = 0,013) og OS (adj HR 1,55 , 95% KI 1.18 til 2.4, p = 0,002). LDH opprettholdt samme prognostisk verdi i kohort av pasienter behandlet med CT alene som høy LDH nivåer ble korrelert med lavere PFS (adj HR 1,64, 95% KI 1,15 til 2,34, p = 007) og OS (adj HR 1,92, 95% KI 1,30 til 2,83, p = 0,001). Tilsetting av B til CT ser ut til å ha snudd denne trenden, og høye LDH pasienter i CT + B armen hadde en median PFS og OS lik de med lav LDH (adj HR 1,06, 95% KI 0,73 til 1,53 og 1,18, 95 % KI 0,78 til 1,79, p = 0,759 og 0,428, henholdsvis) (tabell 3, figur 3).
i en direkte sammenligning mellom behandlingsarmene på grunnlag av LDH nivåer, pasienter med høyt LDH på baseline nytte mer fra CT pluss B enn fra CT alene; Justert for baseline var en betydelig forbedring observert for PFS (adj HR 0,56, 95% KI 0,38 til 0,83, p = 0,004) og PD (16,4 vs 30,5%, p = 0,081), men ikke for OS (adj HR 0,99 , 95% KI 0,66 til 1,49, p = 0,973). Pasienter med lav LDH, på den annen side, ikke dra nytte av tillegg av B til CT, mens de som ble behandlet med CT viste en langvarig OS (adj HR 1,42, 95% KI 1,00 til 2,05, p = 0,044) (fig 4) .
i konklusjonen, LDH utgangsnivået synes å ha verdi som en prognostisk og prediktiv markør i å skreddersy førstelinje CT pluss B for behandling av mCRC. Vi mener at nivået av bevis dukker opp fra dette forsøket er tilstrekkelig til å foreslå at slike funn vurderes i klinisk beslutningsprosesser.
Hjelpemiddel Informasjon
S1 CONSORT sjekkliste. . CONSORT 2010 sjekkliste
doi: 10,1371 /journal.pone.0134732.s001 product: (PDF)
S1-protokollen. Itaca studieprotokoll
doi:.. 10,1371 /journal.pone.0134732.s002 product: (PDF)
bekreftelser
Forfatterne takker Ursula Elbling for redaksjonell bistand
Tillegg
Itaca etterforskere
følgende personer deltok i denne studien, og er å anse som medforfattere:
IRST IRCCS, Meldola: Martina Valgiusti, Andrea Casadei Gardini, Silvia Ruscelli, Oriana Nanni, Angela Ragazzini, Monia Dall’Agata
Degli Infermi Hospital, Faenza. Gianni M. Turolla, Alessandra Piancastelli
Piacenza Hospital: Maria Angela Palladino
Per gli Infermi Hospital, Rimini: Emiliano Tamburini, Britt Rudnas, Barbara Venturini
Carpi Hospital: Claudia Mucciarini
Vito Fazzi Hospital, Lecce: Giampiero Romano, Luciana Petrucelli, Abbondanza Gambino, Valeria Saracino, Laura Lupo.
