Abstract
Bakgrunn
BRAF mutasjon har blitt undersøkt som en prognostisk faktor i metastatisk kolorektalcancer (mCRC) under anti-EGFR monoklonale antistoffer (MoAb), men dagens resultater er fortsatt usikker. Målet med denne meta-analysen var å evaluere forholdet mellom BRAF mutasjonsstatus og prognosen for mCRC pasienter behandlet med MoAb.
Metoder
Kvalifiserte studier ble identifisert ved systematisk å søke Pubmed, Cochrane bibliotek, Web of Knowledge, og OVID. Risk ratio (RR) for total responsrate (ORR), Hazard ratio (HRS) for progresjonsfri overlevelse (PFS) og total overlevelse (OS) ble hentet eller beregnet. Forhåndsdefinert undergruppe-analyser ble utført i KRAS villtype og i forskjellige studie typer. Kilden til mellom-rettssaken variasjonen ble utforsket av sensitivitetsanalyser. Kvalitetsvurdering ble gjennomført av Hayden kriterier.
Resultater
Det er totalt tjueen studier som inkluderte 5229 pasienter ble identifisert for meta-analyse. 343 pasienter viste BRAF mutasjoner av 4616 (7,4%) pasienter med kjent BRAF status. Pasienter med BRAF villtype (WT) viste redusert risiko for progresjon og død med en forbedret PFS (HR 0,38, 95% konfidensintervall 0,29 til 0,51) og en forbedret OS (HR 0,35 [0,29 til 0,42]), sammenlignet med BRAF mutant . I KRAS WT befolkningen, var det enda større PFS nytte (HR 0,29 [0.19,0.43]) og større OS nytte (HR 0,26 [0.20,0.35]) i BRAF WT. Et svar fordel for BRAF WT ble observert (RR 0,31 [0.18,0.53]) i KRAS WT pasienter, men ikke observert i uselekterte pasienter (RR 0,76 [0,43 til 1,33]). Resultatene var konsistente i undergruppeanalyse av ulike studietyper. Heterogenitet mellom studiene redusert i undergruppen og forklares med sensitivitetsanalyse. Ingen publikasjonsskjevhet for Orr, PFS og OS ble oppdaget.
Konklusjoner
Resultatene indikerer at BRAF mutant er en prediktiv biomarkør for dårlig prognose i mCRC pasienter som gjennomgår anti-EGFR MoAb terapi, spesielt i KRAS WT pasienter. Andre store prospektive studier er nødvendig for å bekrefte prediktiv rolle BRAF status
Citation. Yuan Z-X, Wang X-Y, Qin Q-Y, Chen D-F, Zhong Q-H, Wang L, et al. (2013) The Prognostic rolle
BRAF
Mutasjon i metastatisk kolorektalcancer Motta Anti-
EGFR
monoklonale antistoffer: A Meta-Analysis. PLoS ONE 8 (6): e65995. doi: 10,1371 /journal.pone.0065995
Redaktør: Todd W. Miller, Dartmouth, USA
mottatt: 04.03.2013; Godkjent: 29 april 2013; Publisert: 11 juni 2013
Copyright: © 2013 Yuan et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Studien ble støttet av National Natural Science Foundation of China (NSFC) (gi ingen 81072042, URL. https://www.gov.cn/banshi/qy/rlzy/2005-09/03/content_29011.htm) og støttes av kinesiske Kunnskapsdepartementets «Doktor stasjon» Foundation (gi ingen 20120171110096, URL:. https://www.moe.edu.cn/). Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
tykktarms~~POS=TRUNC kreft~~POS=HEADCOMP er den tredje mest vanlige menneskelige ondartet svulst, og er en viktig årsak til kreftdødelighet i den vestlige verden [1]. Metastatiske svulster utgjør 40% til 50% av nydiagnostiserte pasienter [2]. Prognosen ved metastatisk kolorektalcancer (mCRC) forblir fattige. Innføringen av målrettet epidermal vekstfaktor reseptor (EGFR) Monoklonale antistoffer (MoAb), nemlig Cetuximab og Panitumumab har tydelig forbedret Total responsrate (ORR), progresjonsfri overlevelse (PFS) og total overlevelse (OS). EGFR er et transmembran-tyrosin-kinase-reseptor, som formidler prosesser av spredning, angiogenese og invasjon av kreftceller [3]. Men bare 10% -20% av pasienter med mCRC oppnå fordeler fra anti-EGFR MoAb [4]. EGFR-ekspresjon er rapportert å være ikke er korrelert med kliniske effekten [5]. Fordelen med målrettede midler kan attributt til hemming av nedstrøms signalveier, hovedsakelig RAS-RAF-MAPK og P3IK-PTEN-AKT [6]. Økende bevis viser at KRAS-mutasjoner i kodon 12 og 13 i mCRC er prediktive biomarkører for motstand mot anti-EGFR MoAb [7]. Men KRAS-mutasjoner står bare for 35% til 45% av nonresponders [8]
Nylig BRAF mutasjon ( 95% av BRAF punktmutasjoner forekomme ved BRAF V600E [9]). Introduseres for å bli assosiert med resistens til målrettede midler [10]. BRAF protein, en serin-treonin kinase, er hoved nedstrøms molekylær av KRAS [11]. En meta-analyse av Bokemeyer C, et al, i 2012 [12] basert på to RCT (Opus og Crystal studier) rapporterte at i KRAS villtype (WT) pasienter, og legger cetuximab til kjemoterapi var gunstig for BRAF WT pasienter, men ikke for BRAF mutante pasienter. En annen systematisk gjennomgang av Mao C, et al, i 2011 [13] fant et svar fordel for BRAF WT i KRAS WT pasienter, men fant ikke noe svar fordel for BRAF WT i uselekterte pasienter. Og det er ingen meta-analyse for direkte sammenligninger av PFS og OS mellom BRAF mutant og BRAF WT i mCRC pasienter som bruker anti-EGFR MoAb.
Her er vi som mål å gi en helhetlig, saklig samlet analyse inkludert ORR (risiko ratio [RR] hos pasienter med mutert BRAF versus (vs) disse med WT BRAF) for respons, PFS og OS (hazard ratio [HR] hos pasienter med WT BRAF vs mutant BRAF) for progresjon og overlevelse hos pasienter med mCRC mottar anti- EGFR MoAb terapier.
Materialer og metoder
Søk Strategi
Vi søkte Pubmed, Web of Knowledge, Cochrane-biblioteket, og OVID uten språk begrensning. Den siste søk oppdatering var 31. januar 2013. søkestrategi i hovedsak omfattet tre deler: (1) når det gjelder mistanke om «BRAF»: (dvs. «BRAF» eller «RAF»). (2) colorectal: (dvs. «kolon», «rektal», «kolorektal», «rektum»). (3) «cancer»: (dvs. «cancer», «carcinoma», «svulst», «svulst», «malignan *»). Artikkel typer ble begrenset til kliniske studier eller randomiserte kontrollerte forsøk (RCT) i menneske. For å sikre at alle relaterte studier som deltok, vi hånd søkte flere år med store tidsskrifter som ASCO (American Society of Clinical Oncology), ASCRS (American Society of Colon og endetarms kirurger) og JCO (Journal of Clinical Oncology). Referanselistene i primærstudier og tidligere meta-analyse ble gransket for flere publikasjoner
full elektronisk søker strategi i Pubmed var som følger:. ( «BRAF» eller «BRAF *») og ( «colon *» eller «rektal» eller «kolorektal» eller «rektum») og ( «cancer» eller «carcinom *» eller «neoplas *» eller «tumor» eller «malignan *» eller «CRC»); Artikkel typer ble begrenset til Clinical Trial og randomisert kontrollert studie
inklusjons- og eksklusjonskriterier
De potensielle forsøkene ble screenet for følgende kriterier: (1). Pasienter med mCRC behandlet med cetuximab eller panitumumab basert terapi; (2) evalutaing BRAF mutasjoner i de fleste pasienter, og antall pasienter med mutert BRAF var ikke mindre enn en; (3) rapporterte en eller flere indikatorer (inkludert ORR, PFS og OS) for å sammenligne prognosen for pasienter med WT BRAF til disse med mutant BRAF; (4) retrospektive studier, prospektive studier eller randomiserte kontrollerte studier. Studier som evaluerte progresjon med tid til tumorprogresjon (TTP), da TTP ble definert som tiden fra oppstart dato for Cetuximab eller Panitumumab inneholder terapi til den første radiografiske tegn på sykdomsprogresjon eller død, ble også inkludert. Vi exlcuded forsøk uten komplette data, prøvelser fortsatt i progresjon, og disse uten fulltekstartikler på nettet. Når rapportene overlappet eller gjentatt, retrived vi dataene med lengst oppfølging.
Data Utvinning og definisjoner
Data ble hentet med første forfatter, årstall, pasient baseline antall pasienter analysert i studien, antall pasienter med kjent BRAF mutasjon, prosentandelen av pasienter med Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) funksjonsstatus ≤1point, andelen av leveren bare metastaser, studiedesign, linje for behandling, kjemoterapiregimer, anti- EGFR MoAb brukes og responskriteriene. For klinisk resultat, samlet vi antall respondere for beregning av RR og 95% estimerings intevals for ORR. Vi har også hentet timer og 95% troverdighetsintervall for PFS og OS. Hvis separat HR ikke ble gitt, beregnet vi HR og dens avvik fra publiserte overlevelseskurver ved tidligere beskrevne metoder og modeller [14], [15]. Justerte timer og estimerings intervallene ble også samlet når rapportert.
Total respons inkludert komplett respons (CR) og partiell respons (PR), non-respons besto av stabil sykdom (SD) og progresjon disease (PD) i henhold til responsen evalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) [16] eller Verdens helseorganisasjon (WHO) kriterier [17]. PFS ble definert som tiden fra oppstart dato for anti-EGFR MoAb terapi til første tegn til sykdomsprogresjon eller død uansett årsak, ble OS definert som tiden fra oppstart dato for anti-EGFR MoAb terapi til død uansett årsak. Utfallet data ble hentet separat i uselektert befolkning og i KRAS WT befolkningen. Alle data ovenfor ble hentet av to uavhengige etterforskere. Når avvik eksisterte, diskusjoner ble gjort for å komme til en enighet.
Vurdering av studiekvalitet
For å vurdere risiko for skjevhet i individuelle studier, brukte vi Hayden kriterier for å vurdere kvaliteten [18] . Dette er basert på seks områder av potensielle studie skjevheter som bør inkluderes i en gjennomgang av prognostiske studier: studiedeltakelse, studier attrition, måling av prognostiske faktorer, måling av konfunderende variabler, plater reduseres utfall, og analysemetoder. Kriteriene er ikke scoret, men vi laget en poengskala basert på Hayden kriterier med noen modifikasjoner til denne studien å kvantisere vurderingen. Maksimal poengsum for hvert element var 2. Studier scoret 10-12 ble definert som høy kvalitet, mens disse ledelsen 0-9 ble ansett som lav kvalitet, akkurat som tidligere definert av Maan ZN, et al. [19] (tabell S1).
Statistical Analysis
Vi beskrev statistikk for baseline over utvalgte studier. En risiko ratio (RR) for Orr ble beregnet ved formelen (a, b representert for antall respondere og nonresponders i BRAF mutant, C, D representert for antall respondere og nonresponders i BRAF WT i samme arm) [20 ]. En HR og dens varians ble brukt direkte dersom forsøkene gitt. Hvis ikke egnet for direkte analyse, konvertert vi en HR og varians i henhold til tidligere rapporterte metoder [14], [15]. Når ikke rapportert, var en HR beregnet indirekte fra andre statistikker som log rank p-verdi eller beregnes fra publiserte Kaplan-Meier overlevelseskurver av metoder og modeller som tidligere nevnt [14], [15], [21]. En RR 1 for respons (BRAF mutasjon vs BRAF WT), og HRS 1 for PFS og OS (BRAF WT vs BRAF mutasjon) viste dårligere pognosis av pasienter med mutert BRAF over dem med WT BRAF i anti-EGFR behandlinger
Mellom-rettssaken heterogenitet ble vurdert av både Q
2 statistikk og jeg
2 statistikk for mer pålitelighet. For Q
2 statistikken, betydelig heterogenitet eksisterte når p-verdien var mindre enn 0,10 [22]. For jeg
2 statistikken, verdier over 50% ble ansett å foreslå store heterogenitet; verdier mellom 25% -50% indikerte beskjeden heterogenitet; verdier under 25% mente lav heterogenitet [23]. Men verdiene kan være i stor grad usikkert når noen forsøk ble slått sammen. Hvis resultatene av Q
2 statistikk og jeg
2 statistikken var i konflikt, inngåelse av jeg
2 statistikken ble adpoted. De effektstørrelser på tvers av studier, nemlig sammenslåtte timer og RR, ble estimert ved hjelp av fast-effekt modellen ved Mantel-Haenszel metode når ingen signifikant heterogenitet eksisterte (X
2 test: p≥0.10). En tilfeldig-effekt modellen ved Dersimonian og Laird metoden ble tatt i bruk da det var en kjent heterogenitet (X
2 test: p 0,10) [22], [24]. Kilden til heterogenitet ble utforsket av sensitivitetsanalyse når stor heterogenitet ble presentert. . Alle p-verdiene rapportert var tosidig
Publisering skjevhet ble vurdert av Egger test (P 0,05 representert eksisterende publikasjonsskjevhet) og ble reflektert av visuell symmetri av Begg trakten tomt på den naturlige logaritmen til RR eller timer [ ,,,0],25].
forhåndsdefinert undergruppe Undersøkelsen er gjennomført i KRAS WT pasienter, som økende bevis foreslo KRAS mutasjon for å være en prediktor for resistens mot anti-EGFR MoAb terapi [26]. Subgruppe analyse ble også gjennomført i henhold til ulike studietyper som retrospektive, prospektive studier og RCT i både uselektert befolkning og KRAS befolkningen, for å undersøke om resultatene av meta-analyse fra ulike studietyper å være konsekvent. Sensitivitetsanalyser ble utført for å evaluere stabiliteten av samlede resultater ved å slette ett forsøk hver gang. Kilden til heterogenitet ble også utforsket når sterk heterogenitet mellom-rettssaken eksisterte. Alle de statistiske analysene i meta-analysen ble utført med STATA programvare, versjon 11.0 (Stata Corporation, College Station, TX, USA, https://www.stata.com).
Resultater
Studier Utvalg og Kjennetegn
Totalt 318 potensielt relevante poster for henting ble identifisert fra Pubmed (n = 55), Web of Knowledge (n = 32), Cochrane Library (n = 14), og OVID ( n = 217). Etter å ha lest overskrifter og sammendrag, ble 251 poster ekskludert. De resterende 67 full tekster artikler ble vurdert for valgbarhet. Vi ekskluderte 51 studier som ikke oppfyller kriteriene. Fem ekstra studier ble identifisert ved manuelt søke preferanse lister over tidligere meta-analyse, store møter, primærstudier og store tidsskrifter. Til slutt, 21 kvalifiserte studier ble inkludert i meta-analysen (figur 1)
Som for linjen av kjemoterapi, seks forsøk [27] -. [32] anvendes anti-EGFR-MoAb terapi som første linje, åtte forsøk [33] – [40] som ≥second linje (andre eller høyere linje), tre forsøk [41] – [43] som ≥first linje (inkludert første, andre og høyere i den samme prøveperioden), mens fire studier [44] – [47] ikke rapportere linjen av behandlingen. Femten studier [27] – [33], [35] – [40], [44], [45] anvendes cetuximab baserte terapier. En studie [43] brukes Panitumumab basert theapy, mens fem studier [34], [41], [42], [46], [47] brukt Cetuximab og Panitumumab i samme rettssaken. Femten studier [28], [31], [32], [34] – [42], [44], [45], [47] evaluerte responsen i henhold til RECIST kriterier, tre forsøk [27], [29], [30] i henhold til WHO-kriteriene, to studier [33], [43] i henhold til RECIST eller WHO kriteriene i samme rettssak, mens en studie [46] rapporterte ikke responskriteriene. De 21 studier sammenlignet ulike typer kvalifisert regimer. Fire studier [27] – [30] involvert to armer i hver studie, en studie [32] involverte tre armer. Den hyppigst brukt regime var Cetuximab pluss Irinotecan (i elleve forsøk). For kvalitetsvurdering, ti studier [27] – [34], [44], [45] var i høy kvalitet score 10-12, mens elleve studier [35] – [43], [46], [47] var innenfor lav kvalitet score 7-9 (tabell 1)
Av disse studiene registrert, fjorten forsøk [33] -. [37], [39] – [47] var retrospektive studier. Fem forsøk [27] – [30], [32] ble RCT. To studier [31], [38] var prospektive studier (tabell 2). Totalt 5226 pasienter ble analysert. BRAF status var tilgjengelig blant 4616 pasienter (88,3% av den totale analysert). 343 pasienter (7,4% av pasientene med kjent BRAF status) vises BRAF-mutasjoner. Det muterte området var stort sett V600E mutasjon på Extron 15 av BRAF-genet. Rundt 60% av pasientene som inngikk var menn og median alder var 61-73 år på tvers av studier. Flertallet av pasientene hadde god allmenntilstand med andelen ECOG /WHO 0-1 punktet er mer enn 90%. Fem forsøk [27], [28], [30], [32], [35] som er rapportert metastaser begrenset til leveren bare og den gjennomsnittlige prosentandelen av levermetastaser bare var 24% (tabell 2).
Atten utprøving av 21 studier rapporterte tallene for svar: ti studier [28], [32], [35], [38] – [43], [47] rapporterte reaksjoner i uselektert befolkning, syv studier [27] , [30], [33], [34], [36], [37], [45] rapporterte responser i KRAS WT befolkning, en prøve [46] rapportert både i befolkningen. De resterende tre studier [29], [31], gjorde [44] ikke rapportere antall svar. Som for timer og estimering intervaller på PFS og OS i alle 21 forsøk, tre forsøk [33], [43], [46] rapporterte timer og estimerings intervaller i begge uselekterte pasienter og KRAS WT pasienter, mens to studier [31], [ ,,,0],32] rapporterte bare i uselektert befolkning. Fire studier [27], [30], [35], [45] ikke konvertere HRS som vi ønsket. Fire studier [29], [34], [36], [37] gitt overlevelseskurver tilgjengelig for separat beregning timer og avvik for PFS og OS, for å sammenligne BRAF WT til BRAF mutante pasienter. Åtte studier [28], [38] – [43], gjorde [47] ikke tilstrekkelige data om timer og estimerings intervaller for PFS og OS. (Tabell 3).
Meta-analyse
Vi utførte tre forskjellige meta-analyser (nemlig RR for ORR HRS for PFS og OS) på uselekterte pasienter, KRAS WT pasienter bare og ulike studietyper. Større fordeler ble observert for BRAF WT pasienter, med en forbedret PFS (HR 0,38, 95% CI [0,29 til 0,51], p 0,001, figur 2B), men med forskjeller mellom studiene (heterogenitet p = 0,018, jeg
2 = 56,5%, tilfeldig effekt modell, figur 2B), sammenlignet med BRAF mutante pasienter. I subgruppe analyse av ulike studietyper, redusert variasjon til under 50% (heterogenitet p = 0,108, jeg
2 = 44,7%, tilfeldig effekt modell, figur 2B) over retrospektive studier. Det var også nok bevis for en forbedret OS for WT BRAF pasienter (HR 0,35, [0,29 til 0,42], p 0,001, figur 2C) med ingen signifikante forskjeller mellom studiene (heterogenitet p = 0.170, jeg
2 = 31,1% fast effekt modellen, figur 2C), sammenlignet med BRAF mutasjon. Men forskjellen for ORR (RR 0,76, [0.43,1.33], p = 0,328) var ikke signifikant når man sammenligner BRAF mutant til BRAF villtype, med ingen betydelig heterogenitet på tvers av forsøkene (Heterogenitet p = 0,099, I
2 = 36,5 %, tilfeldig effekt modell, figur 2A). Ingen publikasjonsskjevhet ble funnet i tre samlet analyse over av Egger test (ORR: p = 0,481, PFS: p = 0,185; OS: p = 0,691). Begg trakten tomter for Orr, PFS og OS ble oppført som Figur S1, Figur S2 og Figur S3
(A) RR for total responsrate (BRAF Mutant vs BRAF WT), tilfeldig effekt modell.; (B) HR for progresjonsfri overlevelse (BRAF WT vs BRAF Mutant), tilfeldig effekt-modell; (C) HR for total overlevelse (BRAF WT vs BRAF Mutant), fast effekt-modell.
I undergruppen analyse av ulike studietyper i uselektert befolkning, utførte vi meta-analyse separat i henhold til retrospektiv , prospektive studier og RCT. Og resultatene var stort sett i samsvar med den generelle findings.There var fortsatt fordeler for BRAF WT pasienter på PFS i uansett retrospektive studier (HR 0,35, [0,24 til 0,52], p 0,001, figur 2B), prospektiv studie (HR 0,06, [0,01 til 0,37], p = 0,002, figur 2B), eller RCT (HR 0,48, [0,41 til 0,57], p 0,001, figur 2B); og fordeler for BRAF WT pasienter på OS i retrospektive studier (HR 0,33, [0,25 til 0,44], p 0,001) uten betydelig variasjon (heterogenitet p = 0,119, jeg
2 = 42,9%, fast effekt modellen, figur 2C ), prospektiv studie (HR 0,12, [0,03 til 0,50], figur 2C), og RCT (HR 0,37, [0,29 til 0,48], p 0,001, figur 2C). Vi har fortsatt ingen beviser på forbedringer for BRAF WT pasienter på ORR i uansett retrospektive studier (RR 0,82 [0,34 til 1,94], p = 0,647) med ingen signifikant variasjon (heterogenitet p = 0,202, jeg
2 = 27,2%, figur 2A), prospektiv studie (RR 0,62, [0,04 til 8,44], figur 2A), eller RCT (RR 0,65, [0,25 til 1,67], p = 0,368, figur 2A) med sterk heterogenitet (p = 0,022, I
2 = 81,1%, figur 2A) (bare to RCT ble inkludert i meta-analyse, for å sensitivitetsanalyse utforske kilden til heterogenitet mellom studiene ble oppført i tabell S2).
Vi utførte meta analyse av Orr, PFS og OS separat i KRAS WT pasienter. Det var en PFS fordel i BRAF WT (HR 0,29, [0,19 til 0,43], p 0,001), selv om det var betydelige forskjeller mellom studier (heterogenitet p = 0,033, jeg
2 = 56,2%, tilfeldig effekt modellen, Figur 3B). I undergruppeanalyse fra retrospektive forsøk, redusert heterogenitet til fortsatt over 50% (p = 0,059, I
2 = 53,0%, figur 3B). I sensitivitetsanalyse, vi prøvde å utforske kilden til heterogenitet fra studiekvalitet, alder og kjønn, men vi fant ikke ut kilden. Heterogenitet på tvers av studiene kan komme fra andre (tabell S2). Vi har også foretatt en sensitivitetsanalyse ved å slette en studie hver gang, og resultatene var fortsatt konsistente (resultater ikke gitt i studien), som viste at stabiliteten av conclusion.There var også tegn på en OS fordel i BRAF WT pasienter (HR 0,26, [0,20-0,35], p 0,001) (BRAF WT vs BRAF mutant) uten antydning av variasjon på tvers av studiene (heterogenitet p = 0,814, jeg
2 = 0,0%, fast effekt modellen, figur 3C), og det var også en ORR fordel i BRAF WT pasienter (RR 0,31 [0,18 til 0,53], p 0,001) (BRAF mutant vs BRAF WT), uten betydelig variasjon på tvers av studier (heterogenitet p = 0,908, jeg
2 = 0,0%, fast virkning modell, figur 3A). Ingen publikasjonsskjevhet eksisterte i samlet analyse over av Egger test (PFS: p = 0,368; OS: p = 0,071; ORR: p = 0,219). (Begg trakten tomter ble ikke lagt i artikkelen)
(A ) RR for total responsrate (BRAF Mutant vs BRAF WT), fast effekt-modell; (B) HR for progresjonsfri overlevelse (BRAF WT vs BRAF Mutant), tilfeldig effekt-modell; (C) HR for total overlevelse (BRAF WT vs BRAF Mutant), fast effekt-modell.
I undergruppen analyse av ulike studietyper i KRAS WT pasienter, resultatene av retrospektive studier og RCT var stort sett lik den totale resultatene. Betydelige forbedringer på PFS for BRAF WT pasientene i begge retrospektive studier (HR 0,26, [0.16-0.41], p 0,001, figur 3B) og RCT (HR 0,43, [0,28 til 0,67], p 0,001, figur 3B), og bedre OS i begge retrospektive studier (HR 0,25, [0,18 til 0,34], p 0,001, figur 3C) uten betydelige forskjeller mellom studier (heterogenitet p = 0,764, jeg
2 = 0,0%, figur 3C) og RCT (HR 0,31 [0,17 til 0,56], p 0,001, ble figur 3C) observert. Det var også Orr fordeler for BRAF WT i retrospektive studier (RR 0,20, [0,08 til 0,52], p = 0,001, figur 3A) uten betydelig variasjon mellom studier (heterogenitet p = 0,988, jeg
2 = 0,0%, figur 3A) og en fordel i RCT (RR 0,38 [0,20 til 0,73], p = 0,004, figur 3A).
Diskusjoner
Vi utførte meta-analyse for prognostiske effekten av anti -EGFR MoAb på mCRC pasienter med WT eller mutant BRAF, som var basert på resultatene av 21 kvalifiserte studier. Den generelle hyppigheten av BRAF mutasjon (7,4%) var lik tidligere rapporterte serie [48]. Resultatene viste at pasienter med BRAF WT hadde redusert risiko for progresjon (PFS: HR 0,38, p 0,001) og død (OS: HR 0,35, p 0,001) enn pasienter med BRAF mutant. Men bevis for økt respons hos pasienter med BRAF WT var ikke nok (p = 0,328) sammenlignet med BRAF muterte pasienter. I undergruppen analyse av ulike studietyper, var det fortsatt fordeler for PFS og OS, men også ikke nok bevis for en respons fordel for BRAF WT pasienter. I KRAS WT pasienter, viste resultatene pasienter med BRAF WT ikke bare redusert risiko for progresjon (PFS: HR 0,29, p 0,001) og død (OS: HR 0,26, p 0,001), men også økt respons (p 0,001) i løpet av disse med BRAF mutant. Resultatene var fortsatt besto i subgoup analyse av differents studietyper. Forskjeller redusert i subgruppe analyse og konklusjonene ikke endre i sensitivitetsanalysen.
Selv om en tidligere meta-analyse fra Mao C, et al [13] viser større respons nytte av anti-EGFR MoAb i BRAF WT pasienter over BRAF mutant pasienter, gjorde de ikke sammenligne andre indikatorer som PFS og OS. Et annet publisert meta-analyse basert på Opus og CRYSTAL forsøk fra Bokemeyer C, et al, [12] indikerer at å legge Cetuximab til kjemoterapi i mCRC er gunstig for BRAF WT pasienter, ikke for BRAF mutante pasienter. Men studien innebærer kun to randomiserte kontrollerte studier og er gjennomført bare i KRAS WT pasienter. Direkte sammenligning mellom BRAF mutant og BRAF WT på effekter av MoAb er heller ikke rapportert. I denne meta-analysen, har vi gjort direkte sammenligning på effekter av MoAb mellom pasienter med mutert og WT BRAF. Generelt sett, bekreftet våre resultater som mCRC pasienter med BRAF mutant behandlet med MoAb har dårligere prognose enn disse med BRAF WT, spesielt i KRAS WT befolkningen.
Vi kjenner begrensningene i vår meta-analyse. For det første retrospektive studier ble også inkludert, som kan forårsake selektiv skjevhet. For det andre, bare fire forsøk rapportert timer, og avvik som vi ønsket. Vi måtte beregne eller konvertere timer og avvik for andre forsøk fra rapportert overlevelseskurver, som kan introdusere uunngåelig bias. For det tredje, størrelse effekter fra retrospektive og prospectived prøvelser er ujustert, mens størrelseseffekter fra RCT justeres etter pasientens baseline. Fordi enkelte pasient data ikke var tilgjengelig, har vi gjennomført meta-analyse basert på ujusterte og justerte beregninger, som kan introdusere confounding skjevhet. Til slutt ble de første og andre endepunktene incosistant tvers av ulike studier, slik at vi ikke definere dem i denne anmeldelsen.
Til tross for disse begrensningene ovenfor, bekrefter vi den konklusjon at BRAF mutant er en prediktiv biomarkør for dårlig prognose i mCRC pasienter som får anti-EGFR MoAb terapi, spesielt hos pasienter med KRAS WT. Derfor screening for BRAF WT kan fremme utvalget av potensielle mCRC pasienter som vil ha nytte av anti-EGFR MoAb.
Hjelpemiddel Informasjon
Figur S1.
Begg trakten tomt på ORR i BRAF mutant pasienter over disse med BRAF villtype (Egger test: p = 0,481). i uselekterte pasienter
doi: 10,1371 /journal.pone.0065995.s001 plakater (TIF )
Figur S2.
Begg trakten tomt på PFS i BRAF mutant pasienter over disse med BRAF villtype (Egger test: p = 0,185). i uselekterte pasienter
doi: 10,1371 /journal.pone.0065995.s002 plakater (TIF )
Figur S3.
Begg trakten tomt på OS i BRAF mutant pasienter over disse med BRAF villtype (Egger test: p = 0,691). i uselekterte pasienter
doi: 10,1371 /journal.pone.0065995.s003 plakater (TIF )
Tabell S1.
Vurdering av studiekvalitet
doi:. 10,1371 /journal.pone.0065995.s004 plakater (DOC)
Tabell S2.
Følsomhetsanalyse for å utforske heterogenitet mellom studiene
doi:. 10,1371 /journal.pone.0065995.s005 plakater (DOC)
