Abstract
Som svulster vokser sin blodtilførsel og blir oksygenfattig, de bytte til mindre energimessig effektiv men oksygen uavhengig anaerob glukosemetabolismen. Imidlertid kreftceller opprettholde glykolytisk fenotype til og med i de områder av god oksygentilførsel (Warburg-effekten). Det er blitt antatt at den konkurransefortrinn som glykolytiske cellene komme over aerobe celler oppnås ved sekresjon av melkesyre, som er et biprodukt av glykolyse. Det skaper sure mikromiljøet rundt svulsten som kan være giftig for normale somatiske celler. Dette samspillet kan bli sett på som en Fangens dilemma: fra synspunkt av metabolske utbetalingene, er det bedre for celler til å samarbeide og bli bedre konkurrenter, men verken celle har et insentiv til ensidig å endre sin metabolske strategi. I dette papiret en ny matematisk teknikk, som gjør det mulig å redusere et ellers uendelig dimensjonssystem til lav dimensjonalitet, blir brukt for å demonstrere at en endring av miljøet kan ta cellene ut av denne likevekt, og at det er samarbeid som kan faktisk føre til cellepopulasjonen begå evolusjonære selvmord
Citation. Kareva i (2011) Fangens dilemma i Cancer Metabolism. PLoS ONE 6 (12): e28576. doi: 10,1371 /journal.pone.0028576
Redaktør: Gonzalo G. de Polavieja, Arizona State University, USA
mottatt: 19 juli 2011; Godkjent: 10 november 2011; Publisert: 14.12.2011
Copyright: © 2011 Irina Kareva. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Denne forskningen har blitt støttet med tilskudd fra National Science Foundation (NSF – Grant DMS – 0.502.349), National Security Agency (NSA – Grant H98230-06-1-0097), Alfred T. Sloan Foundation og kontoret til Provost of Arizona State University. Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatteren har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Kreft kan sees på som en lang evolusjonsprosess innenfor en person. Selv i tilfeller av mest alvorlige DNA-skader, slik som ble opplevd av de overlevende fra atombombing i Hiroshima og Nagasaki, er det ikke før på 50 s som man kunne observere dramatisk økt kreftforekomst [1]. Skadede celler, uansett egenskaper de har kjøpt, trenger for å overleve og formere seg i vevet, og konkurrerer med somatiske celler for plass og næringsstoffer.
Som den primære svulsten øker i størrelse, cellene vokse sine blodtilførsel, og dermed også miste tilgang til oksygen. Dette fører til celler i hypoksiske områder går over fra aerob metabolisme til glykolyse, en modus av glukosemetabolismen som er mindre energetisk effektiv, noe som ga 2 ATPs stedet på omtrent 30, men det er raskere og, aller viktigst, uhindret av oksygen. Imidlertid tumorceller ofte fortsette å omdanne karbon glycolytically selv i områder av god oksygentilførsel [2] – [4]. Dette har blitt kjent som Warburg effekten, oppkalt etter en tysk biokjemiker Otto Warburg, som var den første til å observere den over femti år siden [5]. Dette valget av metabolske strategi kommer ikke fra tap av funksjon av mitokondriene – det har blitt bekreftet at et stort flertall av kreftceller har helt funksjonelle mitokondriene [6], og skader som kan ha oppstått er reversibel [7] Hotell.
fra det synspunkt av naturlig seleksjon, har det vært antatt at, selv om glykolyse er energimessig ineffektivt, melkesyre som utskilles som dets biprodukt blir toksisk for friskt vev, og dermed gjøre glykolytiske celler bedre konkurrenter til en pris av være effektive forbrukere [8], [9]. Imidlertid er ikke sannsynlig å skille ut nok melkesyre til å forårsake betydelige endringer i sin mikromiljøet, det vil si, det kan ikke gi nok «fellesgoder» en enkelt celle for å gagne alle [10]. Kjernen populasjon av glykolytiske celler må være stor nok til å få denne konkurransefortrinn. Forslag her er et spill-teoretisk tilnærming for å ta stilling til hvordan en slik befolkning kunne oppstå.
Spillteori i celle metabolisme
Som en fordel som glykolyse kan være til kreftceller som gruppe, en glykolytisk celle er ikke nok til å generere nok melkesyre til å bli en vellykket konkurrent. Nok cellene trenger for å velge denne metabolske strategi for at gruppen som helhet for å få konkurransefortrinn. Men det er ikke av interesse for hver enkelt celle for å forbrenne karbon glycolytically hvis alle andre celler forbrenne det aerobt. Det ville ikke utskiller nok melkesyre til å kunne konkurrere med dem, og samtidig vil det bli nesten 15 ganger mindre energi.
I denne rammen, blir problemet en versjon av multi-spilleren fange dilemma. Det er to metabolske strategier: aerobic, noe som gir 30 ATPs per glukose og ingen melkesyre, og glycolytic, som gir 2 ATPs per glukose, men gir noen melkesyre. Mengden av melkesyre dannet ved bare en glykolytisk celle er ubetydelig til å forårsake noen skade på somatiske celler. Melkesyre utskilt av flere celler er nok å skifte energiske utbetalingene, som kan delvis skyldes ikke bare avta i konkurranse, men også til det faktum at intracellulære lagre av næringsstoffer til cellene kan resirkuleres og således brukes opp av naboceller [11 ], [12]. For illustrasjon antar vi for tiden 2 spillere men faktum er at mange flere vil trenge for å samarbeide for å få denne «fellesgoder» effekt [10]. Dette blir et spill av Fangens dilemma hvis utbetalingen for begge cellene er større når de begge velger glycolytic strategi, dvs. hvis [30 ATP 2 + toksisitet + redusert konkurranse]. I dette tilfelle er den aerobe-aerobe likevekt i virkeligheten en stabil likevekt av dette spillet, dvs. ikke har noen celle et incitament til ensidig å endre dens metabolske strategi [13], [14]. Så, fra det synspunkt av metabolsk aktivitet, kan man hevde at aerobe celler er faktisk på en evolusjonært steady state [15], og slik at vevet ikke kan «invadert» av glykolytiske kloner.
Likevel «glykolytiske invasjoner» kan skje som Warburg cellene migrerer ut av primærtumor i det nye miljøet består hovedsakelig av aerobe celler, der de teoretisk skal ha noen fordel i vedvarer å forbrenne glukose glycolytically. En forklaring på denne effekten kan være at de faktisk vandrer ut i grupper som er store nok til å generere nok melkesyre for alle å få tilstrekkelig «fellesgoder» fordel.
En annen (kanskje utfyllende) forklaring kommer fra invasjon økologi, og spesielt fra arbeidet med David Tilman, som hevdet at invasjoner av fremmede arter er i stor grad tilrettelagt når det er overflødig ressurser tilgjengelig i målet habitat for inntrengerne å utnytte [16], [17]. I tilfelle av aerobe og glykolytiske celler, hvis det er nok ressurser i miljøet som cellen vandrer ut til, så en glycolytic cellen vil ikke lenger trenger å bry seg om sin metabolske ineffektivitet. Det er, fra synspunkt av utbetalingene av hver metabolske strategi, om miljøet, der aktørene samhandler, endringer tilstrekkelig, blir mulig glycolytic invasjon.
For å teste denne hypotesen, er en matematisk modell foreslått. Endringen i sammensetningen av den populasjon av celler som er forskjellige ved deres valg av metabolsk strategi (glykolyse vs oksidativ fosforylering) som reaksjon på øket karboninnstrømming spores ved hjelp av et system av ordinære differensialligninger. I modellen er det vekst av aerobe celler begrenset både av karbon og oksygen, mens glykolytiske celler er behersket bare av karbon. Virkningen av endringer i oksygentilgangen, glukoseopptak priser, naturlige celle dødelighet, cellevekstrater, samt den opprinnelige sammensetningen av cellen befolkningen blir vurdert.
Materialer og metoder
Model Beskrivelse
Anta at hver celle er kjennetegnet ved en verdi av parameteren, som representerer den andel av den totale karbon som brukes aerobt, og dermed effektivt etterlater andel av det totale karbon for konsum via glykolyse; deretter betegner et sett av alle celler som er karakterisert ved en fast arvelig verdi av parameteren. Den totale populasjonsstørrelse blir så tatt for å være hvis antallet mulige verdier av er endelig, og hvis det er uendelig
glykolyse er mindre metabolsk effektiv, og er bare begrenset av glukosetilførsel, betegnet med.; aerob metabolisme er mer effektiv, men er begrenset både av karbon tilgjengelighet og med oksygentilførsel, som er regnskapsført med parameter. Hver celle er således preget av sin egen egenverdi, slik at å modellere befolkningen heterogenitet i forhold til metabolsk strategi
Det finnes to typer av karbon som er tatt hensyn til i modellen:. Ekstracellulære karbon og intracellulær karbon. Ekstracellulær karbon fylles opp igjen i vevet mikromiljøet gjennom blodinnstrømning og også resirkuleres fra intracellulære lagre av celler som har dødd [11], [12]. Det er konsumert av cellene, blir intracellulær karbon, basert på forskjeller i konsentrasjon mellom og. Forskjellige celler kan forbruke karbon med forskjellige hastigheter: glykolytiske cellene får mindre energi pr ett molekyl av glukose, men deres hastighet på karbonopptak er mye større på grunn av oppregulering av glukosetransportører i cellemembranen [18]. Dette skjer ved at parameteren. Den ekstracellulære forbrukt karbon blir så metabolisert av cellene; høyere effektivitet av metabolismen av aerobe celler som står for parameteren.
Tatt i betraktning alle disse forutsetningene, blir modellen System (1)
En detaljert modell avledning er gitt i vedlegg S1. Sammendraget og beskrivelse av alle parametere er gitt i tabell 1, og generell oversikt over den foreslåtte mekanismen er gitt i Figur 1.
Hver celle klone forsøker å maksimere sin fitness ved metabolizing glukose enten aerobt eller glycolytically. Avhengig av utgangs populasjon sammensetning, på iboende vekst og dødelighet, og mengden av karbon er tilgjengelig, blir de kloner utvalgt avhengig av hvilken metabolsk strategi maksimerer deres generelle vekstraten per celle, reflekteres gjennom den verdien av. Relative posisjoner for de to vekstkurver med hensyn til ressurstilgang er vist i figur 2.
Vekstratene for aerobic (, solid blå linje) og glycolytic (stiplede linjer) celle kloner blir sammenlignet for ulike innledende statene mikromiljøet (mengden av ressurser og mengden av oksygen og forskjellige relative iboende vekstrater og. Man kan se at forskjellige klonetyper har høyere egnethet i forhold til hverandre, avhengig av karbon () og oksygen () tilgjengelighet og verdiene av iboende parametre og.
Modeling befolkningen heterogenitet
i en heterogen befolkning, hvor hver celle er preget av sin egen verdi av parameter, er det gjennomsnittlige antall glykolytiske kloner en dynamisk variabel som kan endre seg over tid . Derfor vil sammensetningen av en heterogen populasjon av celler også endre seg som følge av dynamikken i andre variable, og vil være forskjellig avhengig av startbetingelser, parameterverdier, så vel som den initiale fordeling av klonene i befolkningen. (Merk: i den aktuelle formulering, (1) er System en uendelig-dimensjonalt system av oder Imidlertid kan reduseres til et finitely-dimensjonalt system av ligninger ved tilsetning av to markante ligninger Detaljene ved transformasjon er beskrevet i.. Tillegg S2; ytterligere referanser om metoden kan finnes i [19])
System (1) ble løst numerisk med Matlab R2010a på en slik måte som for å evaluere, hvor sammensetningen av befolkningen, spores gjennom, endringer over tid som svar på økende tilsig av ekstracellulært karbon, oppnådd gjennom systematisk økning av parameter (ekstern karbon tilsig). Endringene i i karbonrike miljøer ble også vurdert med hensyn til endringer i oksygennivået (parameter), glukoseopptak priser (endre forholdet mellom parametere og), vekstrater (og) og naturlige dødelighet (parameter).
Resultater
den første fordelingen av kloner innen befolkningen ble tatt for å bli avkortet eksponentiell med parameter begrenset til intervallet, og skjev mot, dvs. slik at de aller fleste av cellene i den opprinnelige befolkningen er aerobic. Dette er å ta hensyn til forskjeller i tilgang til oksygen og næringsstoffer som følge av små variasjoner i avstand fra blodårene. Startbetingelsene og parameterverdier for beregning av numeriske løsninger er oppsummert i tabell 2, med mindre annet er angitt.
Resultatene av alle beregningene er presentert ved hjelp av fire typer grafer. Den første type av kurve som viser endringene i den andelen av glykolytiske celler i populasjonen over tid i henhold til variant av parametere som representerer iboende egenskaper celler (formering, død, ressursopptaksfrekvenser). På den andre type graf, er ekstern karbon tilsig variert og verdien av er registrert på som verdiene av iboende parametrene er variert. Dette gjøres for å jevnt måle effekten av endringer i eksterne faktorer (næringsstoffer) på glycolytic utvidelse; tidspunktet er valgt tilfeldig. Den tredje typen av grafen er en tre-dimensjonal representasjon av hvordan endringer over tid under forskjellige verdier av. Til slutt, den fjerde type graf viser endring i fordelingen av kloner med hensyn til strategi valg, over tid.
Ved første effektene av endringer i indre vekstrater ble evaluert (se figur 3). Det kan observeres at mens naturligvis høyere vekstrater av anaerobe celler vil alltid føre til økt andel glykolytiske celler i befolkningen (figur 3a), økning i satsene for ekstern karbon tilsig akselerere denne prosessen dramatisk (figur 3b-d) .
(a) Endring i gjennomsnittlig antall glykolytiske celler over tid etter, (b) for varierte 5-600, evaluert med hensyn til (c) endringer i over tid med hensyn til forskjeller i for (d ) Endringer i over tid med hensyn til forskjeller i for.
effekten av oksygen tilgjengelighet, sto for med parameter, ble evaluert i Figur 4, og i særdeleshet, vil spørsmålet om oksygenmangel har mer eller mindre effekt på glycolytic ekspansjon enn økt karbon tilsig. Som forventet, lavere resultert i raskere vekst av glykolytiske celler (Figur 4A). Men økning i karbon tilsig resultert i nesten like mye av glycolytic utvidelse som ble forårsaket av oksygenmangel (figur 4b-d), noe som antyder at under ernæringsmessig gunstige forhold vet fordelene ved glykolyse faktisk oppveier sine ulemper.
( a) Endring i gjennomsnittlig antall glykolytiske celler over tid for (b) for varierte 5-600, evaluert med hensyn til (c) endringer i over tid med hensyn til forskjeller i for (d) endringer i over tid med hensyn til forskjeller i for.
Deretter effektene i endringer av naturlige celle dødelighet ble evaluert. Det er interessant å redusere verdien av parameteren faktisk bremset ned glykolytisk utvidelse (figur 5). Det vil si, lavere dødelighet er faktisk mindre fordelaktig for glykolytiske celler på dette stadiet av svulst utvikling. Denne effekten kan skyldes det faktum at høyere celle dødelighet innebære høyere cellefornyelse i populasjonen, således faktisk påskynde selektiv prosess. Lavere dødelighet tvert imot føre til en forsinkelse i utviklingen av evolusjonsprosessen.
(a) Endringer i gjennomsnittlig antall glykolytiske celler over tid for (b) for varierte 5-600, vurderes for (c) Endringer i over tid med hensyn til forskjeller i for (d) Endringer i over tid med hensyn til forskjeller i for.
effektene av forskjeller i næringsopptak priser ble evaluert, siden kreftceller har blitt observert å konsumere ekstracellulære karbon mye raskere enn aerobe celler, med opptakshastigheter mellom de to typer avviker så mye som 10 til 20 ganger i [18]. Spørsmålet her var om oppregulering av glukosetransportører ville være nok til å gi kreftcellene betydelig større selektiv fordel, alt annet likt. Det kan observeres i figur 6 at selv tretti ganger økning i satsene for glukoseopptak av glykolytiske celler gjør ikke mye av en forskjell i forhold til når akkurat den raske økningen i gjennomsnitt på vil skje. Imidlertid, det øke den maksimale verdi som nås ved høyere glukosekonsentrasjoner. Dette tyder på at oppregulering av glukosetransportører i glykolytiske celler er en tilpasning snarere enn drivkraften bak Warburg effekten, og derfor terapi rettet mot glukosetransportører vil trolig ikke være veldig effektiv.
(a) Endringer i gjennomsnittlig antall glykolytiske celler over tid for, (legg merke til skalaen på y-aksen) (b) for varierte 5-600, evaluert for (legg merke til skalaen på y-aksen) (c) Endringer i over tid med hensyn til forskjeller i for , (d) Endringer i over tid med hensyn til forskjeller i for.
Modellering evolusjonære selvmord
til nå har vi hatt fokus bare på spørsmålet om hvorvidt den økte tilgjengeligheten av næringsstoffer faktisk kan tillate populasjonen av glykolytiske celler for å utvide til tross for den metabolske ineffektiviteten av glykolyse. Nå ønsker vi å vurdere en sak når det økte antallet glykolytiske celler i befolkningen gir nok melkesyre å være giftig for aerobe celler. Dette utgjorde gjennom å legge til en ekstra død uttrykket til ligningen som beskriver dynamikken i cellepopulasjonen, samt en ytterligere innstrømning leddet i ligningen for endringene i konsentrasjonen av ekstracellulær karbon, står for karbon som resirkuleres gjennom cellen død. På figur 7 kan man se at under gitte parameterverdiene, øker populasjonen først i størrelse, men som andelen av glykolytiske celler når, blir toksisitet fra melkesyre høyere enn cellevekstrater. Dette kan tolkes som cellene begår evolusjonære selvmord gjennom å være altfor effektive konkurrenter.
Trajectories skildre (a) endringer i gjennomsnittsverdien av glykolytiske celler i befolkningen (b) ekstracellulære karbon, (c) intracellulært karbon (d) total bestandsstørrelse over tid og (e) fordeling av cellekloner endring over tid.
Diskusjoner
fra synspunkt av spillteori, kreftceller er spille et spill av fangens dilemma både somatiske celler og med hverandre. Hvis det ikke er noen begrensninger på oksygen tilgjengelighet, dvs. ingen alvorlig press velge en metabolsk strategi over de andre, da utbetalingene for aerobic og glykolytiske celler måles i form av effektivitet av metabolismen (får mer energi per samme mengden glukose) og konkurranseevne (opprette en mikromiljøet som vil være giftig for konkurrenter). Det to celler spiller spillet av Fangens dilemma, så kan man se ved hjelp av aerob metabolisme som «hoppe av» og glycolytic som «samarbeide» – cellene vil få konkurransefortrinn bare hvis nok av dem til å samarbeide. Men den stabil likevekt for spillet av Fangens dilemma er for både spillere å hoppe av, dvs. for alle cellene til å bruke aerob metabolisme.
I dette tilfellet kan man ikke endre iboende utbetalingene for spillerne, dvs. mengden av ATP at hver celle mottar når det forbrenner glukose aerobt eller glycolytically. Imidlertid kan man endre miljøet i hvilket de kommuniserer på en slik måte som for å minimere ulempene ved bruk av «felles» strategi. En slik måte er å forsyne nok ressurser for de anaerobe cellene ikke bli holdt tilbake av ineffektiviteten i glykolysen.
For å undersøke hvorvidt øke mengden av tilgjengelige næringsstoffer kan faktisk presse cellene ut av den stabile likevekt, er en matematisk modell foreslått å spore endringen i sammensetningen av en parametrisk heterogen populasjon med hensyn til valg av metabolsk strategi, det vil si, aerob eller glykolytiske metabolisme. Modellen er et tredimensjonalt system av ordinære differensialligninger basert på en matematisk modell av et kjemostat system [20]. Det finnes tre statlige variabler som blir holdt styr på: konsentrasjonen av ekstracellulært karbon, som stadig etterfylles fra en ekstern kilde, og er fortært basert på forskjellen i konsentrasjoner mellom ekstra og intracellulære konsentrasjoner; Konsentrasjonen av intracellulær karbon, som metaboliseres mer effektivt ved aerobe celler; og en heterogen cellepopulasjon består av aerobe og glykolytiske celler. Veksten av aerobe celler er modellert på en slik måte som for å være begrenset av både karbon og oksygen tilgjengelighet. Veksten av glykolytiske celler er behersket utelukkende av karbon. Parametrisk heterogenitet innenfor systemet fanges opp ved å anta at hver celle klon er karakterisert ved en egenverdi parameter, som kan variere fra 0 til 1. Den initiale fordeling av cellekloner antas å bli avkortet eksponentiell på intervallet, skjevt mot slik at et stort flertall av kloner i den innledende cellepopulasjon er aerob. Endringen i populasjonen sammensetningen blir sporet gjennom forandringen i gjennomsnittsverdien for parameteren, som i denne formuleringen blir en funksjon av tid og dermed endringer som systemet utvikler seg.
Ved beregningen av numeriske løsninger man kunne observere at økt tilsig av ekstracellulært karbon gjorde faktisk føre til dramatiske endringer i sammensetningen av cellepopulasjonen over tid (Matlab kode er tilgjengelig på forespørsel). Imidlertid, for å se eventuelle endringer i sammensetningen av cellepopulasjon, glykolytiske celler som måtte ha høyere vekst, selv om bare svakt. Dette tyder på at mens økt næringsstoffer ikke kan indusere glycolytic bryteren, kan den akselerere sykdomsprogresjon. Reduksjon i oksygen tilgjengelighet i nærings begrenset miljø forårsaket så mye av en glycolytic utvidelse som gjorde dramatiske økninger i ytre karbon tilsig i normoksisk forhold (figur 4). Det ble også vist at lavere dødelighet faktisk bremset ned tumorprogresjon på dette stadiet av tumorogenesis grunn av langsommere cellefornyelsen priser; økninger i dødelighet forårsaket dramatiske økninger i frekvensen av glycolytic ekspansjon på grunn av økt cellefornyelsen (figur 5), noe som tyder på at cytotoksiske behandlinger ville faktisk fremskynde kreft progresjon. Til slutt ble effekten av forskjeller i ressurs opptak priser evaluert, og avslører at selv 30-fold økning i karbonopptak priser ved glykolytiske kloner ikke har på langt nær så mye effekt på forekomsten av glycolytic utvidelse som gjør økninger i ytre nærings tilsig.
de to spill
Bor i aerobic-aerobic likevekt av metabolsk fangens dilemma holder svulsten (i hvert fall midlertidig) fra å bytte fortrinnsvis til glykolyse, noe som ville føre til å skape giftige mikromiljø og legge til rette for metastatisk invasjon [9], [21]. Men hvis miljøet er endret nok, kan cellene skyve bort mot glycolytic-glycolytic strategi (alt annet likt), til slutt inn i domenet av attraksjonen i stabil likevekt av en annen, større spill, som kan føre til evolusjonære selvmord [22] . Nå glykolytiske celler som har blitt mange nok samarbeider, i fellesskap øker giftigheten av den omkringliggende mikromiljøet, og bli mer effektive konkurrenter som en gruppe, til slutt drepe verten og dermed drepe seg selv.
I modellen er dette fanget gjennom innføring av ytterligere toksisitet sikt som fanger opp økt dødelighet av aerobe celler proporsjonal med mengden av melkesyre utskilt av glykolytiske celler. Faktisk kan man observere at cellepopulasjonen i utgangspunktet vokser, topper og så til slutt kollapser, kommer til å bli utryddet (se figur 7). Så kan den enten likevekt i det samme spillet av Fangens dilemma blir tiltrekker ikke på grunn av endringene i utbetalingene for hver celle, men på grunn av forskjellig opprinnelige sammensetningen av befolkningen av spillere, noe som skjer utelukkende gjennom naturlig utvalg.
svulster som komplekse adaptive systemer
en måte å se på svulster er gjennom linsen av kompleksitet vitenskap. Komplekse systemer er mangfoldig og tilpasningsdyktig, og alle delene i dem henger sammen og gjensidig avhengig [23]. Svulster passer denne definisjonen: de er sammensatt av genetisk heterogene celler; de er sammen og avhengige av hverandre, konkurrerer om ressurser og plass med hverandre og med somatiske celler; og de er svært tilpasningsdyktig til endringer i mikromiljøet.
Komplekse systemer er ikke på langt nær så forutsigbar som bare kompliserte systemer (de som har alle egenskapene til komplekse systemer unntatt tilpasningsevne). De er robuste, og de kan generere slike fenomener som vippepunkter, som er terskler for raske faseoverganger [23]. For eksempel, i det foreslåtte system, endringer i cellemikromiljøet induserte valg for «felles» glykolytisk metabolsk strategi, som kan betraktes som et eksempel på en slik vippepunkt. Dette kan føre til en rask økning i mengden av melkesyre som produseres, noe som i sin tur kan føre til en plutselig økning i metastatisk spredning av sykdommen på grunn av økt nedbrytning av den ekstracellulære membran [9]. I større skala kan man tenke på kakeksi, ernæringsmessig irreversibelt tap av kroppsmassen, som ofte er observert i terminale kreftpasienter, som et eksempel på en slik vippepunkt.
komplekse systemer kan ikke styres, men de kan bli brukt, det vil si, selv om man ikke kan endre de iboende egenskaper (eller i tilfelle av spillteori, utbetalinger) av de individuelle kloner, eller midler, i komplekse systemer, kan man noen ganger endre mikromiljøet på en slik måte at den leder systemet utviklingen i ønsket retning (skape et miljø, der spillerne vil «ønsker» å velge den strategien som vi vil at de skal velge i stedet for å prøve å tvinge dem til å gjøre det). For eksempel, i metabolismen forsøket beskrevet her, er det endringene i næringsstoffer som muliggjorde skift i systemet mot en ellers ustabil likevekt (utholdenhet av glycolytic metabolisme) ved å redusere den negative effekten av glykolyse, dvs. lav ATP avkastning, men holde alle sine fordeler, det vil si, bedre konkurranseevne (Figur 8).
Rever de endringene som skjedde som et resultat av overgå et vippepunkt i komplekse systemer er vanligvis ikke mulig på grunn av de endringer som vil allerede har skjedd til befolkningssammensetningen. Det vil si, det er ikke lenger den samme «sett av spillere» som er samvirkende, og derfor er deres terskel er sannsynligvis forskjellig. Imidlertid kan vippepunkter forventes og noen ganger også forsinket. For eksempel har flere prospektive studier vist at dødeligheten av kreft var mye lavere i de individer som hadde høyere muskelmasse, uavhengig av deres body mass index (BMI), selv om forekomsten av kreft var den samme (se for eksempel [ ,,,0],24], [25]). Fra det synspunkt av cellemetabolisme, kan dette være på grunn av det faktum at muskelceller har høyere energibehov enn andre somatiske celler, og dermed «slå» av glykolytiske cellene til næringsstoffer, forsinke progresjon av sykdommen. Så, mens du trener vil ikke påvirke sannsynligheten for personen å få kreft i første omgang, kan det redusere risikoen for å dø av det ved å dytte bort metabolske vippepunkt, overgår noe som fører til kreft progresjon.
Konklusjoner
Svulster er komplekse adaptive systemer som består av et stort antall forskjellige, sammenhengende og gjensidig avhengige celler som konkurrerer om plass og næringsstoffer både med de somatiske celler og med hverandre. Ett av tiltakene for svulst mangfold kan være den type metabolsk strategi som cellen bruker for å konvertere glukose til energi: aerob metabolisme har en høyere ATP avkastning og kan bli sett på som et evolusjonært stabilt metabolsk strategi, mens glykolyse har en lavere ATP avkastning, men det øker cellenes konkurranseevne gjennom å skape en giftig mikromiljøet. Tumorceller oppregulere glykolyse til og med i de områder av god oksygentilførsel (Warburg-effekten). Det er en hypotese at fordelene med økt surhet av mikromiljøet gi en stor nok til å utbetalingen glykolytiske kreftceller til å overvinne ineffektiviteten i glykolysen. Imidlertid kan glykolytiske celler få denne fordelen bare hvis nok av dem samtidig bruker denne strategien.
Selv om det ikke er mulig å endre den iboende energisk utbetalingene for disse cellene, endrer mikromiljøet gjennom å gi økte mengder næringsstoffer kan oppnå dette ved å redusere de negative effekter av glykolyse (kompenserer for lav ATP utbytte ved å tilveiebringe flere karbon) uten å påvirke fordelene (øket konkurransekraft ved forhøyet melkesyreproduksjon). Her viser vi at mens tilgjengeligheten av overflødige næringsstoffer ikke kan indusere glycolytic bryteren, det letter sykdomsprogresjon når noen glykolytiske kreftceller er allerede til stede i befolkningen.
Det er en vanlig synspunkt som somatiske celler alltid samarbeide og kreftceller er de som defekt, opprør mot celle samarbeid i vevet. Men fra synspunkt av spillteori, velger aerob metabolisme er faktisk en stabil «feil-feil» likevekt i multi-player spill av fangens dilemma. Og det er dominans av defecting strategi som stabiliserer vevet, hindrer (så lenge som mulig) sporadiske glykolytiske samarbeidspartnere fra å begå evolusjonære selvmord.
Hjelpemiddel Informasjon
Vedlegg S1.
doi: 10,1371 /journal.pone.0028576.s001 product: (PDF)
Vedlegg S2.
doi: 10,1371 /journal.pone.0028576.s002 product: (PDF)
Takk
Forfatteren ønsker å takke John Nagy for hans uvurderlig hjelp i utformingen av modell.
