Wnt signaltransduksjonsbane ble oppkalt etter den vingeløse genet, Drosophila homologe gen av den første pattedyr Wnt genet preget, int-en, ble oppdaget av
Roeland Nusse Hotell og Harol Varmus i 1982. Den første utskilte wnt ligander har blitt vist å aktivere signaltransduksjonsveiene og utløse endringer i genekspresjon, celle-adferd, adhesjon, og polaritet. I pattedyr-arter, wnt proteinene utgjør en familie av 19 sterkt konserverte signaliseringsmolekyler. Wnt signalering er beskrevet i minst tre veier, med de best forstått canon- ical svei, hvori wnt ligander bindes til to forskjellige familier av reseptorer på celleoverflaten, den frizzled (Fz) reseptorfamilien og LDL-reseptor-relatert protein ( LRP) familie, og aktiverer målgener gjennom stabilisering av β-catenin i kjernen.
wnt proteiner kan også signal ved aktivering kalmodulin kinase II og proteinkinase C (kjent som wnt /Ca2 +-veien), som innebærer en økning i intracellulær Ca2 +, eller juni N-terminal kinase (JNK) (kjent som den plane celle polaritet reaksjonsveien), som kontrollerer cytoskeletal rearrangementer og celle polaritet wnt proteiner utskilles glykoproteiner på omtrent 40 kDa, med et stort antall av konservert cysteinrester. De fremstilles av forskjellige celletyper, og i mennesker 19 wnt proteiner for tiden er identifisert. Det ble funnet at cystein palmitoylation er essensielt for funksjonen av wnt proteiner, og det er rapportert at pinnsvin (Porc), som kreves i Wnt-utskillende celler, viser homologi til acyltransferases i det endoplasmatiske retikulum (ER). Til sammen ser det ut til at Porc kan være enzymet ansvarlig for cys-Wnt signale i stamceller og Lung teine palmitoylation av Wnt proteiner. I tillegg studier i Drosophila viste at de sju transmembrane proteiner Wntless (WLS) og jevnhet avbrutt (Evi) er avgjørende for Wnt sekresjon. I fravær av WLS /Evi, primært bosatt i Golgi-apparatet, er Wnts beholdes inne i Wnt-produserende celler. Videre kan ekstracellulære heparansulfat proteoglykaner (HSPGs) også spille en rolle i transport eller stabilisering av Wnt proteiner.
? Mottak og transduksjon av Wnt signaler involverer interaksjon av Wnt proteiner med medlemmer av to distinkte familier av reseptorer på celleoverflaten, den frizzled (Fz) genfamilie og LDL-reseptor-relatert protein (LRP) familien. FZ proteiner binde Wnts gjennom et ekstracellulært N- terminal cystein-rik domene (CRD), og de fleste Wnt proteiner kan binde seg til flere FZ reseptorer og vice versa .. Ti menneskelige FZ proteiner har blitt identifisert så langt, og deres generelle strukturen er lik at av syv-trans G protein-koblede reseptorer, noe som tyder på at FZ proteiner kan bruke heterotrimeric G-proteiner til transduce wnt signaler. En enkelt-pass transmembranmolekyl ifølge LRP-familien, identifisert som LRP5 eller 6, er også nødvendig for signaleringen. Det ser ut til at overflaten uttrykk for både reseptorfamiliene er nødvendig for å initiere Wnt signal, selv om dannelsen av trimere komplekser involverer Wnt molekyler med Fz og LRP5 /6 har ennå ikke validert. I tillegg er to tyrosin-kinase-reseptorer, Derailed og Ror2, har vist seg å binde Wnts. Derailed binder Wnts gjennom sin ekstracellulære WIF (Wnt hemmende faktor) domene, og Ror2 binder Wnts gjennom en Wnt bindende CRD motiv. Signale hendelser nedstrøms av disse alternative Wnt reseptorene fortsatt i stor grad uklart.
Utskilte hemmende proteiner kan beslaglegge Wnt ligander fra sine reseptorer. Blant disse er utskilt frizzled-relaterte proteiner (SFRPs) og Wnt hemmende faktor-1 (WIF-1). Den menneskelige SFRP familien består av fem medlemmer, som hver inneholder en CRD domene. Biologien til SFRPs er imidlertid komplekse, og i noen tilfeller kan de virke som wnt agonister. WIF-1 ikke har noen sekvenshomologi med SFRPs men inneholder et unikt evolusjonært konservert WIF domene og fem epidermal vekstfaktor (EGF) -lignende gjentas. En tredje klasse av ekstracellulære Wnt inhibitor er representert ved Dickkopf (DKK) familien, som motvirker Wnt signalveien gjennom inaktivering av overflatereseptorer LRP5 /6.
Når Wnt signal er i «off state», cytosolic p-catenin blir fosforylert av serin /treonin-kinaser kasein kinase i (CKI) og GSK3P ved fire N-terminale rester. Stillasproteiner Axin og APC megle samspillet mellom kinaser og β-catenin. Disse proteinene danner en β-catenin degradering kompleks som lar fosforylert β-catenin å bli gjenkjent av β-TrCP og deretter målrettet for ubiquitinering og proteasomet degradering. I kjernen, de TCF /DNA-bindende proteiner danner et kompleks med Groucho og fungere som repressors av Wnt målgener når Wnt signal er fraværende.
Groucho kan samhandle med histone deacetylases, noe som gjør DNA refraktiv til transkripsjonen aktivering. Ved interaksjon av Wnt ligander med deres reseptorer, aktiverer Fz /LRP coreceptor kompleks kanoniske signalveien. Fz kan fysisk samhandle med Dishevelled (Dvl), en cytosolprotein som fungerer oppstrøms av β-catenin og kinase GSK3p. Da scaffoldprotein Axin translocates til membranen, der det samhandler med enten den intracellulære hale av LRP eller med Fz bundet Dvl. Fjerne Axin fra ødeleggelse komplekse fremmer β-catenin stabilisering. «På» og «off» tilstander av Wnt signal kontroll fosforylering status for Dvl protein. Det er fortsatt uklart, men om bindingen av Wnt til Fz regulerer en direkte Fz-Dvl samhandling og hvordan fosforylerte DVL funksjoner under Wnt signaloverføring. Med hjelp av BCL9 stabilisert β-catenin entrer kjernen og konkurrerer med Groucho for binding til TCF /LSF, rekrutterer Pygopus, og konverterer TCF Repres-Wnt signale i stamceller og Lung sor komplekset i en transkripsjonen aktivator kompleks. Et stort antall av Wnt signal målgener, inkludert c-myc, cyclin D1, MMP-7, og WISP, har blitt identifisert.
Wnt signalveien spiller en viktig rolle i celle differensiering og spredning, og når abnormt aktivert, det bidrar til de fleste funksjonene som kjennetegner ondartede svulster, inkludert omgåelse av apoptose, vev invasjon og metastasering, selvforsyning av vekstsignaler, ufølsomhet til veksthemmere, og vedvarende angiogenese.
Les mer om kreftforskning
