Abstract
Magen kreft innebærer slimhinne og luminal endringer som favoriserer spontan forsvinningen av
Helicobacter pylori
. Derfor sammenhengen mellom infeksjon og kreftrisiko kan vanligvis undervurderes. Som erverv av infeksjonen nesten alltid skjer før voksenlivet, bør serostatus i en alder av 16-40 best reflekterer levetiden forekomst av infeksjon. Vi gjennomførte derfor en case-control studie nestet i en historisk kohort av rundt 400.000 personer som har donert sera før fylte 40 til en av to store svenske biobank mellom 1968 og 2006, og som poster ble knyttet til å fullføre landsdekkende registre. For hver mage adenokarsinom tilfelle oppstår i minst 5 år etter at serum donasjon 2 kontroller ble valgt matchet på alder, kjønn og år for donasjon og biobank. Serum immunglobulin G antistoffer mot
H. pylori
celle-overflateantigener (Hp-CSA) ble målt med et enzym-linked immunosorbent assay og antistoffer mot CagA med en immunoblot assay. Betinget logis regresjonsmodeller ble brukt til å beregne odds ratio (ORS) for mage adenokarsinom blant
H. pylori
infisert forhold til infisert. Vi bekreftet 59 hendelsen tilfeller av mage adenokarsinom (41 non-Cardia svulster) under oppfølging. ORS for ikke-Cardia mage adenokarsinom blant pasienter med Hp-CSA antistoffer (uavhengig av CagA serostatus), antistoffer mot CagA (uavhengig av Hp-CSA serostatus), og antistoffer mot begge, i forhold til de som var seronegative til begge, var 17,1 ( 95% konfidensintervall [CI] 4,0 til 72,9), 10,9 (95% KI 3,2 til 36,9), og 48,5 (95% KI 5,8 til 407,4), henholdsvis.
H. pylori
infeksjon er en mye sterkere risikofaktor for ikke-Cardia mage adenokarsinom enn først realisert. Men videre studier er nødvendig for å svare på om det er en nødvendig årsak, som muligheten for feilklassifisering av
H. pylori
status kan ikke utelukkes i vår studie
Citation. Persson C, Jia Y, Pettersson H, Dillner J, Nyrén O, Ye W (2011)
H. pylori
seropositive før Alder 40 og påfølgende risiko for magekreft: et glimt av den sanne forholdet? PLoS ONE 6 (3): e17404. doi: 10,1371 /journal.pone.0017404
Redaktør: T. Mark Doherty, Statens Serum Institut, Danmark
mottatt: 19 oktober 2010; Godkjent: 02.02.2011; Publisert: 02.03.2011
Dette er en åpen tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Public Domain erklæring som fastslår at en gang plassert i det offentlige rom, dette arbeidet kan fritt kopieres, distribueres, overføres, endres, bygd på, eller brukes av alle for ethvert lovlig formål
Finansiering:. Denne studien ble støttet av en bevilgning fra Martin Rind Stiftelse og dels av et stipend fra Vetenskapsrådet (K2009-69X -15372-05-2). Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Selv om forekomsten av mage adenokarsinom har falt i den industrialiserte verden, mest sannsynlig på grunn av fallende priser på
Helicobacter pylori product: (
H. pylori)
infeksjoner, er det fortsatt den fjerde vanligste krefttypen, og på grunn av dårlig prognose den nest vanligste årsaken til kreftrelaterte dødsfall i verden [1], [2]. Til tross for sin tilnavn som den klart sterkeste etablert risikofaktor for distal magekreft [3],
H. pylori
infeksjon har vært en dark horse i forhold til sin sanne skyldes brøkdel i sin tur bestemt av den virkelige styrken av foreningen. Serologiske tester av antistoffer mot
H. pylori
celleoverflateantigener (Hp-CSA) og CagA kodet for av cytotoksin-assosierte gen-A, som er kjent for å forårsake mer omfattende betennelse i mageslimhinnene, har lenge vært anvendt for å utforske denne krets. Men kronisk atrofisk gastritt, som forekommer med en hastighet på 0,9 til 3,6 per 100 årsverk blant ubehandlede infiserte individer [4] og sannsynligvis på et mye høyere rente blant de forutbestemt til å utvikle magekreft, ødelegger mikroorganismen naturlige nisje og kan føre til forsvinningen av
H. pylori
og minkende antistofftitre. Dette kan ha ført til undervurdering av styrken av foreningen i tidligere studier. For å måle
H. pylori
infeksjonsstatus i tidlig voksen alder til 40 år, da i hovedsak alle infiserte mennesker har allerede skaffet seg sin infeksjon [5] men kronisk atrofisk gastritt er fortsatt sjeldne [6], vil være avgjørende for nøyaktig måling av sann forening. Vi gjennomførte derfor en case-control studie nestet i en historisk kohort av om lag 400 000 personer som har donert serumprøver til en av to store svenske biobank mot unge i alderen mellom 1968 og 2006 for å estimere den sanne styrken på
H. pylori
-stomach kreft forholdet
Metoder
kohorten inkluderte alle personer som har donert serum før 40 års alder til en av de to svenske biobank -. det svenske instituttet for Infectious Disease Control biobank (siden 1957) og Malmö mikrobiologi biobank (siden 1969).
Studie biobanker
Swedish Institute for Infectious Disease Control biobank.
Det svenske instituttet for Infectious Disease Control har utført en rekke populasjonsbaserte, landsomfattende undersøkelser av immunitet mot infeksjoner i den svenske befolkningen [7]. I flere tiår har Swedish Institute for Infectious Disease Control også fungert som referanselaboratorium for mange mikrobiologiske analyser. Som en del av kvalitetskontrollen og dokumentasjonssystem, en del av prøvene som er analysert har vært lagret ved -20 ° C. Prøvene har vært lagret siden 1957 og komplett serie av prøver blir lagret siden 1977. biobank inkludert serumprøver fra 93 462 unike individer (med gyldige National Registrering Numbers [NRNs] – individuelt unike personlige identifikatorer tilordnet alle svenske innbyggere kort tid etter fødselen eller innvandring ) samlet mellom alder 16 og 40. prøvene er valgt for studiekohorten kom i biobanken mellom 1968-03-19 og 2001-12-31.
Malmö Mikrobiologi biobank.
biobank inneholder prøvene sendes til Institutt for klinisk mikrobiologi ved MAS universitetssykehus i Malmö, hvor lagring av en del av utvalget har vært nødvendig for klinisk diagnostikk og dokumentasjon formål. De fleste av prøvene er serumprøver som er sendt for diagnostisering av blodbårne virusinfeksjoner, f.eks hepatitt virus, (over 500.000 prøver). Om 100 000 prøver i biobanken utgå fra populasjonsbasert serologisk screening for virusinfeksjoner og røde hunder immunitet under svangerskapet. Befolkningen servert er for øyeblikket hele regionen Skåne, hvor Institutt for klinisk mikrobiologi er foreløpig den eneste klinisk virologisk laboratorium. Driften av biobank er sertifisert av Sveriges Accreditation Agency og følger ISO17025 prosedyrer. Malmö Mikrobiologi Biobank inkludert serumprøver fra 374 598 unike individer (med gyldig NRNs) samles mellom alder 16 og 40. Prøvene er valgt for studiekohorten kom i biobanken mellom 1969-02-10 og 2001-12-31.
oppfølgings~~POS=TRUNC
Kobling til å fullføre landsdekkende registre, blant annet det svenske kreft~~POS=TRUNC, dødsårsaks~~POS=TRUNC og migrasjon Register, forutsatt oppfølgingsdata fra serum samling før første diagnose av magekreft, utvandring, død, eller den 31 desember 2006, avhengig av hva som skjedde først. De NRNs, som brukes både i biobanker og registre, sikres presise treff. For å verifisere gyldigheten av de NRNs, ble ytterligere kobling til den totale folkeregisteret utført. Hvis en NRN ikke ble funnet i Total Folkeregisteret, Dødsårsaksregisteret eller Migration Register, ble det ansett å være ugyldig og serumprøven, sammen med posten, ikke ble inkludert i vår analyse. Mage adenokarsinom saker ble identifisert gjennom landsomfattende Kreftregisteret, som ble grunnlagt i 1958 og med en estimert fullstendigheten av 96-98% [8], [9]. Kreftregisteret registrert svulster ved hjelp av ICD-7 klassifisering gjennom hele studieperioden. En egen kode for magekreft i Cardia ble innført først i 1969, og ble mye brukt siden 1970. Den histologiske typen for hver registrert tumor ble også registrert med en histologi kode, om enn disse kodene ikke skille mellom Lauren tarm og diffuse typer adenokarsinom [10]. For å redusere muligheten for feilklassifisering av
H. pylori
smittestatus i forbindelse med magekreft utvikling, ble magekrefttilfeller som oppstår i løpet av 5 år med indeks serum samling tilsidesatt. For hver magekreft tilfelle valgte vi 2 kontroller matchet på alder, kjønn, år av serum prøvetaking og biobank ved hjelp av forekomsten tetthet prøvetaking.
Gjennomgang av pasientjournaler
For ytterligere å bekrefte diagnosen, og angi mage sekundære området, ble alle medisinske poster hentet fra tilsvarende behandlingsenheter gjennomgått av en spesialist i mage-tarmkirurgi (ON) blindet for
H. pylori
status og tidligere rapportert ICD kode i det svenske kreftregisteret.
Laboratorier
Immunoglobulin G antistoffer mot Hp-CSAs ble målt med en enzymbundet immunosorbent assay (ELISA) ( Biohit, Finland). Sensitiviteten og spesifisiteten for analysen ble rapportert som 96% og 94%, henholdsvis [11]. Antistoffer mot CagA ble målt med en immunoblot analyse (Helicoblot 2.1, Genelabs Diagnostics, Singapore) i henhold til produsentens instruksjoner [12].
pepsinogen (PG) nivåer i sera ble målt ved hjelp av en ELISA-metoden (Biohit, Finland) i henhold til produsentens instruksjoner. Tilstedeværelse av alvorlig eller moderat corpus atrofisk gastritt ble definert som PGI under 25 ug /l eller PGI: PGII-forhold som er mindre enn 3. sensitivitet og spesifisitet ble rapportert som 71% og 98% i en valideringsstudie utført i Sverige [13]. Alle laboratorieanalyser ble utført på en blindet måte av kvalifisert personell. De kvalitetskontroll prøvene som følger med settene ble inkludert på hver analyseplater med ekstra kvalitetskontroll prøver ved hjelp av samleserumprøver fra laboratoriet.
Statistisk analyse
odds ratio (ORS) og deres tilsvarende 95% konfidensintervall (95% CIS) for å utvikle mage adenokarsinom forbundet med
H. pylori
infeksjon ble beregnet ved hjelp av betinget logis regresjonsmodeller. Siden kontrollene ble individuelt tilpasset de tilfeller med hensyn til alder, kjønn, kalenderår av serum samling, og biobank, ble disse faktorene iboende justert for. Alle statistiske analyser ble utført ved hjelp av Stata /SE 9.2 (StataCorp, College Station, TX, USA). Studien ble godkjent av Regional forskningsetisk Vetting Board i Stockholm, Sverige.
Resultater
Figur 1 viser flytskjema for identifisering av magen adenokarsinom tilfeller. Totalt 105 magekreft (ICD-7 kode 151) som har oppstått i minst 5 år etter blodprøvetakning ble identifisert under oppfølging. Blant disse 27 ble ekskludert på grunn av enten mangler serumprøver, eller det faktum at kreft ble funnet forresten ved obduksjon. For de resterende 78 tilfellene vi lykkes hentet medisinske poster knyttet til kreftdiagnose i 68 tilfeller. Etter gjennomgangen ble 9 tilfeller anses for å være andre enn magen adenokarsinom svulster. Blant de resterende 59 mage adenokarsinom tilfeller ble 15 mage adenokarsinom tilfeller bestemt på å være Cardia adenokarsinom og 41 som ikke-Cardia mage adenokarsinom. I 3 mage adenokarsinom tilfeller var det ikke mulig å fastslå den eksakte opprinnelse i magen.
I alt 105 magekreft (ICD-7 kode 151) som har oppstått i minst 5 år etter blodprøvetakning ble identifisert under oppfølging -opp. Blant disse 27 ble ekskludert på grunn av enten mangler serumprøver, eller det faktum at kreft ble funnet forresten ved obduksjon. For de resterende 78 tilfellene ble medisinske poster knyttet til kreftdiagnose i 68 tilfeller med hell hentet. Etter gjennomgangen ble 9 tilfeller anses for å være andre enn magen adenokarsinom svulster. Blant de resterende 59 mage adenokarsinom tilfeller ble 15 mage adenokarsinom tilfeller bestemt på å være Cardia adenokarsinom og 41 som ikke-Cardia mage adenokarsinom. I 3 mage adenokarsinom tilfeller var det ikke mulig å fastslå den eksakte opprinnelse i magen.
Noen grunnleggende kjennetegn ved saker og deres matchede kontroller er oppsummert i tabell 1. Som forventet, var det ingen forskjeller i den kjønnsfordeling og gjennomsnittsalder ved blodprøvetakning mellom saker og kontroller. Gjennomsnittsalderen ved diagnose av mage adenokarsinom var 47,3 år (spredning 25-68). Gjennomsnittlig tid mellom serum samling og magen adenokarsinom diagnose var 16,5 år (fra 5-33). Forekomst av alvorlig eller moderat corpus atrofisk gastritt ved initial serum samlingen var mer vanlig blant mage adenokarsinom tilfeller (8,5%) sammenlignet med matchede kontroller (0,9%).
ORS for alle mage adenokarsinom blant forsøkspersoner med Hp-CSA antistoffer (uavhengig av CagA serostatus) og antistoffer mot CagA (uavhengig av Hp-CSA serostatus) var 4,1 (95% CI 1.9 til 8.5) og 3,5 (95% CI 1.7 til 7.1), (Tabell 2) . Vi ytterligere analysert data ved å kombinere Hp-CSA og CagA antistoffer, og brukes deltakere var seronegative for både den ueksponerte referansegruppen. Sammenlignet med dette «ren» referansegruppen, de seropositive med enten HP-CSA eller CagA antistoffer hadde en mer enn tre ganger økt risiko for å utvikle mage adenocaricnoma. Den økte risikoen var mer uttalt blant gruppen seropositive med både Hp-CSA og CagA antistoffer (OR = 5.5, 95% CI 2.3 til 12.9) (tabell 2).
Når analysen ble begrenset til 41 tilfeller av ikke-Cardia mage adenokarsinom, ORS var 17,1 (95% KI 4,0 til 72,9) og 10,9 (95% KI 3,2 til 36,9) blant bærere av antistoffer mot Hp-CSAs og CagA hhv. De tilsvarende resultater for Cardia adenokarsinom var 0,5 (95% KI 0,1 til 2,8) og 0,6 (95% KI 0,2-2,5), henholdsvis (tabell 2). Sammenlignet med «ren» referansegruppen, de seronegative for både Hp-CSA og CagA antistoffer, fag seropositive med enten HP-CSA eller CagA antistoffer hadde en nær 10 ganger økt risiko (95% KI 2,9 til 32,9), og økt risiko ytterligere steg til nær 50 ganger blant de seropositive med begge antistoffer (95% KI 5.8-407.4). De tilsvarende resultater for Cardia adenokarsinom var 0,8 (95% KI 0,2 til 2,7) og 0,3 (95% KI 0,03 til 2,6), (Tabell 2).
Diskusjoner
Selv om
H. pylori
ble klassifisert som et klasse I karsinogen for magekreft av International Agency for Research on Cancer (IARC) allerede i 1994 [14], er fortsatt usikkert styrken av foreningen. I en tidlig meta-analyse av 42 studier som var typisk for en tverrsnitts natur (med
H. Pylori
diagnose ved kreftdiagnose), sammendraget odds ratio var bare 2.04 [15]. Dette er sannsynligvis på grunn av det faktum at magen adenokarsinom utvikles sent i livet (55 +), og de histologiske forandringer i magen i løpet av kreftutvikling kan føre til spontan forsvinning av bakteriene.
H. pylori
har vist seg å fremme produksjon av inflammatoriske mediatorer slik som IL-1β og TNF-α, begge potente undertrykkere av magesaft-sekresjon. Økningen i magen pH kan føre til spredning av
H. pylori
fra antrum til corpus, noe som resulterer i økt betennelse i slimhinnene i corpus, etterfulgt av parietalcellen ødeleggelse og irreversible hypochlorhydria [2], [16].
Allerede i 1994 en samlet analyse av 3 prospektive studier funnet at overskytende risiko økte med økende tidsvinduet mellom prøvetaking og kreftdiagnose [17]. Dette funnet ble bekreftet senere av en samleanalyse av 12 prospektive studier [18], der seks ganger økt risiko for ikke-Cardia adenokarsinom ble funnet hos pasienter med prøver ble samlet inn 10 år eller mer før kreftdiagnose, mens den relative risikoen innen 10 år etter serotesting var 2,4. Tilsvarende, i Alpha-Tocopherol, betakaroten Cancer Prevention (ATBC) prospektiv kohortstudie, en nær 8 ganger relative risikoen for ikke-Cardia magekreft assosiert med
H. pylori
infeksjon ble rapportert [19].
H. pylori
stammer som inneholder
CagA
genet er kjent for å føre til mer omfattende betennelse i mageslimhinnene og antistoffer mot CagA vedvare lenge etter utrydding [20], [21]. I en svensk populasjonsbasert case-control studie [22], da Hp-CSA- /CagA + fag (formodentlig med «utbrent»
H. Pylori
infeksjon) ble fjernet fra seronegative referansegruppen, fag seropositive med Hp-CSAs hadde en OR på 21,0. Spesielt gruppen med Hp-CSA- /CagA +, sammenlignet med referansegruppen seronegative med begge testene, har en odds ratio så høyt som 68,0. Dette er konsistent med en fersk japansk kohortstudie blant middelaldrende fag [23]. Der en mer enn 100 ganger økt risiko for magekreft ble notert i gruppen seronegative med
H. pylori
antistoffer, men med en lav pepsinogen I: II-forhold. Noen studier antydet at
H. pylori
infeksjon kan være en nødvendig årsak for ikke-Cardia adenokarsinom. I en liten case-control studie utført i Tyskland, etter unntatt tilfeller med blodprøver samlet inn mer enn 90 dager etter gastrektomi, T4 scenen, HP- /CagA +, eller border IgG resultater, alle de gjenværende 32 ikke-Cardia mage adenokarsinom tilfellene var seropositive med
H. pylori
infeksjon [24]. Tilsvarende, i en liten kohort studie, der
H. pylori
status ble konstatert ved histologisk undersøkelse, rask urease test, og serologisk test, 3% av smittede, men ingen av de usmittede utviklet et magekreft, etter en gjennomsnittlig oppfølgingstid på 7,8 år [25]. En annen studie utført i Taiwan med en lignende studie utforming også rapportert ingen av mage malignitet oppdaget blant de uinfiserte fagene etter en gjennomsnittlig oppfølgingstid på 6,3 år [26].
I sammendraget, flere av de nyere studier antydet at styrken på
H. pylori
-noncardia magen adenokarsinom foreningen kan variere mellom en 6-fold til uendelig (nødvendig årsak). Men tidligere studier har ulike begrensninger, inkludert liten utvalgsstørrelse, blodprøver tatt ved alderdom eller på kreftdiagnose, og feilklassifisering av anatomisk sted for magekreft. Vår studie, basert på to store biobanker i Sverige, var i stand til å identifisere en relativ stor kohort av fag, som har donert blodprøver mellom alderen 16-40, som er den beste tiden vinduet for å fange levetid forekomst av infeksjon, som kjøp av infeksjonen nesten alltid skjer før voksenlivet. Videre har vi hentet og anmeldt medisinske journaler for alle magekrefttilfeller, og klarte å avklare Cardia /noncardia opprinnelse i alle, men 3 tilfeller. Våre resultater antydet at styrken på sammenhengen mellom
H. pylori
smitte og risiko for ikke-Cardia mage adenokarsinom var større enn det som ble rapportert før i noen tidligere prospektive studier blant eldre personer. Men ikke våre data gi klar støtte til hypotesen om at
H. pylori
er en nødvendig årsak til ikke-Cardia mage adenocarcinoma. Til tross for lite antall Cardia adenokarsinom, våre resultater var i samsvar med tidligere rapport fra en null sammenheng med
H. pylori
infeksjon i lav-risiko områder [27].
Til tross for vår innsats for å fange
H. pylori
infeksjonsstatus i den beste tiden vinduet, kunne vi ikke utelukke muligheten for feilklassifisering av
H. pylori
smittestatus. Flere linjer av bevis støtter denne mistanken, som blant de fire ikke-Cardia adenokarsinom tilfeller uten noen bevis på
H. pylori
infeksjon, en hadde moderat /alvorlig corpus atrofi ved serumprøver, noe som tyder på (om enn ikke bevise) forrige forekomst av
H. pylori
på enkelte punkt. Kobling til Innleggelse Register fant også at denne pasienten hadde vært innlagt på sykehus for viral hepatitt før datoen for blodprøvetaking. For de andre 3 tilfeller, hadde en vært innlagt på sykehus for kronisk nefritt før blodprøvetaking, som også kan føre til unøyaktig måling av
H. pylori
antistoffer. En annen begrensning av vår studie er at på grunn av alderssammensetningen av våre kohort fag, de fleste magekrefttilfeller var av ung alder. Sammenhengen mellom
H. pylori
infeksjon og magekreft kan variere så diffuse typen er mer vanlig blant unge tilfeller, selv om tidligere studier funnet tilsvarende assosiasjoner til både diffuse og tarm typer [19], [22]. Videre, selv om sakene og kontroller ble matchet på alder, kjønn, kalenderår av serum samling og biobank, vi manglet opplysninger om andre potensielle confounders, som sosioøkonomisk status, røyking og kosthold, etc. Dermed blir muligheten for rest confounding kan ikke ikke utelukkes.
Våre resultater legge tillit til den konklusjon at
H. pylori
infeksjon er en mye sterkere risikofaktor for ikke-Cardia mage adenokarsinom enn først realisert, men det er sannsynligvis ikke en nødvendig årsak. Men siden feilklassifisering av
H. pylori
status kan ha skjedd også i denne studien, kan foreningen bli enda sterkere enn indikert av våre data.
