Abstract
Lungekreft fører over en million dødsfall hvert år på verdensbasis. Men forebygging og behandlingsmetoder for denne alvorlige sykdommen er begrenset. Identifisering av nye kjemikalier knyttet til lungekreft kan hjelpe til sykdomsforebygging og utforming av mer effektive behandlinger. Denne studien benyttet en vektet nettverk, bygget ved hjelp av kjemisk-kjemisk interaksjon informasjon, for å identifisere nye kjemikalier knyttet til to typer lungekreft: non-small lungekreft og småcellet lungekreft. Deretter ble en randomisering test samt kjemiske-kjemiske interaksjon og kjemisk struktur informasjonen som blir brukt for å gjøre ytterligere valg. En endelig analyse av disse nye kjemikalier i sammenheng med aktuell litteratur indikerer at flere kjemikalier er sterkt knyttet til lungekreft
Citation. Chen L, Yang J, Zheng M, Kong X, Huang T, Cai YD (2015) bruk av kjemiske Chemical Samhandling og kjemiske struktur for å identifisere ny kandidat kjemikalier knyttet til lungekreft. PLoS ONE 10 (6): e0128696. doi: 10,1371 /journal.pone.0128696
Academic Redaktør: Jung Weon Lee, Seoul National University, Sør-Korea
mottatt: 29 desember 2014; Godkjent: 29 april 2015; Publisert: 05.06.2015
Copyright: © 2015 Chen et al. Dette er en åpen tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet: All relevant data er i avisen og dens saksdokumenter filer
Finansiering:. Dette arbeidet ble støttet av National Basic Research Program of China (2011CB510101, 2011CB510102), Natural Science Foundation of China (61202021, 31371335, 61373028 National, 61303099 ), Innovation Program for Shanghai Municipal Education Commission (12YZ120, 12ZZ087), og et tilskudd fra «førsteklasses Discipline of Universities in Shanghai» av Shanghai Educational Development Foundation (12CG55). Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Med mer enn en million tilfeller per år på verdensbasis, forårsaker lungekreft betydelig mer dødelighet enn andre kreftformer [1]. Videre, på grunn forsinket diagnose, forblir samlet 5-års overlevelse på bare 15% [2]. Primært basert på histologiske hensyn, kan lungekreft kategoriseres som enten ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) eller småcellet lungekreft (SCLC), med den tidligere regnskap for ca 85% av tilfellene. De NSCLCs er delt i tre undergrupper: adenokarsinom, skvamøs celle carcinoma og stor-celle-karsinom. De to første undertyper utgjør 90% av NSCLC tilfeller [3,4].
Det finnes ulike molekyler som deltar i tumorigenesis og behandling, de fleste som funksjon ved å påvirke sjåføren mutasjon gener. I tillegg har noen eksotiske eller syntetiske molekyler blitt brukt som effektive legemidler i kjemoterapi. Den standard platina dublett kjemoterapeutisk har blitt brukt til å effektivt behandle NSCLC [2]. Det har blitt observert at epidermal vekstfaktor-reseptor (EGFR) mutasjoner er assosiert med ca. 15% av NSCLC, og administrering av gefitinib, en selektiv kjemoterapeutisk middel rettet mot EGFR, førte til lengre pasientoverlevelse [5,6,7,8] . I andrelinjebehandling for SCLC, administrasjon av topotekan, et camptothecin-basert medikament, forbedret overlevelsen av pasienter fra 14 til 26 uker [9,10]. HER2, også kjent som ErbB2 (erb-B2-reseptor tyrosin-kinase 2), er en reseptor-tyrosinkinase, som er overuttrykt i mer enn 20% av NSCLCs og mutert i omtrent 2% av NSCLCs [11,12,13,14]. I kliniske studier ble BIBW 2992 vurdert for NSCLC behandling og ble vist seg å være effektive for pasienter med lunge adenokarsinom [15]. PIK3CA, et medlem av phosphatidylinositol 3-kinaser, er en viktig mellommann mellom vekstfaktor reseptorer og nedstrøms signalnettet [16]. Mutasjoner i PIK3CA har blitt identifisert i ca 2% av NSCLC tilfeller med særlig berikelse på ekson 9 [17,18,19]. I mus, BEZ235, et lite molekyl-inhibitor, hemmet veksten av tumorceller ved å målrette PI3K og mTOR-protein og blir brukt i begynnelsen av klinisk utvikling [20].
I tillegg til de som er involvert i kjemoterapi molekyler mange stoffer som bidrar til den komplekse prosessen med karsinogenese. På ulike stadier, ionekanaler spiller sentrale roller i tumorigenesis og lungekreft patologi. Ca
2 + kanaler er forbundet med pro-proliferativ virkning av mitogen i lungecancercellelinjer [21]. Økt uttrykk har også blitt observert i Na
+ og K
+ kanaler i lungesvulster [22,23]. Imidlertid er detaljert mekanisme fortsatt uklart. Mg
2+ er en viktig del av mange viktige enzymer som er involvert i lunge karsinogenese som TSLL2, som deltar i celle-adhesjon [24]. Oksygen og oksidativt stress fungerer som budbringere og regulatorer av celleproliferasjon, apoptose og overlevelse. DNA-skader, inkludert enkeltrom /dobbeltrom DNA pauser og purine /pyrimidinenheter modifikasjoner, er indusert av reaktive oksygenforbindelser (ROS). Lungene er den viktigste organ påvirket av miljøgifter og endogen Ross. Kronisk betennelse og aktivering av leukocytter, som genererer høy dosering ROS og påvirker normal celletetthet, er indusert av sigarett eksponering [25,26]. I tillegg mange andre farlige stoffer, herunder asbest, arsen og polysykliske aromatiske karbohydrater, identifisert som potensielle sykdomsfremkallende faktorer i lungekreft [27].
Selv om noen kjemikalier har en bevist sammenheng med lungekreft, er denne kunnskapen likevel begrenset sammenlignet med mengden av nylig oppdagede kjemiske stoffer. Oppdagelsen av nye kjemikalier som kan påvirke funksjonen til lungekreft er nyttig for å redusere forekomsten av denne sykdommen, og å utforme effektive behandlinger. Men det er tidkrevende og kostbart å bruke tradisjonelle metoder for å oppdage nye kjemikalier knyttet til lungekreft fordi det er for mange kandidat kjemikalier for å gi rom for en detaljert analyse. Heldigvis utvikling av datateknologi gitt en alternativ utvelgelsesmetode ved å innføre effektive beregningsmetoder. Gitt vellykket bruk av datateknologi for å takle ulike biologiske problemer i mange tidligere studier [28,29,30,31,32,33,34,35,36,37,38], regner vi effektive beregningsmetoder for oppdagelsen av nye kandidat kjemikalier knyttet til lungekreft.
Nylig, Li
et al
. [39] foreslått en beregningsmetode for å identifisere nye kandidatgener i en protein-protein interaksjon nettverk. Denne fremgangsmåten kan lett generaliseres til å identifisere kandidat kjemikalier. I denne studien ble generalisert metoden brukes til å studere to typer lungekreft: NSCLC og SCLC. Vi bygget et vektet nettverk i henhold til kjemikalie kjemisk interaksjon informasjon hentet fra STITCH (Search Tool for samhandling av Chemicals) (siste versjon 4.0) [40,41]. For å oppdage nye kjemikalier knyttet til lungekreft, ansatt vi kjent lungekreftrelaterte kjemikalier hentet fra CTD (Comparative toksikogenomikk Database) [42]. Ved å bruke en korteste vei algoritme i bygget nettverk, vi søkte alle korteste stier som forbinder noen to kjente kjemikalier knyttet til lungekreft. Kjemikalier som forekommer i enhver sti ble ansett kandidat kjemikalier. Videre ble en randomisering test utført for å kontrollere falske funn, og samspillet poengsum gitt i søm og sammensatte likheten score var ansatt for å ytterligere skjerm kjemikalier som har sterke bånd til lungekreft. Til slutt, analyserte vi forholdet mellom kandidat kjemikalier og de to typer av lungekreft. Interessant, de fleste søker kjemikalier er potensielle kjemoterapi narkotika. Identifiseringen av flere relevante molekyler vil bedre forståelse og behandling av lungekreft.
Materialer og metoder
2,1 kjemikalier knyttet til lungekreft
NSCLC og SCLC-relaterte kjemikalier ble lastet ned fra CTD (åpnes den 19. juni 2014) [42] på nettsidene https://ctdbase.org/detail.go?type=disease acc=MESH:D055752 view=chem~~number=plural og http: //ctdbase.org/detail.go?type=disease acc=MESH:D002289 view=chem hhv. I CTD ble sykdom og kjemiske forhold manuelt ekstraheres fra litteraturen. Vi bare brukte kjemikalier med direkte bevis for en sammenheng med NSCLC eller SCLC, slik som en markør, mekanisme eller terapeutisk. Etter eksklusjon av kjemikalier uten en post i den konstruerte nettverket (se avsnitt 2.2), ble 16 NSCLC-relaterte kjemikalier og 13 SCLC-relaterte kjemikalier oppnådd (oppført i tabell 1). For enkelhets skyld, la S
NSCLC og S
SCLC være sett bestående av 16 NSCLC-relaterte kjemikalier og 13 SCLC-relaterte kjemikalier, henholdsvis.
2,2 Byggingen av den veide nettverk
Noen studier har vist at interaktive kjemikalier (
i
.
e
., kjemikalier som kan samhandle med hverandre) alltid deler samme funksjonene [29,31,43]. Det er fristende å antyde at kjente kjemikalier knyttet til lungekreft ha noen felles lungekreftrelaterte funksjoner. Således, det interaktive kjemisk av disse kjemikaliene deler også sannsynlig at disse funksjonene. For å undersøke denne muligheten, bygget vi et veid nettverk fra kjemisk-kjemiske interaksjoner data. Disse dataene ble lastet ned fra STITCH (versjon 4.0, https://stitch.embl.de/) [40,41], en storskala database bestående av kjente og antatte interaksjoner av kjemikalier og proteiner, som er utledet fra eksperimenter, databaser og litteraturen. I innhentet fil (chemical_chemical.links.v4.0.tsv.gz), inneholder hver interaksjon to kjemikalier og en poengsum som ble oppnådd ved å integrere ulike typer informasjon, inkludert strukturer, aktiviteter, reaksjoner,
etc
., dermed mye å merke seg sammenhengen mellom kjemikalier. I beregningene poengsummen for samspillet mellom kjemikaliene
c
1 og
c
2 er kjent som
S
i
(
c
1,
c
2). Særlig hvis de kjemikaliene
c
1 og
c
2 ikke forekommer som et samspill i innhentet fil (chemical_chemical.links.v4.0.tsv. gz),
S
i
(
c
1,
c
2) er satt til null. I tillegg til å redusere søket plass, vi bare betraktet samspillet mellom kjemikalier som har poster i KEGG [44].
bygget nettverk tolket kjemikalier som noder. To noder ble koblet sammen med en kant hvis og bare hvis de tilsvarende kjemikalier interaksjon. I tillegg til å utnytte det faktum nevnt i avsnittet ovenfor og bruke den korteste veien algoritme for å identifisere nye kandidat kjemikalier, ble hver kant tildelt en vekt definert av 1000-
S
i
(
c
1,
c
2), der
c
1 og
c
2 var to tilsvarende kjemikalier av endepunktene på kanten.
2.3 Metode brukt for å identifisere nye kandidat kjemikalier
Som nevnt i punkt 2.2, interaktive kjemikalier kan dele felles funksjoner. Spesielt interaktive kjemikalier med høy score har en høyere sannsynlighet for å dele felles funksjoner enn de med lav score. I lys av dette, i det konstruerte nettverket i avsnitt 2.2, kjemikalier som forekommer på den korteste vei som forbinder to kjente lungekreftrelaterte kjemikalier kan ha noen funksjoner som er felles for de kjente kjemikalier. Derfor brukte vi Dijkstras algoritme [45], gjennomført på en grafteori programvarepakke for Maple 14 (https://www.maplesoft.com/), for å søke i alle de korteste veier koble noen par kjente kjemikalier knyttet til lungekreft og samles alle kjemikalier som forekommer i det minste en bane som indre noder. Disse nyoppdagede kjemikalier ble betegnet kandidat kjemikalier. I tillegg, vi telles antall baner som inneholder hver kandidat kjemikalie som en indre node og definert denne verdien som betweenness. Faktisk viser betweenness direkte og indirekte forholdet mellom kandidat kjemikalier og kjente kjemikalier [46].
Videre noen kjemikalier kan ha en spesiell plass i bygget nettverk (
i
.
e
., kan disse kjemikaliene alltid forekomme og motta høy betweenness), selv om vi tilfeldig valgt noen kjemikalier for å søke korteste stier som forbinder noen par av dem. Men disse kjemikaliene har svake assosiasjoner med lungekreft. For å utelukke denne klassen av kjemikalier ble en randomisering test utført som følger. Vi tilfeldig konstruert 500 kjemiske sett som hadde størrelser som tilsvarer antall settet består av kjente kjemikalier. Deretter for hvert sett, alle de korteste veier koble noen par av kjemikalier i settet ble funnet, og betweenness av hver kandidat kjemiske ble bestemt. Til slutt, beregnet vi permutasjon FDR av hver kandidat kjemikalie, som ble definert som «antall kjemiske sett hvor betweenness var høyere enn for kjente kjemiske set» /500. Faktisk kan permutasjonsmatrisen FDR videre måle assosiasjoner mellom kandidat kjemikalier og lungekreft. Nærmere bestemt, lav permutasjon FDR av en kandidat kjemisk indikerer at dens betweenness for de kjente kjemiske sett er høyere enn eller lik de for de tilfeldig konstruert kjemisk sett, og medfører at denne kandidaten kjemisk er spesifikk for lungekreft. Høy permutasjon FDR av en kandidat kjemisk indikerer at dens betweenness for de kjente kjemiske settet er mindre enn for de mest tilfeldig konstruert kjemisk sett, noe som tyder på at denne kandidaten kjemisk er den generelle knutepunkt av den konstruerte nettverk og ikke spesifikk for lungekreft. Derfor valgte vi kandidat kjemikalier med permutasjon FDRs mindre enn 0,05, som ofte brukes som cutoff av tradisjonell betydning nivå av testen.
2.4 Ytterligere valg ved å knytte kandidat- og lungekreftrelatert kjemikalier
Etter utførelse av metoden nevnt i punkt 2.3, noen kandidat kjemikalier for NSCLC og SCLC ble hentet fra nettverket bygget i pkt 2.2. I denne delen ble gitt en annen metode for å måle forholdet mellom hver kandidat kjemiske og lungekreft, og dermed velge kandidat kjemikalier som har kjerne assosiasjoner med lungekreft. Som nevnt ovenfor, kan interaktive kjemikalier dele fellesfunksjoner [29,31,43]. Men kjemikalier med lignende strukturer har alltid lignende funksjoner [47]. Derfor har vi målt assosiasjoner mellom kandidat kjemikalier og lungekreft basert på følgende to punkter: (1) kjemisk-kjemiske interaksjoner mellom kandidat kjemikalier og lungekreftrelaterte kjemikalier; . (2) kjemisk struktur likheter mellom kandidat kjemikalier og lungekreftrelaterte kjemikalier
For en kandidat kjemisk
c
av NSCLC eller SCLC, kan maksimal interaksjon poengsum beregnes av: (1) (2) det kan observeres at høy eller høy indikerer at kandidaten kjemiske
c
er en interaktiv kjemisk av NSCLC-relaterte kjemisk eller SCLC-relaterte kjemisk med en høy score, noe som tyder på at kandidaten kjemiske
c
er nært knyttet til NSCLC eller SCLC. Her valgte vi 900 som en grense (
i
.
e
., Søker kjemikalier med maksimal interaksjon scorer høyere enn eller lik 900 ble valgt ut) fordi 900 ligger å være terskelen den høyeste sikkerhetsnivå i STITCH.
Videre har vi også målt relasjonene mellom kandidat kjemikalier og lungekreft i henhold til deres strukturer. SMILES (smiles) [48] er en av de mest kjente kjemiske representasjonssystemer. Basert på denne typen av fremstilling og et spesielt fingeravtrykk, kan en likhet poengsum bli beregnet for å måle den struktur likheten mellom to kjemikalier, som er gitt ved Tanimoto koeffisient (Tc) [49], i hvilke kjemikalier som er identiske har en Tc på 1,0 og forbindelser som er ulik en Tc på 0. Her FP2 fingeravtrykk og Open Babel 2.3.2 [50] ble brukt til parvise Tc beregningen. For formulering, la
S
s product: (
c
1,
c
2) være likheten poengsum av kjemikalier
c
1 og
c
2. Deretter, i likhet med ligningene 1 og 2, maksimum likheten score på en kandidat kjemisk
c
av NSCLC eller SCLC ble beregnet ved (3) (4) Tilsvarende høy eller høy indikerer en nær sammenheng mellom
c Hotell og NSCLC eller SCLC. Her valgte vi 0,4 som en terskel (
i
.
e
., Søker kjemikalier med maksimal likhet scorer høyere enn eller lik 0,4 ble valgt) fordi denne verdien vanligvis indikerer at to kjemiske forbindelser dele lignende kjerneunderstell. I tillegg er en Tc cutoff av 0,35-0,45 har også vært hyppig brukt for stillas hopper og treffer identifikasjon i beregnings narkotika designstudier [51].
I sammendraget, søker kjemikalier oppnådd ved fremgangsmåten nevnt i avsnitt 2.3 var ytterligere filtrert ved å velge kjemikalier med maksimal interaksjons score større enn eller lik 900 eller maksimum likheten score større enn eller lik 0,4. De resterende søker kjemikalier anses å ha sterke assosiasjoner med lungekreft og betegnes betydelige kandidat kjemikalier.
Resultater og diskusjon
3,1 Kandidat kjemikalier for NSCLC og SCLC
For NSCLC, vi undersøkte de korteste stier som forbinder noen par av de 16 kjente NSCLC-relaterte kjemikalier. Vi erholdt 120 korteste baner (se tabell S1 for detaljer), som er vist i figur 1. Det kan ses fra fig 1 som 23 andre kjemikalier var involvert i disse banene utover 16 NSCLC-relaterte kjemikalier. Disse 23 kjemikaliene ble valgt som kandidat kjemikalier for NSCLC, som er oppført tabell 2. For å utelukke falske funn, en randomisering testen ble utført ved å beregne permutasjon FDR for hver kandidat kjemisk, som er oppført i kolonne 5 i tabell 2. Vi valgte 0,05 som terskelen (
i
e
, bare kjemikalier med permutasjon FDRs mindre enn 0,05 ble vurdert..), og dermed unntatt tre kjemikalier (se kjemikalier merket med «c» i tabell 2): oksygen, adenosin trifosfat, hydroksyl radikaler, og få 20 kandidat kjemikalier for NSCLC (se de første 20 kjemikalier i tabell 2).
Gule rektangler representerer 16 NSCLC-relaterte kjemikalier, og røde rektangler representerer 23 andre kjemikalier involvert i disse 120 korteste baner. Tallene på kantene representerer kantvekter i nettverket.
Etter de samme prosedyrene, 78 korteste stier (se S2 tabell for detaljer) kobler en annen par av 13 kjente SCLC-relaterte kjemikalier ble oppnådd i det veide nettverk, som er illustrert i figur 2. Et totale av 22 andre kjemikalier ble også involvert i en av disse banene utover de 13 SCLC-beslektede kjemikalier; disse 22 kjemikalier ble valgt som kandidat kjemikalier for SCLC. Disse kandidat kjemikalier er oppført i tabell 3. På samme måte ble disse kandidat kjemikalier filtrert av en randomisering test, og dermed beregne permutasjon FDR for hver kandidat kjemiske, som er notert på i kolonne 5 i tabell 3. I likhet med NSCLC, vi også valgt 0,05 som terskelen. Således fem kjemikalier (se kjemikalier merket med «c» i tabell 3). Magnesium, sink, kalsium, glycerol, adenosintrifosfat ble utelatt, og 17 kandidat kjemikalier var tilbake (se de 17 første kjemikaliene i tabell 3)
bransje rektangler representerer 13 NSCLC-relaterte kjemikalier, og røde rektangler representerer 22 andre kjemikalier involvert i disse 78 korteste baner. Tallene på kantene representerer kantvekter i nettverket.
3.2 Vesentlige kandidat kjemikalier for NSCLC og SCLC
I henhold til prosedyrene som er beskrevet i kapittel 2.4, for hver av 20 kandidat kjemikalier av NSCLC, vi beregnet maksimal interaksjon score (jf Eq 1) og maksimal likhet score (jf Eq 3); Disse verdiene er oppført i kolonne 6 og 7 i tabell 2, respektivt. Etter å ha sjekket disse score, ble ti kandidat kjemikalier (se kjemikalier merket med «b» i tabell 2) ekskludert fordi deres maksimale interaksjons score var mindre enn 900 og maksimum likheten score var mindre enn 0,4. Ti kandidat kjemikalier forble (se de første ti kjemikalier i tabell 2), noe som ble ansett for å være svært knyttet til NSCLC, og disse forbindelsene ble betegnet betydelige kandidat kjemikalier for NSCLC.
For SCLC, maksimal samhandling score og maksimal likhet score på hver kandidat kjemisk ble beregnet ved likning 2 og Eq 4, henholdsvis. Disse poengsummene er oppført i kolonne 6 og 7 i tabell 3, henholdsvis. Seks kandidater kjemikalier fått maksimal interaksjon score større enn eller lik 900 eller maksimum likheten score større enn eller lik 0,4, og elleve kjemikalier (se kjemikalier merket med «b» i tabell 3) ble ekskludert. De resterende seks søker kjemikalier ble ansett for å ha sterke assosiasjoner med SCLC og betegnes betydelige kandidat kjemikalier for SCLC.
3.3 Analyse av betydelige kandidat kjemikalier for NSCLC
I denne studien har vi identifisert ti ny kandidat kjemikalier knyttet til NSCLC (se de første ti kjemikalier i tabell 2). Av disse ti kandidat kjemikalier, tre kjemikalier: uracil, magnesium-ion, kalsium-ion (se de første tre kjemikaliene i tabell 2) har blitt rapportert å være relatert til NSCLC i noen tidligere studier [52,53,54,55]. For de resterende sju kandidat kjemikalier, fem ble funnet å ha assosiasjoner med NSCLC i henhold til deres kjente funksjoner (oppført i radene 4-8 i tabell 2). Følgende avsnitt gir en detaljert diskusjon av sammenhenger mellom disse kjemikaliene og NSCLC.
Tretinoin.
Denne kjemiske ble identifisert som en betydelig kandidat kjemisk for NSCLC (se rad 4 i tabell 2). Tretinoin, eller all-trans-retinoinsyre (ATRA), er avledet fra vitamin A og spiller en viktig rolle i reguleringen av genekspresjon. Det har blitt mye brukt i behandling av akutt promyelocyttisk leukemi (APL), fordi ATRA hemmer veksten av myelomceller ved å holde både interleukin 6 (IL-6) og dens reseptor (IL-6R) [56,57]. Videre er det nylig rapportert at formering av lungefibroblaster som induseres ved bestråling hemmes av ATRA, også gjennom undertrykkelse av cytokinene IL-6 og IL-6R [58]. TGF-β og PDGF er også potensielle mål av ATRA [59]. Det har vært forsøk på å bruke ATRA som et kjemoterapeutisk for behandling av lungekreft [60,61]. Men effekten av ATRA på tumorgenese er komplekse. I A549-celler, en human lunge adenokarsinom-cellelinje, oppregulerer ATRA ekspresjonen av VEGF, som gir opphav til kreft angiogenese og vekst [62,63]. Hvis den induserte VEGF kan motvirkes, er Atrå en lovende medikament for lungekreft behandling.
Sink.
Denne kjemiske ble identifisert som en betydelig kandidat kjemisk for NSCLC (se rad 5 i tabell 2 ). Sink (molekylformelen: Zn) er et metallisk element, som er nødvendig for over 300 enzymer og 2000 transkripsjonsfaktorer som er involvert i mange enzymatiske og metabolske funksjoner [64]. I vår studie, sink hadde en betweenness score på 44 og en maksimal kobling til kjente forbindelser score på 940, noe som indikerer en signifikant sammenheng med NSCLC. Det har blitt observert at en sink-mangel kan være relatert til økt risiko for kreft i epidemiologiske studier [65]. Immunfunksjon slik som aktiviteten av naturlige dreper og cytolytiske T-celler som er redusert i sinkmangel [65]. Den nedregulering av IL-2 og IL-2-reseptorer kan være på grunn av undertrykkelse av NF-kB som følge av sinkmangel [66]. I tillegg sinkmangel gir opphav til overflødig produksjon av ROS, som er en viktig faktor i tumorgenese [65]. I hode og hals kreftpasienter, ble svulsten størrelse og scene nært knyttet til sinkmangel [67]. Disse bivirkningene er reversible med sink tilskudd, noe som tyder på at sink tilskudd kan være et middel for lungekreft chemoprevention.
FAD.
Denne kjemiske ble identifisert som en betydelig kandidat kjemisk for NSCLC (se rad 6 i tabell 2). Involvert i mange viktige reaksjoner, Flavin adenindinukleotid (FAD) er en redoks kofaktor med to redoks tilstander: FAD og FADH
2. Våre data viser at FAD har en betweenness score på to og en maksimal kobling til kjente forbindelser poengsum på 900. ved PCA (prostatakreft) celler, er acetyl derivater av spermidin og spermin oksidert av acetyl polyamine oksidase (APFT), overskytende ROS produseres, og FAD er utgitt [68,69]. Konsentrasjonen av FAD ble økt med APFT enhancive aktivitet i cellene på grunn av FADH
2 til FAD konvertering [70,71,72]. Funksjonen av p53, en nøkkel tumor suppressor, er å påvirke MDM2-uavhengig, NADH kinonoksidoreduktase 1-mediert proteindegradering, noe som sannsynligvis skyldes den ubalansen av FAD /NAD in vitro [73]. Rollen til FAD i kreft er uklart og krever videre forskning.
Ouabain.
Denne kjemiske ble identifisert som en betydelig kandidat kjemisk for NSCLC (se rad 7 i tabell 2). Ouabain er et hjerteglykosid, som har blitt identifisert som et humant hormon. Mange studier viser at ouabain spiller en viktig rolle i kreft og i besittelse av anti-tumoraktivitet [74,75]. Ouabain har blitt funnet å formidle celle apoptose gjennom TRAIL (nekrose faktor-relatert apoptose-induserende legende) [76] og forbedre kreft celle lunge avløsning [77]. I lunge kreft cellelinjer, ouabain trykkes metastase ved å regulere inte, som forårsaket resistens mot kjemoterapi [78,79]. Ouabain er også et Na +, K + -ATPase-inhibitor som kan mediere sin anti-tumor-funksjon [80]. I vår studie ble det observert en nær sammenheng mellom ouabain og NSCLC.
digoksin.
Denne kjemiske ble identifisert som en betydelig kandidat kjemisk for NSCLC (se rad 8 i tabell 2). Digoksin, også kjent som 12-beta-hydroxydigitoxin, er et hjerteglykosid og har vært brukt til behandling av hjerte-relaterte sykdommer, men det kan være giftig for lyng. Digoksin er en kjent inhibitor av Na + /K + ATPase og forstyrrer balansen i intracellulær Ca
2 + og Na
+ konsentrasjonen [81], som kan være den mekanisme av digoxin-indusert apoptose. I 549-cellelinjen (den NSCLC cellelinje), den hypoksiske tilstander indusert VEGF (vaskulær endotelial vekstfaktor) og NDRG1 (N-Myc nedregulert gen 1) overekspresjon, og tumorcelle-proliferasjon ble undertrykt av digoksin, sannsynligvis gjennom hemming av HIF1 -α (hypoksi-induserbar faktor-1α) [82]. I en modell av neuroblastom mus, ble tumorvekst hemmet med digoksin [83]. I vår studie, digoksin har en betweenness score på 15, og er signifikant assosiert med NSCLC. Listen bevis indikerer at digoksin er en potensiell kjemoterapi medikament for NSCLC pasienter. Imidlertid er doseringen vinduet mellom giftighet og behandling liten, og mennesker er mer følsomme for stoffets toksisitet enn mus [84], noe som indikerer at det må være nøye testet klinisk.
For de resterende to betydelige kandidat kjemikalier ( 2′-desoksyuridylsyre, Glyserol), vi kunne ikke finne noen litteratur rapporterings sammenhenger mellom dem og NSCLC. Imidlertid kan deres muligheter ikke utelukkes. Vi lister dem i rader 9-10 av tabell 2 og håper at de kan bli ytterligere studert i sammenheng med NSCLC.
3.4 Analyse av betydelige kandidat kjemikalier for SCLC
I likhet med NSCLC, vi identifisert seks nye kandidat kjemikalier knyttet til SCLC. Av disse seks viktige kandidat kjemikalier, en kjemisk, oksygen (se rad 1 i tabell 3), har blitt rapportert å være relatert til SCLC i noen tidligere studier [85,86]. Blant de resterende fem betydelige kandidat kjemikalier, ble tre funnet å ha assosiasjoner med SCLC (oppført i radene 2-4 i tabell 3). Følgende avsnitt gir en detaljert diskusjon av sammenhenger mellom disse kjemikaliene og SCLC.
Daunorubicin.
Denne kjemiske ble identifisert som en betydelig kandidat kjemisk for SCLC (se rad 2 i tabell 3). Daunorubicin, eller Daunomycin (Daud), er et aminoglykosid antineoplastiske, isolert fra
Streptomyces peucetius Hotell og andre bakterier. Daud brukes til å behandle ulike typer kreft på grunn av sine antineoplastiske effekter [87,88]. Men på grunn av bivirkninger, er dens kliniske anvendelse begrenset. Mekanismen av antineoplastiske og cytotoksiske effekter er ikke klart. Det er blitt spekulert i at det kan være involvert i DNA og RNA-syntese (skade DNA ved interferens med topoisomerase II, celle apoptose og jern kanal balanse) [89,90,91]. De aldo-keto reduktaser (AKRs) og karbonylgrupper reduktaser (CBRs), som har forskjellige enzymatisk aktivitet i Daud-stimulert cellelinjer, har vært innblandet i metabolismen av Daud [92]. AKRs og CBRs spille viktige roller i ulike biologiske funksjoner i lungekreft. Vår studie viste at Daud er nært forbundet med både NSCLC og SCLC. Som et mye brukt antitumorlegemiddel, er Daud en potensiell medikament for behandling av lungekreft. Med tanke på bivirkninger av Daud, flere studier er nødvendig for riktig dosering og mekanismen bak de antineoplastiske og cytotoksiske effekter.
Prednisolon.
Denne kjemiske ble identifisert som en betydelig kandidat kjemisk for SCLC (se rad 3 i tabell 3). Prednison, også kjent som meticorten og kort for HLR, er et syntetisk glukokortikoid hentet fra kortison. HLR anvendes som et middel for multimedikamentterapi for behandling av enkelte tumorer [93]. Kombinasjonen medikamentell behandling av mitoxantrone og lavdose prednison hadde færre bivirkninger og en forbedret livskvalitet sammenlignet med pasienter som tar HLR alene [94,95]. I metastatisk kastrering resistent prostatakreft (mCRPC) pasienter, er kombinasjonsbehandling av prednison, azacitidin og docetaxel med støtte vekstfaktor (GF) effektiv [96], selv om mekanismen ansvarlig for sin anti-tumor og cytotoksisitet aktivitet er uklart. I vår studie ble HLR nært forbundet med SCLC og kan være en effektiv kjemoterapi medikament for lungekreft.
Monomethylarsonic Acid.
Denne kjemiske ble identifisert som en betydelig kandidat kjemisk for SCLC (se rad 4 i tabell 3). Monomethylarsonic syre (MMA V) er synonymt med Methylarsonous syre (MMA III) i medisinsk emne overskrift (MeSH). MMA V er det metylerte metabolitt av uorganisk arsen (ias) og reduseres til MMA III [97]. MMA III er denaturert metabolitt av uorganisk arsen (IAS), som begge er potensielle kreftfremkallende materialer i gnagere [98,99,100]. I vår studie MMA III viste en betweenness score på 12 og en maksimal kobling til kjente forbindelse score på 936, noe som indikerte et nært forhold til NSCLC.
