Abstract
Bakgrunn
Aberrant metylering av den globale genomet har blitt undersøkt som en prognostisk indikator på ulike kreftformer, men resultatene er kontroversiell og tvetydige.
Metoder og funn
denne metaanalyse presenterer samlede estimater av bevis for å belyse dette spørsmålet. Vi søkte de elektroniske databaser: PubMed, Embase, ISI Web of Science og The Cochrane Library (opp til august 2013) for å identifisere alle relevante studier. Sammenhengen mellom nivået av surrogater «indekser av genom-wide hypometylering (LINE-en, Alu og lør-α) og total overlevelse (OS) for kreftpasienter ble undersøkt. I tillegg ble de samlede hazard ratio (HRS) med sine 95% konfidensintervall (95% KI) beregnet for å estimere påvirkninger gjennom faste-effekter og tilfeldig effekt modell. Endelig tjue studier med total befolkning på 5447 oppfylte inklusjonskriteriene. Resultatene tyder på at sammendrags timer for studiene ansette LINE-en, Alu, og lør-a repeterende elementer viser også at den globale DNA hypometylering ha betydelige ønskede virkninger på svulsten prognostisk verdi. De sammenslåtte timer (og CIS) av LINE-en, Alu og lør-α var 1,83 (1,38 til 2,44), 2,00 (1,16 til 3,45), og 2,92 (01.04 til 08.25), med en heterogenitet mål indeks av jeg
2 (og
p
-verdi) viser på 66,6% (
p
= 0,001), 57,1% (
p
= 0,053) og 68,2% (
p henholdsvis
= 0,076). Meta-regresjon og subgruppe analyse indikerte at andelen hypomethylated prøve av kreftpasienter er en kilde til heterogenitet.
Konklusjon
Våre meta-analyse funnene støtter hypotesen om at den globale DNA hypometylering er forbundet med en negativ prognose i tumorpasienter
Citation. Li J, Huang Q, Zeng F, Li W, Han Z, Chen W, et al. (2014) den prognostiske verdien av det globale DNA Hypomety-lering i Cancer: A Meta-Analysis. PLoS ONE ni (9): e106290. doi: 10,1371 /journal.pone.0106290
Redaktør: Surinder K. Batra, University of Nebraska Medical Center, USA
mottatt: 12 mars 2014; Godkjent: 29 juli 2014; Publisert: 3. september 2014
Copyright: © 2014 Li et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet:. Den forfatterne bekrefter at alle data som underbygger funnene er fullt tilgjengelig uten restriksjoner. Alle data er inkludert i papir
Finansiering:. Dette arbeidet ble støttet av Natural Science Foundation National of China (81101562, 81273099), grunnleggende forskning midler til sentrale universiteter (12ykpy13), Foundation of Natural Science of Guangdong-provinsen (S2012010009633), Science and Technology Planning Project i Guangdong-provinsen (2012B060300005), Key Prosjekt Guangzhou Medisinsk og helsevitenskap og teknologi (20121A021018), The Project for Key Medicine Disiplin Bygging av Guangzhou kommune (2013-2015-07). Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Kreft er en ledende dødsårsaken i verden, sto for 7,6 millioner dødsfall (ca 13% av alle dødsfall) i 2008, og dette tallet vil fortsette å stige til anslagsvis 13,1 millioner dødsfall i 2030 [1] . Den pålitelige identifisering av molekylære prognostiske biomarkører er viktig for tilrettelegging av det rasjonelle valg av potensielle terapeutiske metoder i kreftbehandling og for å bedre prognosen for kreftpasienter [2] – [4].
DNA metylering er en epigenetisk modifikasjon som omfatter en kovalent addisjon av en metylgruppe (CH
3) fra metyl-donor S-adenosylmethionin (SAM) til 5-stillingen karbon i pyrimidinringen av en cytosin-base og dannelse av 5-metylcytosin (5meC), vanligvis forekommer i CpG dinukleotidpolyfosfater sammenhenger i pattedyrceller. Selv om CPGs blir uforholdsmessig konsentrert i anriket regioner referert til som CpG-øyer (CGIer), som har en tendens til å være forskjellig plassert i promotorområdene av gener, 70-90% av alle CPGs i det humane genom er i områder med store repetitive sekvenser (dvs. sentromerer og retrotransposon elementer) og er vanligvis metylert under normale forhold [5]. Deretter metyleringen nivået av de repeterende elementene herunder lang utblandet element-1 (LINE-1), Alu element (Alu), og satellitt-α (Sat-α), som utgjør 11%, 17%, og 4% av genomet henholdsvis, og dekker mer enn 30% av de totale CpG områder i genomet, kan tjene som surrogat indekser som genome-wide DNA metylering nivå [6].
med den siste utviklingen i høy gjennomstrømming og høy -Oppløsning metoder for DNA metylering analyse som pyrosekvensering og luminometric metylering analyser (LUMAs), global DNA metylering nivået ble ferdig analysert i ulike svulster. Flere og flere forskere fant at DNA hypometylering er omvendt assosiert med tumoren progress gjennom å fremme carcinogenese ved å øke DNA-rekombinasjon eller ved direkte og indirekte virkninger på genekspresjon, for eksempel overekspresjon av noen trykt gener, aktivering av gener assosiert med tumor invasjon eller metastase og så på [7]
Selv om mange studier har forsøkt å vurdere den prognostiske verdien av DNA hypometylering i ulike kreftformer, identifisering av resultatene forblir kontroversiell og tvetydig som følgende:. flere studier har funnet at global DNA hypometylering var en prognostisk faktor for sturen resultat, andre studier har imidlertid trakk fordelaktige konklusjoner [8] – [10] eller fant ingen signifikant sammenheng [8], [9], [11] – [14]. For å avklare dette spørsmålet, gjennomførte vi denne meta-analyse for å vurdere den prognostiske verdien av global genomisk hypometylering i ulike svulster.
Materialer og metoder
Søk strategi- og utvelgelseskriterier
Vi fulgte veiledning av MOOSE (Meta-analyse av observasjonsstudier i epidemiologi) [15] og PRISMA (Preferred Reporting Varer til systematiske oversikter og meta-analyse) [16] for å systematisk gjennomføre og rapportere denne meta-analysen. To lesere (Jinhui Li og Qingyuan Huang) uavhengig utførte et systematisk litteratursøk av følgende elektroniske databaser for å identifisere studier som vurderte den prognostiske nytten av global DNA (inkludert sine surrogatmarkører: Alu, LINE-en og lør-α) hypometylering hos pasienter med alle typer karsinom uten språk begrensning. PubMed, Embase, ISI Web of Science og Cochrane-biblioteket (forrige søk var på august 2013)
Basert på Medical Subject Headings (MeSH) og tilsvarende søkeord, vår søkestrategi var følgende: (hele genomet «DNA» OR «LINE-1» eller «SATELLITT-α» OR «Alu» OG «hypometylering *») OG ( «Prognose» [Mesh] OR «overlevelse» [Mesh ] OR «Dødelighet» [Mesh]) AND ( «svulst» OR «kreft»). I samme periode har vi også manuelt søkte på abstracts fra utvalgte bibliografier nøye for å identifisere ytterligere studier. Bare de papirene begrenset til humane studier og publisert som fulltekstartikler på engelsk eller kinesisk ble inkludert som primære kandidater. I tillegg ble de identifiserte studiene ikke begrenset av utgivelsesår
Den første sett av kvalifikasjonskriterier anvendt var følgende: (1). Artiklene representert opprinnelige epidemiologiske studier som vurderte graden av global DNA hypometylering og den tilsvarende cut-off standard, herunder dets surrogatmarkører (LINE-en, Alu, og lør-α); (2) Resultatet av total overlevelse (OS) som anvendes i undersøkelser kunne bli akseptert; (3) Undersøkelsene rapporterte en hazard ratio (HR) og tilsvarende 95% konfidensintervall (95% CI) direkte eller forutsatt at relevante data eller overlevelseskurve, som vi kan bruke til å beregne HR og 95% KI; (4) Studien utvalgsstørrelsen var høyere enn tretti personer.
Data utvinning og forvaltning
Vi har utformet et standardskjema med Access Database av Microsoft Office Suite som gjorde det enklere utvinning og innspill fra dataene inn en tilsvarende tomt tomt. Databasen ble brukt til å spille inn den mest relevante data, som omfattet (1) generell informasjon om studiene (publikasjon år, gjennomsnittsalder og oppfølging, antall pasienter, oppdaget materialer og metoder, behandling gis, krefttyper, og evaluering score) og (2) HRS og tilsvarende 95% CI’er for operativsystemet til pasienter med en global hypometylering nivå sammenlignet med pasienter uten global hypometylering nivå. Gjennom hele prosedyren, en gjennomgang forfatter (Jinhui Li) minelagt data fra de inkluderte studiene og en annen forfatter (Qingyuan Huang) sjekket ut dataene. Alle små forskjeller ble løst ved diskusjoner mellom forfatterne.
Studier gi univariate eller multivariat analyse (eller begge) resultater for overlevelse ble brukt til å aggregere overlevelsesdata. Når relaterte data var utilgjengelig direkte fra studiene, vi beregnet den tilsvarende HR og 95% KI hjelp av indirekte metoder beskrevet av Tierney
et al product: [17]. Denne metoden tillater bruk av parametrene gitt i publikasjoner som det OE statistikk og varians, antall pasienter som viste fordelaktig eller skadelig prognose og log-rank-statistikken eller dets
p
-verdi å anslå HR og dens varians ved hjelp av etablerte formler. Hvis manuskriptene bare tilbys overlevelse kurven, brukte vi Engauge 4.1 programvare for å få de enkelte overlevelsesdata ved visse bestemte tidspunkter, og deretter Excel-tabeller som tilbys av Tierney
et al
ble brukt for å sammendrags timer og CIS.
kvalitets~~POS=TRUNC poeng~~POS=HEADCOMP Assessment
for å vurdere den metodiske kvaliteten på studiene, to forfattere (Jinhui Li og Qingyuan Huang) scoret dem i henhold til bemerkningen retningslinjer. Bemerkningen Retningslinjene omfatter følgende fire deler med flere underelementer: introduksjon, materialer og metoder, resultater og diskusjon. Hver av disse delene inneholder noen elementer, for eksempel markører undersøkt, biologiske materialer som brukes og standard prognostiske variabler blant andre. De to etterforskerne scoret kvaliteten på hver publikasjon uavhengig av hverandre, og deretter nådd en enighet verdi for hvert element, ved hjelp av en sjekkliste der ett punkt ble allokert til hver rapportert ett. En høyere poengsum representerte et bedre metodisk kvalitet.
Statistisk analyse
Hvis du vil kombinere kvantitativt overlevelsesdata, vi hentet HRS og deres 95% CI’er å vurdere virkningen av den globale hypometylering status på tumor prognose. I
2 ble vedtatt å vurdere heterogenitet blant studier [18]. Jeg
2 verdier på 25%, 50% og 75% svarer til cut-off poeng for lav, middels og høy grad av heterogenitet [19]. Dersom forutsetningen om homogenitet ble støttet (I
2 25%), den tilfeldig effekt modellen ble vedtatt å beregne HR henhold til DerSimonian-Laird metoden [20]. Ellers ble det faste effekt-modell (Mantel-Haenszel metode) benyttes direkte [21]. I tillegg har vi også utforsket heterogenitet gjennom enkelt variabel meta-regresjonsanalyse og subgruppeanalyser med de forhold som er nevnt ovenfor. Trakt tomter med Egger er regresjon ble vedtatt å undersøke effekten av publikasjonsskjevhet. For å avgjøre om konklusjonene kan bli påvirket ved å fjerne en eller to studier, gjennomførte vi sensitivitetsanalyser. Alle forskjeller med en
p-
verdi som var mindre enn 0,05 ble betraktet som signifikante. Alle de som er nevnt ovenfor ble utført ved hjelp av Stata 12.0 programvareplattform (Stata Corporation, College Station, TX, USA).
Resultater
Søkeresultater og kjennetegn
En total av 146 relevante sitater ble identifisert for første gjennomgang ved hjelp av søkestrategier er beskrevet tidligere. Basert på en gjennomgang av titler og sammendrag, ble 107 av de opprinnelige studiene fjernet fordi de ikke oppfyller de første kriteriene. Den fullstendige teksten i de resterende 39 opprinnelige studiene ble deretter gjennomgått, og 14 av disse artiklene ble eliminert på grunnlag av mangelfulle data, og en artikkel ble ekskludert fordi det var en overlappende publikasjon. Seks studier var det ikke tilstrekkelig å overleve data, fem studier ikke inneholde detaljert informasjon om global metylering, fire studier var bare seminar abstracts med ingen metode for å få den fulle tekster, og de resterende fem studiene var grunnleggende vitenskapelige undersøkelser. Dermed, etter anvendelsen av inklusjons- og eksklusjonskriteriene gitt ovenfor, ble 20 studier inkludert i analysen (Figur 1) [8] – [14], [22] -. [33]
hoved~~POS=TRUNC hentet fra de 20 studiene som ble inkludert i meta-analysen er oppsummert i tabell 1. Blant disse studiene, 15 forsøk var på LINE-en, og tre studier som fokuserer på LINE-en og Alu. En studie var i ferd med Alu og lør-α, og en annen studie undersøkte de tre indeksene. Den totale studiepopulasjonen var 5447, med et gjennomsnitt på 183 individer per studieplass (rekkevidde, 42 til 2068). Gjennomsnittsalderen av fagene var 58,6 år, med en rekkevidde på 42 til 72 år gamle. Forsøkene ble gjennomført i seks land (Korea, USA, Kina, Thailand, Japan og Italia), og publikasjonen år varierte fra 2008 og 2013. Den globale DNA metylering nivået ble oppdaget gjennom fire hovedmetoder (pyrosekvensering metylering, BSP, MSP og Cobra) med to typer hypometylering dele nivå. Analysen av det biologiske materialet viste at 15 studier brukt vevsprøver, to brukte blodprøver, en utført cellekultur av vevsprøver, og en annen brukes beinmargsprøver. Gjennomsnittlig vurdering stillingen var 16,5 med et utvalg av 14 til 20. Og svulstene finnes ulike typer, som for eksempel svulster i fordøyelsessystemet, svulster luftveiene og andre svulster. I tillegg var vi i stand til å direkte få HRS og CIS fra 16 av studiene, mens vi måtte ekstrapolere HRS og CIS av de andre fire forsøk fra det grafiske uttrykket for overlevelse distribusjoner.
Meta-analyse
En meta-analyse ble brukt for å analysere studier som er vedtatt de surrogat indekser (LINE-en, Alu og lør-α) for bestemmelse av graden av genomisk metylering. Bruk av tilfeldig effekt modellen på grunn av den betydelige heterogenitet av studiene, var dystre overlevelse utfall observert for kreftpasienter med global DNA hypometylering. Oppsummerings HRS oppnådd i studiene benytter LINE-en, Alu og lør-a repeterende elementer indikerte også at global DNA hypometylering har betydelige negative effekter på tumor prognose. De sammenslåtte timer og CI’er var 1,83 (1,38 til 2,44), 2,00 (1,16 til 3,45), og 2,92 (01.04 til 08.25) med I
2 verdier på henholdsvis 66,6%, 57,1% og 68,2%. Figur 2 viser resultatene av skogen tomten forklart ovenfor.
rutene representerer størrelsen på studien og er sentrert på HR, og værhårene representerer 95% CIS. A tilfeldige effekter (RE) modell ble anvendt.
På grunn av den relativt høye heterogenitet utstilt i forsøkene aggregert i forhold til den totale overlevelse, analyser meta-regresjon og undergruppen ble utført for å utforske heterogeniteten kovariatene inkludert studien beliggenhet, antall pasienter, gjennomsnittsalder, oppfølging, biologisk materiale, hypometylering hastighet og cut-off, metylering deteksjonsmetode, krefttyper, behandling informasjon og kvalitetspoeng. På grunn av begrenset antall studier som brukte Alu (n = 5) og lør-α (n = 2) for analyse av global hypometylering og OS forholdet, vi bare utførte meta-regresjon for publikasjonene på LINE-en som surrogat for global genomisk metylering. Til slutt ble metylering nivå funnet å være en kilde for heterogenitet (
p
= 0,067), mens de andre variable var ikke (tabell 2). Den subgruppeanalyser av total overlevelse og global DNA hypometylering status oppdaget en liten signifikant korrelasjon i pasienter med en global DNA metylering hastighet mindre enn 50% (HR 2,52, 95% KI, 1,72 til 3,71, jeg
2, 54,2 %). Men etter stratifisering av gjennomsnittsalder, utgivelsesår, mener oppfølging, biologiske prøver som brukes, hypometylering cut-off, og testmetode, ble ingen signifikante resultater.
publiseringsskjevheter og sensitivitetsanalyse
Vi valgte Egger test for å evaluere publikasjonsskjevhet. Trakten plott viste at alle de inkluderte studiene viste ingen tegn til åpenbar asymmetri (
p
= 0,142; figur 3). Videre sensitivitetsanalyse viste at utelatelse av enkelte studien ikke vil påvirke det samlede resultatet.
De trakt grafen tomter loggen av hazard ratio (HR) mot standard feil av loggen for HR ( en indikator på størrelsen på utvalget). De åpne sirklene viser de enkelte studiene. Linjen i midten representerer den samlede HR. Egger test for publikasjonsskjevhet har ingen betydning (p = 0,322).
Diskusjoner
Så langt vi kjenner til, er denne meta-analysen den første studien som systematisk vurdere foreningen mellom global DNA metylering nivå og svulst prognose. Vår studie samlet utfallet av 5447 prøver fra 20 enkeltstudier. I sammendraget, alle tre surrogat indekser, LINE-en, Alu og lør-α hadde veiledende effekt på tumor prognose, og er potensielt uavhengige prognostiske biomarkører [22], [25].
initiering mekanisme global DNA hypometylering forblir dårlig forstått og flere faktorer har blitt rapportert å være involvert i slike prosesser [28]. Miljøfaktorer [34], [35], kjemiske giftstoffer [36] – [38], kosthold og ernæring [39] kan forstyrre den underliggende mekanismen av genomet metylering og kan endre nivået av global DNA metylering [40]. Enzymer er relatert til DNA-metylering, slik som DNMT1, DNMT3a, DNMT3b [41], og TET1-3 [42], [43] kan være målene for eksogene eller endogene forbindelser og forstyrrelse av dem kan resultere i DNA hypometylering.
Den mekanismen som global DNA hypometylering ensidige dårlig svulst prognose gjenstår å fullt utforsket. Genome-wide DNA hypometylering har blitt vist å være assosiert med genomisk ustabilitet. Den globale tap av metylcytosin er blitt foreslått å inngå kompromiss gen undertrykkelse i genomiske regioner som vanligvis er stille i normale celler, og denne effekten kan resultere i gjen ekspresjon av proto-onkogener eller trykt gener, så vel som aktivering av virale og parasittiske transposoner, som alle ville bidra til genomiske ustabilitet [29]. Dessuten har DNA hypometylering vært konsekvent vist å øke immunogenisiteten og immungjenkjennelse av kreftceller ved oppregulering av forskjellige molekyler som er involvert i antigen pro-ceding og presentasjon, inkludert HLA klasse I-antigener og kostimulerende molekyler [44]. En annen forklaring er at global hypometylering kan påvirke transkripsjonen feilregulering, da proto-onkogener endogene retrovirus, og det er også mulig at transposable elementer kan Actived, og disse kan påvirke svulstens aggressivitet [25].
I denne analysen , heterogenitet vedvarte i undergruppen av indeksen LINE-en med en i
2 på 66,6%. Kilden til inter-studie heterogenitet stede i OS funnet i denne analysen ble vurdert gjennom meta-regresjon og subgruppeanalyse. Resultatene viser at prosentandelen av hypomethylated prøve av kreftpasienter kan utgjøre en del av det inter-studien heterogenitet (
p
= 0,067). Videre indikerer undergruppeanalyse at prosentandelen av hypomethylated prøve av kreftpasienter som hadde en åpenbar sammenheng med pasientenes prognose i gruppen med et hypometylering nivå mindre enn 50% (HR, 2,52; 95% CI, 1,72 til 3,71) og ikke i gruppen med en hypometylering nivå høyere enn 50%. Derfor ble tilfeldige modeller vedtatt. Denne forskjellige kan skyldes flere grunner, hvorav den ene er mangelen på detaljert informasjon om legemiddel disse pasientene som brukes. Som metylering er reversible, dersom pasientene hadde brukt legemidler som påvirker DNA metylering, det epigenetisk biomarkør vil bli påvirket av behandling. I tillegg kan de biologiske prøver som brukes påvirker metylering hastighet. Dessuten kan demetylering også være kreftspesifikk, dvs. kan noen genomsekvenser utviser differensial mottakelighet for DNA hypometylering. Videre kan graden av global hypometylering markert avhengig av kreft histologisk subtype [29]. Helt, den samlede analysen av alle studier på ulike typer kreft som brukes i denne meta-analysen viser prediktiv verdi av global DNA hypometylering for skadelig overlevelse hos kreftpasienter. Men selv om noen faktorer hadde ingen signifikant innflytelse, kan vi ikke helt utelukke muligheten for at noen av disse kovariabler potensielt kan utgjøre en del av heterogeniteten, som kraften i meta-regresjonsanalyse var kjent for å være lav. I tillegg, på grunn av det begrensede antall studier på Alu og lø-α inkludert, meta-regresjon og undergruppe analyser ble ikke utført for disse indeksene basert på stabiliteten av utfallet. Videre er undergruppeanalyse av metodene som brukes for å vurdere DNA-metylering status viste at den pyrosekvensering metoden var betydelig bedre (HR, 0,54; 95% CI, 0,15 til 0,93) for undersøkelse av metylering status for biosamples sammenlignet med andre metoder. Som for cut-off verdi av hypometylering ble median brukes i de aller fleste av de inkluderte studiene, og subgruppeanalyse av «motsetningen» viste også menings prediktiv betydning for dårlig prognose (HR: 2,15; 95% KI: 1,25 til 3,71 ). Dermed pyrosekvensering med median som en cut-off kriterium for hypometylering kan være det optimale valget for klinikere som trenger å forutsi pasientens prognose basert på deres genom metylering statuser. Dette funnet er i samsvar med tidligere rapporter de viste at pyrosekvensering er et ideelt verktøy for diskriminering av metylering status for pasienter med ulike kliniske egenskaper [45], [46].
Som alle de tre indeksene utstilt den tilsvarende prediktiv verdi, og i ulike kliniske kohortstudier og kasus-kontrollstudier, LINE-en har blitt vedtatt som en prediktiv biomarkør for overlevelsen av kreftpasienter [45], [47], kan vi konkluderte med at LINE-en alene eller ledsaget av to andre biomarkører bør være kirurgenes takknemlighet. Disse indekser er vanlig i de fleste krefttyper [48], og noen publikasjoner indikerer at forutsigelsen av effekten vil bli bedre ved å kombinere deteksjon av to eller tre indikatorer [11], [22], [49], selv om disse fortsatt behov for ytterligere studier. Dessuten, noen kliniske studier om metylering er under undersøkelser, slik som epigenetiske legemidler (f.eks DHA, IHD eller andre kliniske studier m.fl.), kombinert med disse prediktive biomarkører, vil belyse disse ondartede kreftpasienter og kliniske leger [50], [51].
sensitivitetsanalyse utført i denne studien viste at vår samle estimat av effekten var robust og ikke endre nevneverdig i de ulike scenariene som ble testet. Videre meta-analysen inkludert data fra en lang rekke land, noe som indikerer at resultatene er mer representative. Dette kan tilskrives det faktum at vi har fulgt disse to retningslinjene strengt og brukt en streng søkestrategi og utvalgskriterier. Videre er det viktigste trinnet i søkestrategien var at vi ikke begrense språk til engelsk. Dette resulterte i evaluerings score være relativt høyere, dvs. kvaliteter studiene valgte var større. Men inkludering av upubliserte studier og konferanse sammendrag i vår analyse, forutsatt at den tilsvarende metodikk vurdering og meta-analyse kan utføres, vil forbedre resultatene.
Vi erkjenner at vår meta-analyse led av flere begrensninger til tross for våre forsøk på å utføre en omfattende analyse. En av de viktigste begrensninger er heterogeniteten av de tre indeks gruppene. LINE-en, lør-a, og Alu repeterende elementer utstilt median heterogenitet (I
2 verdier på 66,6%, 57,1% og 68,2%, henholdsvis). Dette kan skyldes det faktum at meta-analysen ble en studie analyse og ikke en individuell analyse. Dessuten utvalgsstørrelsen av indekser av lør-α, og Alu er litt små (5 og 2 henholdsvis) for å være spesielt kraftig for å utforske kildene til sine hetrogeniteter kan eksisterte selv om kvaliteten på disse papirene er stor. Men vår omfattende analyse viste at hypometylering rate er en kilde til heterogenitet og vi gitt generelle forklaringer på dette funnet. Videre er bare en av de studier som inngår i vår meta-analyser anvendt metode for Q-MSP, og fjerning ikke påvirker resultatet, som bestemt gjennom sensitivitetsanalysen var upåvirket av fjerning av den. Til slutt, selv om Egger test antydet en
p-
verdi av = 0,142, gir den trakt plottet noen liten bevis for asymmetri mellom de inkluderte studiene, noe som indikerer at noen epidemiologiske undersøkelser skjevhet eksisterer. Noen av de begrensede utvalgsstørrelser vil nødvendigvis øke skjevhet risiko eller fare for tilfeldige feil, fordi bare 20 studier (19 publikasjoner) ble inkludert i meta-analysen. Men fordi vi gjennomført en omfattende undersøkelse av litteraturen med strenge evalueringskriterier, resultatet av disse studiene var relativt høyere. Gjennomsnittlig poengsum var 16,5 (utvalg av 14 til 20) i henhold til bemerkningen retningslinjer. Derfor alle studiene var av god kvalitet.
Basert på resultatene av denne meta-analysen støtter vi hypotesen om at kreftpasienter med global hypometylering i alle bestandene vurderes har dystre prognoser. Fra synspunkt av klinikere, til bruk av «median» som hypometylering benchmark, og ved hjelp av pyrosekvensering oppdage LINE-en alene eller sammen med to andre biomarkører metylering nivå av biologisk materiale fra en pasient kan være en nyttig måte å forutsi deres pasientenes utfall, og hvis lav metylering blir detektert, en styrking behandling, som for eksempel bruk av postoperativ strålebehandling og kjemoterapi [52], [53], eller noen form for intervensjon behandling og immunterapi [7], [54] burde bli vurdert. Imidlertid er ytterligere validering nødvendig for å vurdere hvorvidt denne epigenetisk biomarkør bør brukes i rutinemessig klinisk anvendelse som et prognostisk redskap for pasienter med forskjellige tumorer. Fremtidige studier bør ha en strengere design, større utvalgsstørrelser (for å øke den statistiske kraften av resultatene), en ensartet måte å analysere overlevelses utfall og nivået på hypometylering, og samstemmige bio-prøver. I tillegg fremtidige studier krever bruk av en lang og spesifisert oppfølgingsperioden for å bekrefte disse resultatene.
Hjelpemiddel Informasjon
Sjekkliste S1.
PRISMA Sjekkliste
doi:. 10,1371 /journal.pone.0106290.s001 plakater (docx)
