Abstract
Bakgrunn
Denne studien hadde som mål å undersøke sammenhengen mellom bruk av gonadotropin-frigjørende hormon (GnRH) agonister og påfølgende risiko for lungebetennelse hos pasienter med prostatakreft (PC) med en populasjonsbasert datasett.
Metoder
Vi har innhentet data fra Taiwans Longitudinal Health Insurance Database 2000. Vi inkludert 2064 PC i denne studien. Av de samplede PC pasientene, 1207 fikk behandling med GnRH-agonister. Vi individuelt spores hver PC pasient for en ett-års periode for å identifisere dem som ble innlagt på sykehus med lungebetennelse. Vi utførte en Cox proporsjonal hazard regresjon til å utforske sammenhengen mellom bruk av GnRH-agonister og risiko for lungebetennelse i løpet av ett års oppfølgingsperioden.
Resultater
forekomst av lungebetennelse i løpet av 1-års oppfølgingsperioden var 4,35 (95% konfidensintervall (KI): 1.89~9.64) per 100 årsverk og 2,14 (95% KI: 1.31~3.32) per 100 årsverk for PC-pasienter som gjorde og de som ikke får behandling med GnRH-agonister, henholdsvis. Den log-rank test antydet at det var en betydelig forskjell i 1-års lungebetennelse-overlevelse mellom PC-pasienter som gjorde og de som ikke fikk behandling med GnRH-agonister (
p
0,002). Etter justering for alder, månedlig inntekt, og Charlson komorbiditet Index score, PC-pasienter som fikk behandling med GnRH-agonister var mer sannsynlig å ha blitt innlagt på sykehus for lungebetennelse i løpet av ett års oppfølgingsperiode enn PC-pasienter som ikke får behandling med GnRH-agonister (hazard ratio: 1,92, 95% KI: 1.10~3.36)
Konklusjoner
PC-pasienter som fikk behandling med GnRH-agonister hadde en økt risiko for lungebetennelse
Citation: Chung SD, Liu SP, Lin HC, Wang LH (2014) Økt risiko for lungebetennelse hos pasienter som får gonadotropinfrigjørende hormon agonister for prostatakreft. PLoS ONE 9 (6): e101254. doi: 10,1371 /journal.pone.0101254
Redaktør: Chih-Pin Chuu, National Health Research Institutes, Taiwan
mottatt: 1 april 2014; Godkjent: 04.06.2014; Publisert: 27 juni 2014
Copyright: © 2014 Chung et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet:. Den forfatterne bekrefter at alle data som underbygger funnene er fullt tilgjengelig uten restriksjoner. Denne studien er basert på avidentifiserte sekundærdata fra LHID2000 utgitt av Taiwan National Health Research Institute (NHRI) uten restriksjoner for forskningsformål. Den LHID2000, som var åpen for forskerne, var tilgjengelig fra NHRI (https://nhird.nhri.org.tw/date_01.html). Forskere kan sende forespørsler til NHRI for tilgang til data fra LHID2000
Finansiering:.. Forfatterne har ingen støtte eller finansiering for å rapportere
Konkurrerende interesser: Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer .
Innledning
Prostatakreft (PC) var den nest hyppigst diagnostisert kreft og den sjette største årsaken til kreftdød i menn over hele verden i 2011 [1]. I Europa i 2012, var det den tredje mest diagnostisert kreft etter brystkreft og tykktarmskreft med 417.000 tilfeller [2]. PC kan føre til smerter, problemer med vannlating, problemer under samleie, og erektil dysfunksjon [3]. Androgen deprivasjon (ADT), inkludert en orchidectomy, østrogener, luteiniserende hormon-frigjørende hormon (LHRH) agonister, anti-androgener, og gonadotropin-frigjørende hormon (GnRH) reseptor agonister og antagonister, er standard behandling for PC [4]. Spesielt GnRH-agonister er den mest brukte for behandling av PC.
GnRH-agonister indusere reversible hypogonadisme og redusere serumnivåer av androgen, inkludert testosteron og dihydrotestosteron (DHT) nivåer [5]. Flere studier indikerer at kjønnssteroidhormoner delta i kommunikasjonen mellom mikroorganismer og pattedyr verter [6]. Effekter av sex steroidhormoner om sykdommer som produseres av bakterier avhenger av smitte arter og hormonnivåene. Generelt hanner av mange arter er mer utsatt enn kvinner til infeksjoner forårsaket av parasitter, sopp, bakterier og virus. En viktig årsak til kjønnsforskjeller i infeksjon er forskjeller i hormonimmun interaksjoner [7]. Androgen opprettholder en redusert uttrykk for sentrale elementer for medfødt immunitet og reduserer den antibakterielle evne. I en dyrestudie, Quintar et al. funnet en tidsavhengig økning i antibakteriell substans P-defensiner (RBD-1) og overflateaktivt protein D (SP-D) i løpet av dager 3~7 etter en orkidektomi [8]. Imidlertid GnRH-agonister trenger å bli brukt på lang sikt for PC behandling. Det gjenstår fremdeles uklart hvorvidt eller ikke den langvarig bruk av GnRH-agonister øker påfølgende risiko for infeksjon. I henhold til vår kunnskap har ingen tidligere studie forsøkte å evaluere effekten av bruk av GnRH-agonister på risikoen for infeksjon. Derfor, for å fylle dette gapet i vår kunnskap, undersøkte vi sammenhengen mellom bruk av GnRH-agonister og påfølgende risiko for lungebetennelse hos pasienter med PC ved hjelp av en populasjonsbasert datasett fra Taiwan og en retrospektiv kohort design.
Metoder
Database
Dette retrospektiv kohortstudie brukt data hentet fra Longitudinal Health Insurance Database (LHID2000). Den LHID2000, utarbeidet av Taiwan National Health Research Institute (NHRI), omfatter medisinske påstander data og registerfiler for 1.000.000 personer tilfeldig samplet fra alle enrollees i Taiwan National Health Insurance (NHI) program i 2000 (
n
= 23.72 million). Den LHID2000, som var åpen for forskerne i Taiwan, var tilgjengelig fra NHRI (https://nhird.nhri.org.tw/date_01.html). Denne studien er basert på avidentifiserte sekundærdata fra LHID2000 utgitt av NHRI uten restriksjoner for forskningsformål. Hundrevis av forskere har brukt dette datasettet til å utføre og publisere studier [9]. Den LHID2000 gir en utmerket mulighet for forskere å spore bruken av alle medisinske tjenester for disse 1.000.000 begunstigede siden oppstart av NHI programmet i 1995. Denne studien var fritatt for full gjennomgang av Institutional Review Board siden LHID2000 består av avidentifisert sekundær data frigitt til offentligheten for forskningsformål.
Studier Sample
Vi valgte først alle pasienter som hadde mottatt en første gangs rektor diagnose av PC (ICD-9-CM kode 185, ondartet svulst i prostata) i en ambulerende omsorg besøk (herunder poliklinisk avdelinger på sykehus og klinikker) eller under sykehusoppholdet fra 1. januar 2001 til 31. desember 2010 (
n
= 2136). Vi ekskluderte pasienter i aldersgruppen under 40 år, på grunn av svært lav forekomst av PC i denne aldersgruppen (
n
= 63). Vi ytterligere ekskludert pasienter som fikk en orchiectomy i løpet av ett års oppfølgingsperiode (
n
= 9). Som et resultat ble 2064 PC pasientene i denne studien. Av de samplede PC pasienter, 1207 (58,5%) fikk behandling med GnRH-agonister i mer enn en måned etter at indeksen dato. For PC-pasienter som ikke fikk GnRH-agonister, tildelt vi datoen for å motta sin første gangs PC diagnose som indeksen dato. Men for PC pasienter som fikk behandling med GnRH-agonister, vi definert den første ambulerende omsorg besøk for behandling med GnRH-agonister som indeksen dato.
I denne studien har vi individuelt spores hver PC pasient for en 1-årig periode for å identifisere de som ble innlagt på sykehus med en rektor opptak diagnosen lungebetennelse (ICD-9-CM koder 480~483.8, 485~486, og 487,0), fra deres indeks dato. Denne studien også sensurert tilfeller om personer døde fra ikke-lungebetennelse årsaker i løpet av ett års oppfølgingsperiode (124 pasienter døde, inkludert 96 som fikk behandling med GnRH-agonister og 28 som ikke gjorde det).
Statistisk analyse
Vi brukte SAS statistikkpakke (SAS Institute, Cary, NC) til å utføre alle statistiske analyser. Vi utførte Pearson χ
2 og
t
-UNDERSØKELSER å sammenligne forskjeller mellom PC-pasienter som gjorde og de som ikke fikk behandling med GnRH-agonister, i form av sosiodemografiske kjennetegn (alder, månedlig inntekt, og urbanisering nivå og geografisk plassering av pasientens bosted, dvs. Nord-, Sentral-, Øst- og sørlige Taiwan). Disse forholdene ble bare telles dersom de forekom enten under sykehusinnleggelse eller i to eller flere ambulerende omsorg krav kodede 6 måneder før og etter indeksen ambulerende omsorg besøk.
Vi beregnet også 1-årig lungebetennelse overlevelse hastighet ved hjelp av Kaplan-Meier-metoden, og brukte den log-rank test for å undersøke risikoen for lungebetennelse for pasienter som gjorde og de som ikke fikk behandling med GnRH-agonister. Vi utførte ytterligere en Cox proporsjonal hazard regresjon, sensurere tilfeller hvis personer døde fra ikke-lungebetennelse årsaker i løpet av ett års oppfølgingsperiode og justering for sosiodemografiske kjennetegn og Charlson komorbiditet Index (CCI) score, for å utforske sammenhengen mellom anvendelsen av GnRH-agonister og risiko for lungebetennelse i løpet av 1 år oppfølgingsperioden. Vi brukte en tosidig
p
verdi på 0,05 for å avgjøre betydning i denne studien.
Resultater
De distribusjoner av demografiske karakteristika og CCI poengsum for samplede pasienter er presentert i tabell 1. det var en statistisk signifikant forskjell i gjennomsnittsalder (74,2 vs. 71,9 år,
p
0,001) og månedlig inntekt (
p
0,001) mellom PC-pasienter som gjorde og de som ikke får behandling med GnRH-agonister. I tillegg var det en statistisk signifikant forskjell i fordelingen av CCI score mellom disse to gruppene. Pasienter som fikk behandling med GnRH-agonister var mer sannsynlig å ha en CCI score på ≥4 enn pasienter som ikke får behandling med GnRH-agonister (
p
0,001). Men det var ingen signifikante forskjeller i urbanisasjonen nivå, geografisk plassering, diabetes, hypertensjon og koronar hjertesykdom mellom PC-pasienter som gjorde og de som ikke får behandling med GnRH-agonister.
Tabell 2 viser forekomsten av lungebetennelse i løpet av ett års oppfølgingsperiode blant pasienter som gjorde og de som ikke fikk behandling med GnRH-agonister. I det totale utvalget av 2064 PC-pasienter, forekomsten av lungebetennelse i løpet av ett års oppfølgingsperioden var 3,65 (95% konfidensintervall (KI): 2.88~4.56) per 100 årsverk. Forekomst av lungebetennelse i løpet av ett års oppfølgingsperioden var 4,35 (95% CI: 1.89~9.64) per 100 årsverk og 2,14 (95% KI: 1.31~3.32) per 100 årsverk for PC-pasienter som gjorde og de som ikke får behandling med GnRH-agonister, henholdsvis. Videre foreslo log-rank test at det var en betydelig forskjell i 1-års lungebetennelse-overlevelse mellom PC-pasienter som gjorde og de som ikke fikk behandling med GnRH-agonister (
p
0,002 ).
Tabell 2 viser også råolje og justerte hazard ratio (HRS) for lungebetennelse mellom PC-pasienter som gjorde og de som ikke fikk behandling med GnRH-agonister. Den Cox proporsjonal hazard regresjon viste at HR av lungebetennelse for PC-pasienter som fikk behandling med GnRH-agonister i løpet av ett års oppfølgingsperioden var 2,23 (95% CI: 1.30~3.82) sammenlignet med PC-pasienter som ikke får behandling med GnRH-agonister etter å sensurere tilfeller som døde fra ikke-lungebetennelse årsaker i løpet av ett års oppfølgingsperiode. Videre, etter å sensurere tilfeller som døde fra ikke-lungebetennelse årsaker og justert for alder, månedlig inntekt, og CCI score, PC-pasienter som fikk behandling med GnRH-agonister var mer sannsynlig å ha blitt innlagt på sykehus for behandling av lungebetennelse i løpet av ett års oppfølging -up periode enn PC-pasienter som ikke får behandling med GnRH-agonister (HR: 1,92, 95% KI: 1.10~3.36).
Diskusjoner
Så vidt vi vet er dette den første studien som rapporterer at det er en signifikant sammenheng mellom anvendelse av GnRH-agonister og en økt risiko for lungebetennelse hos pasienter med PC. Den Cox proporsjonal hazard regresjon viste at den justerte HR av lungebetennelse i løpet av ett års oppfølgingsperiode for PC pasienter som fikk behandling med GnRH-agonister var 2,23 (95% CI: 1.30~3.82) sammenlignet med PC-pasienter som ikke får behandling med GnRH-agonister.
Vi foreslår fire mulige forklaringer på sammenhengen påvist i denne studien. Først GnRH agonister indusere reversible hypogonadisme og redusere serumnivåer av androgen. En androgen-mangel kan forårsake morfologiske og biokjemiske forandringer i lungene. I studier av Ojeda et al. [10], [11] de fant betydelige morfologiske endringer i lungeparenkym i kirurgisk kastrerte rotter sammenlignet med kontroller, tilsvarende den som ble observert i human lunge emfysem. Ved hjelp av lysmikroskopi, tydelig hypertrofisk interstitiell vev skyldes økt antall forbindelsesgarn og macrophagic invasjon. Androgen undertrykkelse av kirurgiske eller farmakologiske metoder fremkaller betydelige vekslinger i den kjemiske sammensetning av cellemembraner og lungeoverflateaktive midler. For det andre, androgen induserte endringer i antibiotika mottakelighet og mikrobiell vekst i Plotkin et al. «S studie [12]. Eksponering for både testosteron og DHT resulterte i en åttedelt økning i
P. aeruginosa
mottakelighet for tobramycin og også bremset veksten betydelig. For det tredje, i en androgen-mangelfull tilstand, komposisjoner av gastrointestinale mikroflora kan endres til store representanter for patogene flora. Kosyreva viste endrede kvalitative og kvantitative sammensetninger av det colonic luminal mikrofloraen på dag 52 etter kirurgisk kastrering i Wistar-rotter, som ble ledsaget av en økning i antall opportunistiske bakterier [13]. Til slutt, androgen kan øke nøytrofile produksjon. Chuang et al. innsamlede blodceller fra 33 avanserte prostatakreftpasienter før og etter kirurgisk kastrasjon terapi [14]. Resultatene viste at disse PC pasientenes nøytrofile differensialtelling redusert moderat etter kirurgisk kastrasjon terapi. I tillegg har de også bevist at eksogene androgen kan gjenopprette nøytrofile granulocytter hos kastrerte mus. For de ovennevnte grunner, spår vi at PC-pasienter som får GnRH-agonister vil ha en økt risiko for infeksjon på grunn av en androgen-mangelfull tilstand.
Denne studien har flere bemerkelsesverdige sterke sider. For det første er det stor database sannsynlig å være representative for den nasjonale befolkningen og tilbød en god mulighet til å utforske sammenhengen mellom GnRH agonister og lungebetennelse. For det andre, vi tok potensielle risikofaktorer for lungebetennelse i betraktning i regresjonsmodellene. Disse inkluderte alder, månedlig inntekt, urbanisering nivå og geografisk plassering av pasientens bosted, og CCI. Til slutt, vi evaluert årsakene til sykehusinnleggelse av PC pasienter. Fra sensurere tilfeller som døde fra ikke-lungebetennelse årsaker og justert for alder, månedlig inntekt, og CCI score, fant vi ut at PC-pasienter som fikk behandling med GnRH-agonister var mer sannsynlig å bli innlagt på sykehus for behandling av lungebetennelse i løpet av ett års oppfølging -up periode enn PC-pasienter som ikke fikk behandling med GnRH-agonister. Det gjennomgående viser at PC-pasienter som får GnRH-agonister kan ha økt risiko for lungebetennelse.
Denne undersøkelsen har flere begrensninger som fortjener vekt. Først fordi vi identifisert pasienter med lungebetennelse som får GnRH agonister etter indeksen dato fra LHID2000, data ikke mulig for oss å vite sykdomsfremkallende bakterier i pasientens blod eller forskjeller i alvorlighetsgraden av lungebetennelse. Derfor kunne vi ikke vurdere hva patogen indusert lungebetennelse. For det andre LHID2000 dataene gir ingen informasjon om pasientenes body mass index, røykevaner, alkoholforbruk, fysisk aktivitet, stadium av sykdommen, timing av GnRH eller reseptfrie medisiner bruker. Derfor kunne vi ikke vurdere konsekvensene av disse faktorene på lungebetennelse. Tredje, våre resultater viser at pasienter som fikk behandling med GnRH-agonister var mer sannsynlig å ha en CCI score på ≥4 enn pasienter som ikke fikk behandling med GnRH-agonister. Siden lungebetennelse er vanlig blant lavere pasienter med høyt komorbid-tilstand, og årsak til ADT og lungebetennelse kan ikke være lett etablert i denne studien.
Fra denne studien tyder våre funn på at PC-pasienter som får behandling med GnRH-agonister kan har en økt risiko for lungebetennelse etter å ha justert for komorbide medisinske lidelser. Selv om mekanismen for den foreliggende funn er fortsatt uklart, bør leger være oppmerksomme på denne foreningen når de foreskriver GnRH-agonister i kliniske settinger. Videre studier er bedt om å bekrefte våre funn og utforske den underliggende pathomechanism.
