Abstract
Mål
For å beskrive egenskapene til randomiserte kontrollerte kliniske studier (RCT) på kreftlegemidler gjennomført i Spania mellom 1999 og 2003 basert på sine protokoller.
metoder
Vi gjennomførte en observasjons retrospektiv kohort studie for å identifisere protokoller av randomiserte kontrollerte studier på kreftlegemidler godkjent av Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios (AEMPS) (spansk Agency for medisiner og medisinsk utstyr) i løpet av 1999-2003. Et beskrivende analyse ble gjennomført, og sammenhengen mellom variablene basert på studier innstillingen og sponsing ble vurdert.
Resultater
Vi identifiserte totalt 303 protokoller, som inkluderte 176,835 potensielt kvalifiserte pasienter. Trekvart av studiene ble internasjonalt basert, 61,7% var fase III, og 76,2% ble sponset av legemiddelfirmaer. De hyppigst vurderes utfall var responsrate (24,7%), total overlevelse (20,7%), og progresjonsfri overlevelse (14,5%). Av alle protokoller, 10,6% ment å omfatte mer enn 1000 pasienter (gjennomsnitts: 2442, SD: 2724). Sammenlignet med sine nasjonale kolleger, internasjonalt baserte studiene var betydelig større (p 0,001) og var mer sannsynlig å gjennomføre sentralisert randomisering (p 0,001), blinding av intervensjonen (p 0,001), og overlevelse som primær utfallet (p 0,001). I tillegg ble mest internasjonalt baserte studier sponset av legemiddelfirmaer (p 0,01). I en høy prosentandel av protokoller, tilgjengelig informasjon var ikke tydelig nok til å vurdere gyldigheten av hvert forsøk. Sammenlignet med andre europeiske land, er andelen av spanske kreftlegemidler protokoller som er registrert på www.clinicaltrials.gov (7%) var lavere.
Konklusjon
RCT på kreftlegemidler gjennomført i Spania mellom 1999 og 2003 var mer sannsynlig å bli forfremmet av farmasøytiske selskaper snarere enn av non-profit folkegrupper. Den tidligere var mer ofte en del av internasjonale studier, som generelt hadde bedre metodisk kvalitet enn nasjonale. Det er noen verdensomspennende pågå initiativ som tar sikte på å øke gjennomsiktigheten og kvaliteten på fremtidig forskning
Citation. Bonfill X, Ballesteros M, Gich jeg, Serrano MA, García López F, Urrutia G (2013) Beskrivelse av protokollene for randomiserte kontrollerte studier på kreftlegemidler gjennomført i Spania (1999-2003). PLoS ONE 8 (11): e79684. doi: 10,1371 /journal.pone.0079684
Redaktør: Salomon M Stemmer, Davidoff Center, Israel
mottatt: 13. juni 2013, Godkjent: 24 september 2013; Publisert: 13.11.2013
Copyright: © 2013 Bonfill et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Denne studien ble finansiert av Fondo de INVESTIGACION Sanitaria – Instituto de Salud Carlos III (tilskudd nummer PI060649). Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Randomiserte kontrollerte kliniske studier (RCT) er den beste tilgjengelige studiedesign for å vurdere effektiviteten av helseintervensjoner [1]. Videre gjennomfører RCT er en ineludible forutsetning av etatene for fullmakt til kommersialisering av nye behandlinger eller for godkjenning av nye indikasjoner eller bruksområder for et gitt legemiddel [2]. Det er viktig at de viktigste kjennetegn ved hvert forsøk blir gjort tilgjengelig før studien er gjennomført. Dette tiltaket letter gransking av design av jevnaldrende og andre eksperter, oppfordrer publisering, og fremmer fulle utfallet rapportering [3]. For å oppnå dette målet, noen institusjoner som Verdens helseorganisasjon [4], The Cochrane Collaboration [5], og den internasjonale komiteen for medisinsk Journal Editors anbefale prospektiv registrering av alle RCT i offentlig tilgjengelige registre [6].
Hver RCT må gjennomføres i samsvar med en tilsvarende protokoll, som må spesifisere studie begrunnelsen, metodikk, logistikk og etiske hensyn, blant andre aspekter. Derfor protokoller gir blåkopi for planlegging av alle stadier av en studie fra deltaker rekruttering til resultater formidling [7,8]. I de fleste land, protokoller og andre komplementære dokumenter må godkjennes av en etikk forskningsutvalg før kliniske studier kan gjennomføres.
I Spania må alle RCT motta tillatelse fra Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios (AEMPS) (spansk Agency for medisiner og medisinsk utstyr) og være registrert i AEMPS klinisk studie registret. Dette registeret er et banebrytende initiativ på verdensbasis [9-12] som gjør at vurdering av ulike aspekter knyttet til kvaliteten på RCT.
Målet med vår studie var å analysere ulike sider ved RCT på kreftlegemidler godkjent i Spania. I denne artikkelen vil vi beskrive våre hovedfunn basert på tilgjengelig informasjon i protokollene fra perioden mellom 1999 og 2003. Vi har også identifisert alle publikasjoner som stammer fra disse studiene ved å gjennomføre elektroniske søk i bibliografiske databaser og ved å kontakte sponsorer eller forskere. Detaljer om dette prosjektet vil bli gitt i kommende papirer som fokuserer på formidling skjevhet og andre spørsmål knyttet til metodisk kvalitet.
Materialer og metoder
Vi gjennomførte en observasjons retrospektiv kohortstudie som inkluderte alle protokoller for RCT om kreft narkotika godkjent av AEMPS mellom 1999 og 2003. Denne perioden ble valgt for å gi nok tid for potensielle studie gjennomføring og publisering av resultater. Bare RCT med en kontrollgruppe og adekvat randomisering, uavhengig av studiefasen (II til IV), ble inkludert.
Vi identifiserte RCT om kreft narkotika fra AEMPS databasen ved å vurdere alle titlene som er registrert i perioden. Vi deretter manuelt vurdert, hvis tilgjengelig, tilhørende protokoller og hentet informasjon om design, deltakere, tiltak og utfallsmål, blant andre variabler. Disse dataene ble anmeldt, redigert, og deretter inn i en database. I tillegg har vi identifisert randomiserte kontrollerte studier som ble registrert i ClinicalTrials.gov og bestemt om sine protokoller inkludert de 20 elementene som kreves av Verdens helseorganisasjon [13].
Vi brukte mål på sentraltendens (media og median) og spredning (standardavvik og rekkevidde) i den beskrivende analyse av kvantitative variabler, samt mengdeforhold for kvalitative variabler. Den Pearsons kji-kvadrat test for kategoriske variabler χ
2 ble brukt til å analysere mulige sammenhenger mellom variabler. Statistisk signifikans ble ansett for p-verdier ≤0.05.
Siden dette forskningsprosjektet ikke involverer pasienter eller bruk av kliniske data, kan vi ikke be om godkjenning danne vår institution’s etikkutvalg, som er i overensstemmelse med spansk lovgivning på biomedisinsk forskning (Ley 14/2007).
Resultater
Vi identifiserte 303 protokoller for randomiserte kontrollerte studier som hadde blitt godkjent i løpet av perioden. Til sammen har disse RCT planlagt å inkludere 176,835 kreftpasienter. De hyppigst undersøkte tumor steder var: bryst i 70 studier (23,1%), lunge i 50 (16,5%), kolorektal på 20 (6,6%), eggstokk i 19 (6,3%), prostata på 18 (5,9%), lymfom i 16 (5,3%), hode og nakke i 12 (4,0%), og andre steder i 79 (26,0%). Nitten studier evaluert ved behandling av kreft-relaterte symptomer (6,3%), uten spesifikt å fokusere på tumor sted. De viktigste egenskapene til inkluderte RCT er vist i tabell 1.
Setting (%)
Variabel
National (67)
International ( 236)
Total
P
*
År authorization199913 (19,4) 44 (18,6) 570,90200014 (20,8) 54 (22,8) 68200115 (22,3) 48 (20,3) 63200212 (17,9) 34 (14,4 ) 46200313 (19,4) 56 (23,7) 69Type av hypothesisNon-inferiority13 (19,4) 39 (16,5) 520,58 NSSuperiority54 (80,5) 197 (83,4) 251Sample size0-10019 (28,3) 28 (11,8) 470.00101-50037 (55,2) 116 (49,1 ) 153501-10005 (7,4) 62 (26,2) 67More enn 10 015 (7,4) 27 (11,4) 32No data1 (1,4) 3 (1,2) 4Type av sponsorAcademic37 (55,2) 35 (14,8) 720.00Pharmaceutical industry30 (44,7) 201 (85,1) 231RCT phasePhase II26 (38,8) 67 (28,3) 930.00Phase III 29 (43,2) 158 (66,9) 187Phase IV12 (17,9) 11 (4,6) 23Groups av comparisonDifferent legemidler 35 (52,2) 141 (59,7) 1760.36Different kombinasjoner av en enkelt drug21 (31,3) 51 (21,6) 72Medicinal produktene versus observasjon eller placebo11 (16,4) 42 (17,7) 53Other0 (0) 2 (0,8) 2Type av randomizationCentralized45 (67.1) 201 (85.1) 2460.00Non-centralized6 (8,9) 8 (3,3) 14No data16 (23,8) 27 (11,4) 43Type av maskingOpen-label56 (83,5) 149 (63,1) 2050.00Blind11 (16,4) 87 (36,8) 98Primary outcomeResponse rate29 (43,9) 46 (19,4) 750.00Overall survival3 (4,5) 50 (21,1) 53Progression -Gratis survival3 (4,5) 33 (13,9) 36Disease fritt survival8 (12,1) 19 (8,0) 27Time å progression3 (4,5) 11 (4,6) 14Time til behandling failure2 (3,0) 10 (4,2) 12Symptom CONTROL2 (3.0) 7 (3.0 ) 9Safety /toxicity5 (7,6) 3 (1,3) 8Relative survival1 (1,5) 6 (2,5) 7Quality av life1 (1,5) 3 (1,3) 4Other7 (10,6) 45 (19,0) 52No data2 (3,0) 4 (1,7) 6Table en. forskjeller ved å sette (nasjonal versus internasjonal) av de viktigste kjennetegnene på protokollene autorisert av AEMPS mellom 1999 og 2003.
NS: ikke-signifikante * Signifikansnivå CSV ned CSV
gjennomsnittlig antall RCT protokoller autorisert per år var 60,6 (range 46-69), uten noen bestemt trend i løpet av studerte perioden. Det var mer fase III-studier (61,7%) enn fase II (30,6%) eller fase IV (7,5%) studier. Av alle protokoller, 67 (22,1%) samsvarer med utelukkende nasjonale studier (med et gjennomsnitt på 10,6 sentre forventes å delta) i forhold til 236 (77,8%) internasjonale studier.
De fleste RCT (76,2%) ble sponset av farmasøytiske selskaper, mens de resterende 23,8% hadde ikke-kommersielle sponsorer. Kommersiell sponsing var mer betydelig blant internasjonale studier (85,1%) enn blant nasjonale studier (44,7%) (p = 0,00). Prøvingspreparat som krever produkt under klinisk forskning kvalifisering, som er nye legemidler som ikke er godkjent i Spania og som inneholder et aktivt stoff ikke inkludert i noen av de godkjente legemidler i Spania, var de mest vanlige studier (40,5%). Det var også RCT av legemidler med markedsføringstillatelse brukes enten i forhold forskjellige fra dem som tidligere er godkjent (dose, rute, etc.) (18,5%), en ny indikasjon (14,5%), eller i de samme betingelser for bruk som autorisert (14,1%). Resten av RCT ment å vurdere nye indikasjoner, dosering, og tilførselsvei ( 1%). I 11,5% av protokoller, ble fullmakten status av utprøvingspreparatet ikke oppgitt. Randomisering ble sentralisert i 81,2% av studiene, mens ingen detaljert informasjon om denne saken var tilgjengelig for 14,2%. Kun 32,3% av studiene hadde noen maskering av intervensjonen (enkel eller dobbel-blind), mens 67,7% hadde en åpen design. RCT med en overlegenhet hypotese (82,8%) var mer vanlig enn de med en non-inferiority hypotese (17,2%).
Samlet de analyserte protokollene referert til 641 behandlingsgrupper, inkludert studier med 2 sammenlignende grupper (83,2%), 3 sammenlignende grupper (10,8%), og mellom 4 og 6 sammenligningsgrupper (6,0%). Når det gjelder type sammenligning, 176 (58,1%) RCT sammenlignet ulike medikamenter eller terapiregimer (A vs B, A + B vs C + D), 72 (23,8%) sammenlignet ulike kombinasjoner av et enkelt medikament (A + B vs A) og 53 (18,0%) sammenlignet med et enkelt stoff eller en kombinasjon av medikamenter mot observasjon eller placebo. En studie sammenlignet ulike innvielses tider av en enkelt behandling.
I alt 611 prøvingspreparat ble brukt, tilsvarende 166 forskjellige virkestoffer, både antineoplastiske og ikke-antineoplastiske. De hyppigst evaluert antineoplastiske midler var cisplatin (5,7%), docetaxel (5,7%), 5-fluoruracil (4,2%), karboplatin (4,2%), og paclitaxel (4,2%), så vel som regimer med flere medikamenter (i 178 saker). De hyppigst studerte ikke-antineoplastiske midler ble deksametason (1,4%), epoetin alfa (1,1%), prednison (0,9%), og aprepitant (0,6%).
De hyppigst vurderes primære utfallet var responsrate (24,8%), total overlevelse (20,7%), progresjonsfri overlevelse (14,2%), forekomst av kreft (10,2%), sykdomsfri overlevelse (8,9 %), tid til behandlingssvikt (6,6%), kontroll av symptomer (3,9%), sikkerhet /toksisitet (3,0%), livskvalitet (1,3%), og andre utfall (3,9%). Det primære resultatet var uklart i 3,6% av protokollene
Det gjennomsnittlige antall forventede pasienter per rettssaken i henhold til protokollene var 591 (SD: 1169)., Alt mellom 15 og 15 000 (median: 328). Opp til 500 pasienter skulle inkluderes i 66,8% av studiene, mellom 501 og 1000 i 22,1%, og mer enn 1001 i 10,6% (spesielt brystkreft studier). Utvalgsstørrelse ble ikke begrunnet i 4 protokoller.
I forhold til nasjonale studier, internasjonale studier var mer sannsynlig til å omfatte større utvalgsstørrelser, har farmasøytiske selskaper som sponsorer, være fase III studier, gjennomføre sentrale randomisering, maskere intervensjon, og bruke overlevelse som den primære utfallet (se tabell 1 for sammenligning mellom nasjonale og landskamper RCT).
av de 246 RCT godkjent i perioden mellom 2000 og 2003, 35 (7%) ble registrert ved ClinicalTrials. gov. Alle elementer som er anbefalt av WHO ble inkludert i 70% av protokollene.
Diskusjoner
Kreft er den kliniske området hvor flest RCT på legemidler er gjennomført over hele verden [14]. I Spania, antall forsøk på dette området står for om lag en tredjedel av de totale RCT [15] og for om lag en fjerdedel av de som er registrert i ClinicalTrials.gov [16]. Derfor er det av stor interesse å beskrive i detalj egenskapene til RCT utviklet innen onkologi. Dette i sin tur vil skape en analyse av noen tiltak som kan forbedre kvaliteten og klinisk relevans.
RCT protokoller tillate etiske komiteer og regulatoriske myndigheter for å vurdere de vitenskapelige, etiske og administrative parametere for en studie. De er grunnlaget for den informasjonen som gis til deltakere og guide forskere og sponsorer som forsøkene er gjennomført. I tillegg protokoll endringer tillate sporing relevante endringer innført som RCT er i gang [7].
Dette notatet beskriver de opprinnelige protokollene av randomiserte kontrollerte studier i onkologi identifisert i prospektive registret av AEMPS innsendt og godkjent i Spania mellom 1999 og 2003. dataene i RCT protokollene er mer komplett enn de som finnes i eksisterende internasjonale registre . Imidlertid har bare noen få studier med data fra RCT protokoller blitt publisert hittil, og de fokuserer hovedsakelig på aspekter som må forbedres for å øke relevans og anvendbarhet av protokoller [15,17].
Et relevant funn i vår studie er at halvparten av de autoriserte RCT studert nye molekyler eller nye indikasjoner på tidligere godkjente medisiner. Dette mønsteret har økt over tid i ulike land [15,18], som betegner høy grad av innovasjon og kommersiell interesse i denne viktige kliniske området.
Om lag tre fjerdedeler (77,8%) av de RCT identifisert i denne studien ble internasjonalt basert, de fleste som ble sponset av legemiddelfirmaer. Men det er ikke alltid mulig å oppdage ikke-eksplisitte, kommersielle, indirekte sponsing [19]. Vi planlegger å undersøke dette problemet i nær fremtid. Som forventet, internasjonale RCT hadde et større utvalg (en tredjedel inkluderte mer enn 500 deltakere, sammenlignet med 15,0% i nasjonale baserte studier).
fase III randomiserte kontrollerte studier var mer sannsynlig å være internasjonalt basert enn nasjonalt basert. Dette kan forklares med en større andel av studier sponset av legemiddelindustrien, som er utført for reguleringsformål nye prøvingspreparat, og som krever en mer krevende metodisk tilnærming. På den annen side er det forholdsvis høyere andel av fase IV forsøk blandt nasjonale studier muligens skyldes den forskjellige natur RCT fremmes av samarbeidende grupper. Disse RCT er mer sentrert på komparative effektiviteten av behandlinger som allerede er godkjent og /eller om å utforske aspekter av klinisk interesse som ikke nødvendigvis har et kommersielt formål. Denne tolkningen forsterkes av det faktum at internasjonale studier stort sett testet overlegenhet hypoteser for nye prøvingspreparat.
Noen forfattere rapporterer at nye behandlinger er ikke alltid bedre enn de konvensjonelle [20-22] og at RCT sponset av legemiddelindustrien er mer sannsynlig å rapportere behandling suksess sammenlignet med et allerede eksisterende inngrep [23 ]. I tillegg er den kliniske relevansen av den observerte effekten ofte begrenset [24]. Vi gjennomfører for tiden en undersøkelse for å finne ut hvor stor andel av de identifiserte studiene vurdere en ny intervensjon rapport behandling suksess, samt forholdet, om noen, med studien sponsor. Dette ville være gjenstand for en kommende papir. Videre bør fremtidige studier utforsker virkningen at nye behandlingsmetoder har på den kliniske behandlingen av kreft i klinisk setting i form av fordeler for pasientene.
Når det gjelder kvaliteten på RCT, internasjonale RCT med sentralisert randomisering og blinding ble knyttet til høyere standarder i sin design, i forhold til nasjonale RCT. I kontrast, akademiske RCT uten erklært kommersiell interesse eller støtte syntes å være utført med lavere metodisk stringens, muligens på grunn av økonomiske eller logistiske begrensninger. Mangelen på informasjon som finnes i metodedelen av protokollene fra disse randomiserte kontrollerte studier tyder på at etterforskerne uten kommersiell støtte var ikke så kjent med gjeldende lovgivning om å utforme RCT som sine kolleger i den farmasøytiske selskaper. Faktisk variasjonen i protokollen innhold og kvalitet som vi møtte begrenset vår analyse
Bare 7,0% av RCT identifisert i denne studien ble registrert i ClinicalTrials.gov, som er lavere enn det som har blitt sett i andre europeiske land. Det faktum at i løpet av denne perioden potensielle forsøksregister i ClinicalTrials.gov var obligatorisk bare for studier utført i USA kan forklare at lav prosentandel. I tillegg var det ikke før år 2005 at den internasjonale komiteen for medisinske tidsskrifter Editors bedt potensielle forsøksregister krav om offentliggjøring [6]. Mye mindre sannsynlig, er imidlertid at noen protokoller ble registrert i offentlige databaser som ikke ble undersøkt i dette studiet. I tillegg årsmiddel spanske kreft RCT registrert på ClinicalTrials.gov i perioden under studien (33,2) er mye lavere enn i land som Tyskland (53,0), Frankrike (56,5), eller Canada (117,5), som kan indikerer en mindre forskningsvirksomhet i Spania i området av kreft eller en lavere registrering rate av protokoller i denne plattformen.
Vår studie er pioner i den forstand at den uttømmende beskriver de viktigste kjennetegnene på RCT på kreft utført i Spania . Men har det noen potensielle begrensninger. Først utvalgskriteriene førte til utelukkelse av fase I og II kliniske studier med ingen kontroll gruppe eller tilfeldig fordeling, noe som er en vanlig konstruksjon innen onkologi (f.eks dose-responsstudier). Dette kan undervurdere den reelle antall kliniske studier på kreft godkjent i Spania. Men vi fokusert på fase III og IV RCT fordi de har et større potensial klinikk effekt. I tillegg var vi bare i stand til å studere utprøving av legemidler fordi i løpet av tiden analysert, den AEMPS bare hadde rettspraksis over denne typen studier.
I tillegg har vi bare hatt full tilgang til de opprinnelig godkjente protokoller men ikke til endringer, sluttrapporter, etc. Dette gjorde ikke tillate oss å oppdage mulige endringer i protokoller eller andre situasjoner som kan ha oppstått som undersøkelsene ble gjennomført. Det har også hindret oss i crosschecking tilslutning til protokollen (for eksempel antall inkluderte pasienter, eller de deltakende sentre).
Vårt arbeid forsterker nytten av å lage register over alle godkjente forsøk obligatoriske i offentlig tilgjengelige registre [25]. Den AllTrials kampanje [26], som ble lansert i 2012 med bred internasjonal støtte, krever registrering av alle randomiserte kontrollerte studier i offentlige registre, som igjen kan garantere fri tilgang til all relevant informasjon om studiet og resultater, inkludert individuelle pasientdata i stedet for bare sammendrag eller samlede data.
videre den nye EU-forordningen om kliniske studier for tiden under diskusjon angir de sentrale elementer som bør inngå i en RCT protokoll basert på ICH retningslinjer (19, 20, 21). Denne forskriften talsmenn for fri tilgang til relevant informasjon om protokoller, samt til alle relevante modifikasjoner og endringer. Imidlertid har enkelte forfattere allerede reist bekymringer om mulige begrensninger av den nye forskriften [27]. I tillegg gir den nylig publiserte initiativ SPIRIT 2013 Uttalelse en mer detaljert Regelen om det forventede innholdet i en RCT-protokollen [28] som etter hvert vil bidra til å forbedre kvaliteten på RCT protokoller av non-profit sponsorer.
I konklusjonen , tilgang til informasjonen i prøveprotokoller la beskrivelse og analyse av forskning i et bestemt felt. I tilfelle av spanske onkologiske RCT, ble de mye mer sannsynlig fremmet av farmasøytiske selskaper enn ved non-profit folkegrupper. Den tidligere var ofte en del av internasjonale studier, som generelt hadde bedre metodisk kvalitet enn de nasjonale. Det er noen verdensomspennende pågå tiltak som tar sikte på å gjøre hele prosessen og data knyttet til gjennomføring av kliniske studier mer eksplisitt og tilgjengelig, noe som bør øke åpenhet og kvalitet på fremtidig forskning.
Takk
forfatterne ønsker å takke Hector Pardo fra Iberoamerican Cochrane Centre for hans hjelp i den utgaven av den endelige versjonen av denne artikkelen. De vil også gjerne takke Marivi Labrador for hennes hjelp med data utvinning.
