Abstract
Bakgrunn
Experimental studier støtter det anti-neoplastiske effekt av apo (a), men flere kliniske studier har rapportert motstridende resultater. Hensikten med denne studien var å finne ut om en lav lipoprotein (a) [Lp (a)] konsentrasjon er knyttet til dødelighet fra viktigste dødsårsakene, spesielt kreft.
Metoder
Fagene var 10,413 deltakere (4,005 menn og 6,408 kvinner) fra en multisenter populasjonsbasert kohort studie i Japan (The Jichi Medical School kohortstudie). Gjennomsnittsalderen ved registrering var 55,0 år, og median observasjonstid var 4,559 dager. Som antatt fare forholdet var høy for både lav og meget høy Lp (a) -nivåer, definert vi to Lp (a) grupper: en lav Lp (a) gruppe [Lp (a) 80 mg /L] og en middels til høy Lp (a) gruppe [Lp (a) ≥80]. Deltakere som døde av ondartede svulster (n = 316), hjerte- og karsykdommer (202), eller andre årsaker (312) i løpet av observasjonsperioden ble undersøkt.
Resultater
kumulativ insidens tomter viste høyere kumulativ dødelighet for den lave Lp (a) gruppen enn for middels til høy Lp (a) gruppe for alle årsaker, kreft, og diverse årsaker dødsfall (p 0,001, p = 0,03 og p = 0,03, henholdsvis ). Cox analyser med kjønn og alder på deltakerne, kroppsmasseindeks, og røyking og drikking historier som kovariater viste at en lav Lp (a) nivået var en betydelig risiko for alle årsaker, kreft og diverse årsaker dødsfall ( p 0,001, p = 0,003 og p = 0,01, henholdsvis). Hazard ratio (95% CI) [1,48, 1,15 til 1,92] av en lav Lp (a) nivå for kreft dødsfall var nesten den samme som for en mannlig kjønn (1,46, 1,00 til 2,13).
konklusjoner
Dette er den første rapporten til å beskrive sammenhengen mellom lav Lp (a) nivå og alle årsaker eller kreft død, støtte til anti-neoplastiske effekt av Lp (a). Ytterligere epidemiologiske studier er nødvendig for å bekrefte de foreliggende resultatene
Citation. Sawabe M, Tanaka N, Mieno MN, Ishikawa S, Kayaba K, Nakahara K-i, et al. (2012) Lav Lipoprotein (a) konsentrasjonen er assosiert med kreft og alle årsaker Dødsfall: En populasjonsbasert kohort studie (The JMS Cohort Study). PLoS ONE 7 (4): e31954. doi: 10,1371 /journal.pone.0031954
Redaktør: tysk Malaga, Universidad Peruana Cayetano Heredia, Peru
mottatt: 6 oktober 2011; Godkjent: 16 januar 2012; Publisert: 02.04.2012
Copyright: © 2012 Sawabe et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Denne studien ble støttet av tilskuddene # 10470113 til KK; # 13470096 # 15390209 og # 18390198 til SI (https://kaken.nii.ac.jp/en/) fra departementet for utdanning, kultur, sport, vitenskap og teknologi i Japan. Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Store prospektive kohortstudier og deres metaanalyser, inkludert vår studie, har vist at hyperlipoproteinemia (a) er en risikofaktor for koronarsykdom og hjerneslag [1] – [4]. For å redusere risikoen for hyperlipoproteinemi (a), utvikling av Lp (a) -lowering behandlinger har vært gjort, inkludert lipid aferese og anvendelse av antisense-oligonukleotid [5] -. [7]
I mellomtiden, apolipoprotein (a) [apo (a)] er et unikt protein som finnes bare i gamle verden primater, inkludert mennesker og pinnsvin. Til tross for den etablerte forbindelse mellom Lp (a) og kardiovaskulær sykdom, den fysiologiske funksjon og metabolismen av apo (a) og foreningen av apo (a) med andre sykdommer er fortsatt ukjent. Apo (a) -genet (
LPA
) og den plasminogen-genet andelen et antall karakteristiske gjentatte domener kalles Kringle. Angiostatin, et forringet produkt av plasminogen, utøver en anti-neoplastisk effekt ved å hemme angiogenese [8]. En fase II studie på angiostatin er utført hos pasienter med ikke-småcellet lungekreft [9]. Som
LPA
har også kringlestrukturer, apo (a) kan også ha en anti-neoplastisk effekt [10]. Et rekombinant protein (LK68) på
LPA
Kringle type IV og V eksperimentelt undertrykket tumorvekst og kapillær tettheten i tumorer i mus [11]. Genterapi å indusere en LK68 rekombinant gen undertrykket tumorvekst av transplantert leverkreft hos mus [12] og levermetastaser og peritoneal spredning i en murin modell tykktarmskreft [13], [14]. Tumorvekst og angiogenese ble også undertrykkes i apo (a) -transgenic mus [15]. En 11-aminosyre kort peptid utledet fra
LPA
Kringle type V hadde også en anti-neoplastisk effekt [16]. Alle disse eksperimentelle studier støtter det anti-neoplastiske effekt av apo (a), men flere kliniske studier har rapportert motstridende resultater, med serumet Lp (a) nivå blir forhøyet i kreft-bærende pasienter eller ikke være signifikant forskjellig fra den til kontrollgruppen gruppen [17] – [25]. Disse kliniske studiene hadde imidlertid flere begrensninger. Antallet krefttilfeller var generelt liten, og noen studier manglet data vedrørende histologisk type eller den kliniske stadium av kreft eller nærvær eller fravær av metastaser til leveren, noe som frembringer Lp (a). Ingen prospektive studier om sammenhengen mellom Lp (a) og kreft har blitt rapportert til dags dato.
For å teste hypotesen om at en lav Lp (a) konsentrasjonen er relatert til kreftdødsfall, analyserte vi data fra Jichi Medical school (JMS) kohortstudie, en storstilt, multisenter, populasjonsbasert kohort studie utført i Japan. Til vår overraskelse, var en lav Lp (a) konsentrasjon assosiert ikke bare med kreftdødsfall, men også med alle årsaker og diverse årsaker dødsfall. Implikasjonene av disse interessante resultater er også omtalt i denne artikkelen.
Metoder
Etikk erklæringen
Jichi Medical University etisk komité godkjente studien, og hvert emne gitt sin skriftlige informert samtykke
den JMS Cohort Study
JMS kohortstudie besto av 12 populasjonsbaserte kohorter fra Tohoku til Kyusyu regioner i Japan.; studien ble startet i 1992 for å avklare risikofaktorer for kardiovaskulære og cerebrovaskulære sykdommer blant den japanske befolkningen. Lokale innbyggere deltar regelmessige legekontroller basert på en juridisk masse-screening system ble bedt om å delta i JMS kohortstudie [26]. Totalt 12,490 innbyggere ble registrert mellom 1992 og 1995. Disse beboerne inkluderte 95 deltakere som ikke samtykke til oppfølgingsstudier og 2 deltakere som flyttet bort før kartleggingen. Alle deltakerne var japansk henhold til opplysninger innhentet fra sine oppholdsbevis. I 10692 av deltakere (85.6%), ble serumet Lp (a) nivå målt ved tidspunktet for referanseprøver ved bruk av et ELISA-sett (Biopool, Uppsala, Sverige; inter CV, 3.5) [27], [28]. Den nederste deteksjonsgrense var 10 mg /l, og den upåviselig nivå ble ansett for å være 5 mg /l for den statistiske analyse. Hovedårsaken til den relativt høy andel (14,4%) av Lp (a) -unmeasured fag var mangelen på en Lp (a) målesett i enkelte områder. Det var ingen betydelige forskjeller mellom de Lp (a) -unmeasured og Lp (a) -measured fag. En overlevelsesanalyse viste ingen signifikant forskjell mellom de to gruppene (p = 0.66). Fagene i denne studien var generelt sunt og besto av 10,413 deltakere, unntatt 279 deltakere med en historie med slag, hjerteinfarkt eller ondartet svulst på tidspunktet for grunnlinjen eksamen.
Den første kvartil, median, og tredje kvartil av observasjonsperioden var 4,201 dager, 4,559 dager og 4.900 dager, henholdsvis. Mer enn 90% av deltakerne ble fulgt i mer enn 3,837 dager.
Vaner, medisinsk historie, og diagnostiske kriterier
De vaner og medisinsk historie for hver deltaker ble innhentet ved hjelp av et spørreskjema administrert på tidspunktet for referanseprøver [26]. Røyking historie dekket både tidligere og nåværende røykevaner. Hvis en deltaker konsumert alkohol mer enn tre ganger i uken, ble han eller hun anses for å være en vanlig drikker. Drikke historie dekket både tidligere og nåværende drikkevaner. De diagnostiske kriteriene for hjerteinfarkt er definert i Verdens helseorganisasjons MONICA-prosjektet og de diagnostiske kriteriene for hjerneslag definert av Yanagawa gruppen for hjerneslag forskning av den japanske departementet for helse og velferd ble vedtatt.
Dødsfall av deltakerne
Totalt 830 deltakere døde under observasjonsperioden; dødsårsaken ble innhentet fra hver deltakers dødsattest. Deltakerne døde av ondartede svulster (316 deltakere), cerebrovaskulær sykdom (97), hjertesykdom (92), diverse vaskulær sykdom (13), andre sykdommer eller årsaker (311), og en ukjent årsak (1). De primære områder av ondartede svulster var som følger: lunge (59), mage (28), tykktarm (19), lever (18), gallegangstreet (23), bukspyttkjertel (21), hematopoetiske organer (21), og annen organer (127).
Statistisk analyse
for å vurdere hypotesen om at en lav Lp (a) konsentrasjonen er relatert til kreftdødsfall, må vi først undersøkte mulig ikke-lineær sammenheng mellom Lp ( a) nivå, og overlevelsestiden, slik som fare forholdet for den lave Lp (a) -konsentrasjon ikke-parametrisk vurderes ved hjelp av restriksjons cubic splines [29]. Vi brukte sannsynligheten forholdet test for ikke-linearitet, som sammenligner den modellen med den lineære sikt og som sammen med den lineære og kubiske spline betingelser. Innstilling av Lp (a) terskel ved 80 mg /l virket rimelig, tatt i betraktning den U-formede kurve av den beregnede fareforhold kontra Lp (a) nivå er vist i figur 1. Basert på resultatene av denne analyse og vurderer hazardratio og antallet tilfeller i hver gruppe, har vi definert to Lp (a) grupper som følger: en lav Lp (a) gruppe [Lp (a) 80 mg /L (25. persentil); n = 2537], og en middels til høy Lp (a) gruppe [Lp (a) ≥80 mg /L; n = 7876]. Fisher eksakte test eller Mann-Whitney-testen ble brukt til å vurdere den statistiske signifikans av forskjeller i kategoriske variabler eller kontinuerlige variabler, henholdsvis mellom gruppene. For hver gruppe, ble kumulative insidensen kurver som brukes i en konkurrerende risiko innstilling for å beregne sannsynligheten for hjerte, kreft og diverse dødelighet for to Lp (a) grupper, siden vi bekreftet at de type bestemt fare funksjoner var ikke samme for alle hendelsestypene (figur S1 og S2). The Gray test ble brukt for gruppe sammenligninger av kumulativ insidens [30]. Den total overlevelse ble beregnet ved hjelp av Kaplan-Meier-metoden, og log-rank test ble brukt for gruppe sammenligninger av total overlevelse. Foreningen av Lp (a) med resultatene ble evaluert ved hjelp av multivariate analyser, til bruk av en multivariat Cox proporsjonal-farer regresjon justere for andre utfall, og bruken av de fine og Gray proporsjonale farer modell for den underfordeling av en konkurrerende risiko for andre utfall [31]. Alle modellene ble justert for alder, kjønn, kroppsmasseindeks, og røyking og vante drikking historier. For å bekrefte gjennomførbarheten av denne to gruppering i årsaksspesifikke dødsfall, utførte vi en Cox proporsjonal hazard analyse av serum lipoprotein (a) nivåer delt inn i kvartiler. Innstilling av Lp (a) terskel på 80 mg /L syntes å være rimelig for årsaksspesifikke dødsfall (Tabell S1). Kraften i analysen ble beregnet på grunnlag av en log-rank test for å oppdage en hazard ratio på 1,4 for endepunktet mellom lav Lp (a) gruppen og middels til høy Lp (a) gruppe på en to-sidig generelle signifikansnivå på 5%. Noe som åpner for et tap å følge opp på mindre enn 1% for alle grupper, ble en 98.5% strøm beregnet for en 12,5-års oppfølging.
Merk en U-formet kurve av den estimerte hazard ratio, spesielt den betydelige økningen i hasardratio for lipoprotein (a) nivåer under 80 mg /l. Referanseverdien for lipoprotein (a) ble satt til 270 mg /l.
Alle p-verdiene var tosidig, og en p-verdi mindre enn 0,05 ble betraktet som signifikant. Den statistiske analysen ble utført ved hjelp av SAS-systemet for Windows (ver 9.1.3;. SAS Institute Inc, Cary, NC, USA). Årsaken spesifikke kumulative dødeligheten ble beregnet ved hjelp R2.13.1.
Resultater
Serum Lp (a) nivå
Lp (a) nivå varierte fra 5 mg /l til 2150 mg /l, og viste en meget skjev fordeling mot de nedre nivåer. Den 25., 50., og 75. percentil var 80, 150, og 270 mg /l, henholdsvis. Log-transformerte Lp (a) verdier fulgt en normalfordeling (p 0,05).
Som nevnt i Methods delen, vurderte vi det ikke-lineære forhold mellom den Lp (a) nivå, og overlevelsestiden . Figur 1 viser en U-formet kurve for den beregnede hazardratio mot Lp (a) nivå; hazardratio gradvis redusert med Lp (a) nivå 0-270 mg /l og kraftig økt etterpå. Formen av kurvene ikke er avhengig av kjønn, og Lp (a) terskler for begge kjønn var den samme som for alle deltakerne.
Tabell 1 oppsummerer basisdata av fagene ifølge to Lp (a) grupper. Den lave Lp (a) gruppen var preget av en mannlig overvekt; en yngre alder ved registrering; hyppigere røyking og alkohol drikkevaner; en større høyde, vekt og kroppsmasseindeks; en høyere total kolesterol nivå; og en lavere triglyserid nivå.
Ikke-parametrisk overlevelsesanalyse
overlevelsesanalyse viste høyere kumulativ dødelighet for den lave Lp (a) gruppen enn for middels til høy Lp (a ) gruppe for alle årsaker død, kreft død, og diverse årsaker død, som vist i Figur 2. Personene ble delt inn i tre Lp (a) grupper: en lav Lp (a) gruppe [Lp (a) 80 mg /L (25. persentil); n = 2537], en mellom Lp (a) gruppe [80≤Lp (a) 550 mg /L (95-persentilen); n = 7332], og en meget høy Lp (a) gruppe [Lp (a) ≥550 mg /l; n = 544]. Den kumulative dødeligheten av meget høy Lp (a) gruppe var ikke høyere enn for mellom Lp (a) for alle årsaker eller eventuelle årsaksspesifikke dødsfall (Figur S3).
De kumulative dødelighet av den lave Lp (a) gruppe var betydelig høyere enn de av middels til høy Lp (a) gruppe for alle årsaker, kreft og diverse årsaker dødsfall.
i tillegg har vi anslått overlevelseskurver av primær-stedsspesifikke kreftdødsfall (figur S4). I den lave Lp (a) gruppe, den kumulative dødeligheten var signifikant høyere for leverkreft død (n = 18). De kumulative dødelighet var ikke signifikant forskjellig mellom de lave og middels til høy Lp (a) grupper for dødsfall forårsaket av fordøyelsessystemet kreft unntatt leverkreft (n = 104), lungekreft (n = 59), og andre kreftformer ( n = 135).
Cox analyse
Tabell 2 viser resultatene av proporsjonal farer analyse. En lav Lp (a) nivået var en betydelig risikofaktor for alle årsaker dødsfall (p 0,001), kreftdødsfall (p = 0,003), og diverse årsaker dødsfall (p = 0,01). Faren ratio (95% konfidensintervall), 1,48 (1,15 til 1,92), for en lav Lp (a) nivå for kreftdødsfall var nesten det samme som (1,46, 1,00 til 2,13) for en mannlig kjønn. En kjønnsspesifikke analyser viste ingen signifikante forskjeller i alle årsaker dødsfall eller spesifikk årsak dødsfall mellom kjønnene (tabell S2). Vi beregnet også risikoen for en lav Lp (a) nivå for hver primærside malignitet (tabell S3). En lav Lp (a) nivået var en betydelig risikofaktor for leverkreft og kreft i fordøyelsessystemet. Hazard ratio var svært høy (5,23; 95% CI, 2,01 til 13,6) for død av leverkreft. En lav Lp (a) nivået var ikke en betydelig risikofaktor for død av lungekreft eller andre kreftformer. For å utelukke muligheten for omvendt kausalitet, 20 pasienter med levercirrhose (n = 2) eller leverkreft (n = 18) ble ekskludert fra fagene. En etterfølgende Cox proporsjonal fareanalyse viste lignende resultater: hazard ratio (95% KI) av en lav Lp (a) nivå for å dø av kreft var 1,35 (1,03 til 1,77), p = 0,03. Hvis de 91 fagene som døde innen to år etter registrering ble ekskludert fra fagene, tilsvarende resultater ble oppnådd: hazard ratio for alle årsaker død var 1,43 (95% KI, 1,21 til 1,70; p 0,0001). Når deltakerne ble delt inn i tre Lp (a) grupper, en svært høy Lp (a) nivået var ikke en risikofaktor for alle årsaker eller eventuelle årsaksspesifikke dødsfall (tabell S4).
diskusjon
Denne studien viste at en lav Lp (a) nivået var en risikofaktor for alle årsaker, kreft og diverse årsaker dødsfall. Dette er den første rapport som beskriver den kliniske og epidemiologiske betydningen av en lav Lp (a) -konsentrasjon. Siden ingen definisjon av en lav Lp (a) -konsentrasjonen, også beskrevet som hypolipoproteinemia (a), eksisterer, vi definert en Lp (a) nivå på mindre enn 80 mg /l som en lav Lp (a) -konsentrasjon i den foreliggende undersøkelse. Ytterligere valideringsstudier er nødvendig for å avgjøre terskelen til hypolipoproteinemia (a) i andre populasjoner.
Lp (a) og alle årsaker /kardiovaskulære dødsfall
Selv om hyperlipoproteinemia (a) er en etablert risiko faktor for utbruddet av aterosklerotisk sykdom, spesielt koronarsykdom og hjerneslag [1] – [4], bare noen få rapporter har diskutert sammenhenger mellom hyperlipoproteinemia (a) og alle årsaker eller kardiovaskulære dødsfall [32] – [34]. En meta-analyse av flere langsiktige prospektive studier av kaukasiske fag avslørte at hyperlipoproteinemia (a) er en risikofaktor for koronar dødsfall, men ikke for kreftdødsfall eller nonvascular dødsfall enn kreft [33]. Chin-Shan Study viste at hyperlipoproteinemia (a) var en risiko for alle årsaker dødsfall i en univariat analyse, men ikke i en multivariat analyse [34]. Denne studien viste at både en lav og en meget høy Lp (a) nivå er risikofaktorer for alle årsaker dødsfall. Imidlertid har ingen kohortstudier om hypolipoproteinemia (a) blitt publisert hittil.
Lp (a) og lang levetid
Flere rapporter om sammenhengen mellom Lp (a) og lang levetid har blitt gjort. Med tanke på kardiovaskulær risiko forbundet med hyperlipoproteinemia (a), ble svært eldre personer i utgangspunktet forventet å ha en lav Lp (a) nivå. Imidlertid har flere studier gjentatte ganger rapportert tilstedeværelse av høy Lp (a) nivåer blant hundreåringer [35] – [37]. Disse rapportene er i tråd med vår resultat at en lav Lp (a) nivået var en risikofaktor for alle årsaker død.
Siden en kronisk betennelsestilstand vedvarer hos eldre mennesker på grunn av utseendet på autoimmunitet og kronisk betennelse de øvre luftveier og urinveier, og så videre, er nivået av inflammasjonsmarkører, som CRP, IL6 og TNFa er sannsynlig å være forhøyet [35], [38]. Som Lp (a) er en akutt fase reaktant [39], den høye Lp (a) nivået som ble observert i hundreåringer kan tilskrives aldersrelatert kronisk betennelse.
Lp (a) og kreftdødsfall
Som en anti-neoplastisk effekt av apo (a) har blitt foreslått flere case-kontrollerte studier er blitt utført angående sammenhengen mellom Lp (a) nivå og kreft. Pasienter med lunge eller brystkreft oppviser forhøyet Lp (a) -nivåer [17] – [20], mens den Lp (a) -nivået var relativt lav i pasienter med leverkreft [21,22]. Ingen signifikante forskjeller i Lp (a) nivå rapportert hos pasienter med prostatakreft, kreft i eggstokkene, eller akutt lymfatisk lymfom [23] – [25]. Denne studien viser uavhengig risiko forbundet med en lav Lp (a) nivå for kreftdødsfall er kompatibel med tidligere eksperimentelle studier.
En lav Lp (a) nivået ble korrelert med høyere kumulativ dødelighet av leverkreft i denne studien. Retrospektive studier av personer som har fått hepatitt C-virus-infisert blod transfusjon har vist at skrumplever og leverkreft kan oppstå omtrent 20 og 30 år etter blodtransfusjon, henholdsvis [40]. Rundt 90% av tilfeller av leverkreft i Japan er knyttet til infeksjon med hepatitt C eller B-virus [41]. Levercirrhose forbundet med leverkreft kan senke Lp (a) nivå som et resultat av leverdysfunksjon. Således omvendt årsakssammenheng kan forklare noen del av resultatene; imidlertid en lav Lp (a) nivået var fortsatt en risiko for alle årsaker, kreft, eller diverse-forårsaker dødsfall, selv etter eksklusjon av pasienter med leverkreft eller levercirrhose eller eksklusjon av pasienter som døde innen to år etter registrering. Total, vi antok at muligheten for omvendt årsakssammenheng var ikke stor.
Lp (a), diverse årsaker dødsfall, og betennelser
Sammenhengen mellom lav Lp (a) nivå og diverse -cause dødsfall var et uventet resultat. Den vanligste årsaken til diverse årsaker dødsfall var inflammatorisk sykdom, inkludert lungebetennelse. Begrenset informasjon er tilgjengelig om sammenhengen mellom Lp (a) nivå og betennelser.
Lp (a) er en akutt fase reaktant [39]. De Lp (a) nivå øker med omtrent to ganger basalnivået og topper ved 11 dager etter et akutt hjerteinfarkt eller på syv dager etter en operasjon, returnerer deretter til basislinjenivå etter en måned [39]. Sammenlignet med andre akuttfase-reaktanter, såsom CRP, α1-syre glykoprotein, α1-antitrypsin, eller haptoglobin, blir toppen i Lp (a) nivå forsinket, hvilket antyder at Lp (a) kan spille en rolle i å redusere inflammasjon eller fremme vev reparasjon. Som apo (a) er immunolocalized ved små blodkar i sår [39], [42], det kan være relatert til sårhelbredelse [43]. En eksperimentell peritonitt modellen ved hjelp av apo (a) transgene mus viste at apo (a) undertrykket inflammatorisk respons ved å inhibere neutrofil rekruttering, noe som tyder på at apo (a) er en celle-spesifikke suppressor av den inflammatoriske respons [44]. En klinisk studie av hjerteinfarkt rapportert at hyperlipoproteinemia (a) var assosiert med en reduksjon i koronar sivile sirkulasjon [45]. Således kan Lp (a) også undertrykke angiogenese i tilfeller med betennelse. Alle disse rapporter støtter rollen av Lp (a) i vevsreparasjon og undertrykkelse av overskytende betennelse gjennom inhibisjon av angiogenese eller neutrofil rekruttering. Denne anti-inflammatorisk og sår-reparasjon effekten av Lp (a) er i tråd med våre resultater vedrørende signifikant sammenheng mellom lav Lp (a) nivå og diverse årsaker dødsfall. I alle fall er lite kjent om forholdet mellom Lp (a) og betennelse, og fremtidige eksperimentelle studier er nødvendig.
Begrensninger av denne studien
Bidraget av Lp (a) til hjerte sykdommer skiller mellom raser [46], [47], men lagdeling var av minimal interesse i denne studien fordi alle fag var japansk.
Selv om analysen av lav Lp (a) konsentrasjonen hadde en tilstrekkelig statistisk makt, relativt lite antall dødsfall (1072 deltakere) blant de fagene syntes å begrense statistisk styrke til å påvise hasardratio på en meget høy Lp (a) konsentrasjon eller primære stedsspesifikke kreftdødsfall.
Siden serum Lp (a) nivåer blir ikke signifikant påvirket av ytre faktorer som ernæring, røyking, drikking status, eller bruk av narkotika [48] og er kjent for å forbli uendret under lange perioder av livet (12 år, eller mer enn 20 år ) [33, 49], antok vi at Lp (a) data målt på baseline undersøkelse ville være representativ for Lp (a) gjennom hele studien.
Konklusjoner
Dette er første rapporten om den epidemiologiske betydningen av en lav Lp (a) nivå for alle årsaker eller kreftdødsfall. Ytterligere epidemiologiske studier er garantert å bekrefte resultatene. Denne studien syntes å støtte en anti-neoplastisk effekt av apo (a).
Hjelpemiddel Informasjon
Figur S1.
Hei-log overlevelse tomt for tre dødsårsaker. Kurvene for kardiovaskulære dødsfall og diverse årsaker dødsfall er mye høyere enn for kreftdødsfall når observasjonstiden er relativt kort (tidlig død); imidlertid ikke overraskende, blir kurven for kreftdødsfall høyere enn de andre to kurvene i løpet av de senere år. Den nære tilnærming av de tre kurvene i senere år gir bevis mot forholdsmessig hypotesen
doi:. 10,1371 /journal.pone.0031954.s001 plakater (PPTX)
Figur S2.
Glattet farer funksjoner med Kernel utjevning mellom tre dødsårsaker. De glattet fare funksjoner for diverse-forårsaker dødsfall og kardiovaskulære dødsfall er like; derimot, er denne likheten tapt på åtte-ni år etter registrering. Den kraftige økningen i fare for diverse årsaker dødsfall etter åtte til ni år kan kanskje ses bort fordi standard feil øker ved senere observasjons ganger. Som forventet, fare for kreft dødsfall er mye høyere enn for kardiovaskulære dødsfall, og øker gradvis med tiden
doi:. 10,1371 /journal.pone.0031954.s002 plakater (PPTX)
Figur S3.
Akkumulert dødelighet for alle årsaker og årsaksspesifikk dødsfall blant tre lipoprotein (a) [Lp (a)] grupper. De kumulative dødelighet av den lave Lp (a) gruppen er betydelig høyere enn de av den mellomliggende Lp (a) gruppe for alle årsaker, kreft og diverse årsaker dødsfall. Den kumulative dødeligheten av meget høy Lp (a) gruppen er ikke høyere enn for mellom Lp (a)
doi:. 10,1371 /journal.pone.0031954.s003 plakater (PPTX)
Figur S4.
Akkumulert dødelighet for primærstedsspesifikke kreftdødsfall blant to lipoprotein (a) [Lp (a)] grupper. Den kumulative dødeligheten av lav Lp (a) gruppe [Lp (a) 80 mg /L] er betydelig høyere enn for de mellomliggende-til-høye Lp (a) gruppe [Lp (a) ≥80 mg /L] i leverkreft og noncancerous årsaker
doi:. 10,1371 /journal.pone.0031954.s004 plakater (PPTX)
Tabell S1.
Cox proporsjonal hazard analyse av serum lipoprotein (a) nivåer for å forårsake spesifikke dødsfall.
doi: 10,1371 /journal.pone.0031954.s005 plakater (DOC)
Tabell S2.
Kjønnsspesifikk Cox proporsjonal hazard analyse av lav lipoproteinemi (a) for alle årsaker og årsaksspesifikk død.
doi: 10,1371 /journal.pone.0031954.s006 plakater (DOC)
tabell S3.
Cox proporsjonal hazard analyse av lav lipoproteinemi (a) for primære stedsspesifikke kreftdødsfall.
doi: 10,1371 /journal.pone.0031954.s007 plakater (DOC)
Tabell S4.
Cox proporsjonal hazard analyse av lipoproteinemi (a) for alle årsaker og årsaksspesifikk død [tre rekkene av lipoproteinemi (a)].
doi: 10,1371 /journal.pone.0031954.s008 plakater (DOC)
