Abstract
Det er økende bevis for at metformin, et vanlig behandling for diabetes, kan ha potensial til å brukes på nytt som en økonomisk og sikker kreft terapeutisk. Målet med denne studien var å bestemme hvorvidt stadium III-IV eller tilbakevendende endometriale kreftpasienter som behandles med metformin ved behandling med kjemoterapi har forbedret overlevelse. For å teste dette har vi analysert en retrospektiv kohort av fag ved to uavhengige institusjoner som fikk kjemoterapi for stadium III-IV eller tilbakevendende livmorkreft fra 1992 til 2011. Diagnose av diabetes, metformin bruk, demografi, endometriekreft klinisk-patologisk parametere og overlevelse varighet ble abstrahert. Det primære resultatet var total overlevelse. Den endelige kohorten inkluderte 349 pasienter, 31 (8,9%) hadde diabetes og brukt metformin, 28 (8,0%) hadde diabetes, men ville ikke bruke metformin, og 291 (83,4%) ikke har diabetes. Resultatene viser at median total overlevelse var 45,6 måneder for pasienter med diabetes som brukte metformin sammenlignet med 12,5 måneder for pasienter med diabetes som ikke brukte metformin og 28,5 måneder for pasienter uten diabetes (log-rank test sammenligne de tre gruppene
P
= 0,006). I en modell justert for confounders, forskjellen i overlevelse mellom de tre gruppene forble statistisk signifikant (
P
= 0,023). Bedringen i overlevelse blant metformin brukere ble ikke forklares med bedre baseline helsetilstand eller mer aggressiv bruk av kjemoterapi. Totalt sett er funnene i denne retrospektiv kohort av endometriekreft pasienter med stadium III-IV eller tilbakevendende sykdom behandlet med kjemoterapi indikerer at pasienter med diabetes som ble samtidig behandlet med metformin levd lenger enn pasienter med diabetes som ikke brukte metformin.
Citation: Ezewuiro O, Grushko TA, Kocherginsky M, Habis M, Hurteau JA, Mills KA, et al. (2016) Association of Metformin Bruk med utfall i Advanced livmorkreft behandlet med kjemoterapi. PLoS ONE 11 (1): e0147145. doi: 10,1371 /journal.pone.0147145
Redaktør: Xing Xie, Zhejiang University School of Medicine, KINA
mottatt: 01.09.2015; Godkjent: 29 desember 2015; Publisert: 20 januar 2016
Copyright: © 2016 Ezewuiro et al. Dette er en åpen tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet:. På grunn av Institutional Review board (IRB) regelverk og bekymring for pasienten personvern, kan vi ikke gjøre de minimale datasettet offentlig tilgjengelig. Leserne kan kontakte den aktuelle forfatteren å be om data, og hvis University of Chicago og Northshore University Health Systems Institusjonelle Data Access /etiske komiteer godkjenne, dataene vil bli gjort tilgjengelig for interesserte forskere
Finansiering:. Denne forskningen er støttet med tilskudd fra National Cancer Institute NCI P50 CA136393 (GF og ILR), NCI T32 CA009566 (OE), NCI K12 CA139160 (TAG), CTSA-ITM CS UL1 RR024999 (TAG), National Institutes of Health, Eunice Kennedy Shriver Nasjonal Institute of Child Health and human Development (2K12HD000849-26) (ILR), biostatistikk Kjerne Facility ved University of Chicago Medicine Omfattende Cancer Center (NCI CA014599), Entertainment Industry Foundation National kvinner Cancer Research Alliance Program (OIO), og American Board of obstetrikk og gynekologi (ILR). Den redcap prosjekt ved University of Chicago er vert og administreres av Senter for forskning informatikk og finansiert av Biological Sciences Division og ved Institutt for translasjonell medisin, CTSA tilskuddet antallet UL1 TR000430 fra National Institutes of Health. Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskript
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Metformin (N, N dimethybiguanide) er en muntlig antidiabetika i biguanide klassen. Forbindelsen ble klinisk utviklet som en diabetes behandling i 1950 av Jean Sterne, som kalte den Glucophage, noe som betyr at glukose eater [1]. Metformin ble godkjent av Food and Drug Administration (FDA) for diabetes behandling i 1995, og ble senere anbefalt som førstelinjebehandling for type II diabetes av American Diabetes Association [2]. I tillegg er metformin vanlig å behandle polycystisk ovariesyndrom, en bruk som ikke er godkjent av FDA [3].
En beskyttende effekt av metformin mot kreft ble først foreslått i 2005 i en case-control studie av Evans et al., som rapporterte at pasienter med type II diabetes som behandles med metformin hadde en redusert risiko for kreft [4]. Flere rapporter fulgt med tilsvarende funn [5-7]. I 2013, en meta-analyse av seks observasjonsstudier (24,410 pasienter) fant at bruk av metformin var assosiert med redusert risiko for død på grunn av kreft (OR 0,65, 95% KI 0,53 til 0,80; P 0,0001) [8] . Det er en hypotese at metformin anti-kreft effekt formidles av systemiske effekter via avtagende både insulin og glukose, og ved direkte effekter på kreftceller gjennom aktivering av signalbaner, inkludert AMP-aktivert kinase (AMPK) [9].
Som nylig anmeldt [10,11], flere
in vitro Hotell og observasjonsstudier har vurdert de potensielle fordelene av metformin i forebygging eller behandling av gynekologiske kreftformer. Imidlertid kan den biologiske begrunnelsen for bruk av metformin i kreft være sterkest for livmorkreft. Risiko for endometriekreft er økt i innstillingen av fedme [12] og hyperinsulinemi [13], både risikofaktorer kan bli modifisert ved metformin, siden den brukes for diabetes og metabolsk syndrom behandling. I studier med endometrial kreft-cellelinjer, har forskere rapportert en dose-avhengig inhibisjon av cellevekst med metformin behandling [14-18]. I musemodeller, metformin behandling redusert endometrial svulst vekten med nesten 50% i en xenograft modell [17], men ble ikke bedre respons på carboplatin i en studie med to pasient avledet xenograft musemodeller [19]. To retrospektive analyser av pasient kohorter har vurdert sammenhengen mellom metformin bruk og livmorkreft overlevelse. En studie, som først og fremst inkluderte kvinner med stadium I sykdom (79%), rapporterte at metformin bruk var assosiert med økt regelmessighet overlevelse og total overlevelse [20]. En annen studie, som også primært inkludert kvinner med tidlig stadium sykdom (70% stadium I sykdom), fant forbedret total overlevelse (tilbakefall ble ikke vurdert), men bare blant metformin brukere med ikke-endometrioid histologi [21]. Disse studiene inkluderte ikke et tilstrekkelig antall kvinner med stadium III-IV eller tilbakevendende sykdom for å tillate en analyse av effekten av metformin hos denne pasientgruppen.
Hvis metformin viser seg å være en levedyktig anti-kreft terapeutiske, dens størst effekt i livmorkreft kan være i innstillingen av stadium III-IV eller tilbakevendende sykdom, siden denne gruppen pasienter har en fem-års overlevelse på bare 17%, sammenlignet med en 95% overlevelse for tidlig stadium sykdommen [22 ]. For tiden er det liten, om noen, kan data om hvorvidt metformin bruk av endometrial cancer pasienter med stadium III-IV eller tilbakevendende sykdom forbedre overlevelse. Å samle informasjon om dette spørsmålet, analyserte vi effekten av metformin bruk i en retrospektiv kohort av livmorkreftpasienter med stadium III-IV eller tilbakevendende sykdom. Siden en hypotese er at metformin kan fungere som en chemosensitizer, begrenset vi denne analysen til pasienter som behandles med cellegift. Ved hjelp av denne livmorkreft pasient kohort, vi så testet hvis metformin bruk var assosiert med økt totaloverlevelse.
Materialer og Metoder
Study Cohort
Dette er en retrospektiv kohortstudie av pasienter behandlet ved gynekologisk og medisinske onkologer for livmorkreft ved The University of Chicago Medical Center (UCMC) 1992-2013 og Northshore University Health System (NSUHS) fra 2000 til 2013. De Institutional Review Boards ved University of Chicago Medical Center (# IRB12 -1157) og Northshore University Health System (# EH14-374) godkjent studien og begge Institutional Review Boards fravikes behovet for skriftlig informert samtykke. Studien fulgte STROBE (styrking Rapportering av observasjonsstudier i epidemiologi) retningslinjer. For å identifisere personer, ble kreftregistre i de to uavhengige sykehus søkte bruke begrepene: livmorkreft, livmorlegeme, scene III, scene IV, og gjentakelse. Forsøkspersonene ble inkludert i studien dersom de ble diagnostisert med 2009 International Federation of gynekologi og fødselshjelp (FIGO) stadium III, IV eller tilbakevendende sykdom og ble behandlet med kjemoterapi for denne diagnosen. Carcinosarcomas ble inkludert, men rene sarkomer var det ikke. Forsøkspersonene ble ekskludert dersom de tidligere hadde fått kjemoterapi for tidlige stadier av sykdommen. For hver pasient, demografiske, livmorkreft klinisk-patologisk parametre, behandling og utfall ble samlet og administreres ved hjelp Forskning Electronic Data Capture (redcap) vert på University of Chicago [23]. Dataregistrering ble utført av en gruppe etterforskere (OE, MH, KAM, og JH) og ble anmeldt og verifiseres av andre forskere (TAG, GFF og ILR).
Variabler
En gjennomgang av den medisinske posten ble gjennomført for hvert fag identifisert i søket av de kreftregistre. For alle pasienter inkludert i studien, ble sykdomslære rapporter evaluert for å bekrefte en livmorkreft diagnose. Demografisk informasjon, startdato for kjemoterapi, type kjemoterapi, dato for siste oppfølging, og dødsdato ble abstrahert fra journaler eller kreftregistre. Diabetes behandling, medisinske komorbiditet, og kroppsmasseindeks (BMI) ble også abstrahert. Data ble ført direkte inn Redcap. Hvis data manglet, en annen etterforsker utført en andre diagram gjennomgang. Innleggelse og polikliniske journaler ble gjennomgått. I betraktning av udødelige tid skjevhet [24] har vi fastslått hvorvidt behandling av diabetes ved tidspunktet for diagnose fra trinn III-IV eller tilbakevendende endometrial cancer var den samme som den diabetiske behandling på tidspunktet for død eller slutten av studien. Et mindretall av pasientene endret diabetes behandling i løpet av oppfølgingsperioden, men vi kunne ikke finne ut når i løpet av oppfølgings endringen skjedde.
Statistical Analysis
Pasientens informasjonen ble de-identifisert før analyse. For statistisk analyse, ble pasientene klassifisert i tre grupper: pasienter med diabetes som brukte metformin (metformingruppen), pasienter med diabetes som ikke var ved hjelp av metformin (non-metformin-gruppen), og pasienter uten diabetes (ingen diabetes gruppe). Demografiske og klinisk-patologisk variabler ble sammenlignet mellom gruppene, ved hjelp av variansanalyse (ANOVA), Kruskal-Wallis, og Fishers eksakte tester. Det primære effektmål var total overlevelse (OS). OS ble beregnet fra datoen for oppstart av kjemoterapi for stadium III-IV sykdom frem til dato for død av enhver årsak. Overlevelses ganger ble sensurert på datoen for siste oppfølging dersom pasienten fortsatt var i live. OS ble beregnet og plottet ved hjelp av Kaplan-Meier-metoden, og sammenlignet mellom grupper med log-rank tester. Cox-modeller ble brukt til å estimere hazard ratio (HRS) og deres 95% konfidensintervall (CI-er) for OS. Multivariate modeller ble også montert og justert for andre prognostiske faktorer: studiested, BMI, rase, alder og FIGO stadium. Løpet variabelen var selvrapportert av pasienter og dikotomisert som White vs svart og andre, på grunn av lite utvalg av «Annet» rase gruppe og fordi OS var lik den svarte gruppen. Modellen utvalg ble utført ved anvendelse bakover eliminering. Statistisk signifikans ble definert som
P
0,05. Alle analyser ble utført ved hjelp av Stata versjon 13 (StataCorp, College Station, TX).
Resultater
demografisk og kliniske karakteristika
Fra kreftregistrene ved de to institusjonene, 2262 pasienter (1,310 på UCMC og 952 på NSUHS) behandlet for livmorkreft i løpet av studieperioden ble identifisert (figur 1). Av disse pasientene hadde 1,608 stadium I eller II sykdom og ble ekskludert. Fra de øvrige 654 pasientene, ble ytterligere 395 ekskludert for: å ikke ha fått kjemoterapi (n = 295), mangler datoene for kjemoterapi (n = 9), eller feil diagnose (n = 1). Den endelige kohorten inkluderte 349 pasienter med stadium III-IV eller tilbakevendende livmorkreft som oppfylte studieinklusjonskriteriene.
På de to stedene, 40,1% (UCMC) og 6,5% (NSUHS) av pasientene ble svart (
P
0,001). På UCMC, 85,0% hadde stadium III-IV sykdom og 15,0% hadde tilbakevendende sykdom, mens ved NSUHS, 92,7% hadde stadium III-IV sykdom og 7,3% hadde tilbakevendende sykdom (
P
= 0,041). De to stedene var lik med hensyn til alder ved diagnose, diabetes og metformin bruk, røykestatus og tumorhistologi. Median oppfølging for de 108 pasientene som fortsatt var i live ved slutten av studien (53 på UCMC og 55 på NSUHS) var 37,0 måneder (variasjon 0,6 til 168,7). Oppfølging var lenger på UCMC (43,0 måneder versus 31,6 måneder;
P
= 0,02).
Av de 349 pasienter med stadium III-IV eller tilbakevendende livmorkreft med i analysen, 31 (8,9%) hadde diabetes og brukt metformin, 27 (7,7%) hadde diabetes og ikke bruke metformin (referert til som «non-metformin» gruppe), og 291 (83,4%) ikke har diabetes (tabell 1). De tre gruppene var like med hensyn til alder ved diagnose, bruk av tobakk, histologisk subtype, bruk av platina-basert kjemoterapi og stadium III-IV eller tilbakevendende sykdom ved kjemoterapi. Median oppfølging var lik blant de tre gruppene (metformin: 50 måneder, ikke-metformin: 54 måneder, ingen diabetes: 33 måneder;
P
= 0,10). Det var en signifikant forskjell mellom rasemessige kategorier, med en høyere andel av svarte pasienter i den ikke-metformin-gruppen enn i metformingruppen (
P
0,001). Individer med diabetes hadde også signifikant høyere BMI enn individer uten diabetes (P = 0,023).
baseline helsen til metformin og ikke-metformin brukere var sammenlignbare som reflekteres av lignende medisinske komorbiditet (S1 Table) . Sytti-åtte prosent av pasientene bodde på samme diabetesbehandling fra tiden kjemoterapi i gang før tidspunktet for siste oppfølging. De diabetiske behandlinger som brukes i den ikke-metformin gruppe inkludert: sulfonylureaforbindelser (n = 10), insulin (n = 7), diett kontroll (n = 8) og tiazolidindion (n = 3), 6 av disse fagene endret diabetes behandling før tidspunktet for siste oppfølging, men ingen endret til metformin. Blant de 6 metformin brukere som forandret medisiner, to avviklet metformin og endret til kosthold kontroll, 2 endret til sulfonylurea, og 2 endret til insulin.
Survival Analysis
Kaplan-Meier estimater av OS i de tre gruppene og fareforhold estimater basert på en Cox regresjonsmodell justert for studiested er presentert i figur 2. OS var lengst for pasienter med diabetes som brukte metformin. Median OS var 45,6 måneder (95% KI, 24,5 til 95,0) for pasienter med diabetes som brukte metformin, 28,5 måneder (95% KI, 23,9 til 32,1) for pasienter uten diabetes, og 12,5 måneder (95% KI, 7.6-15.2 måneder ) for pasienter med diabetes som ikke brukte metformin. OS var signifikant forskjellig mellom de tre gruppene (log-rank test sammenligne de tre gruppene
P =
0.006). Det var ingen sammenheng mellom det å ha diabetes (hvis diabetesbehandling ikke ble ansett) og total overlevelse (S1 fig). Median total overlevelse er 28,5 måneder for individer uten diabetes sammenlignet med 24,5 måneder for pasienter med diabetes (p = 0,91)
De tre gruppene er:. Endometriekreft pasienter med type II diabetes tar metformin; endometriekreft pasienter uten diabetes; og livmorkreftpasienter med diabetes ikke ta metformin.
P
verdier er fra Cox modellen justert for studiested.
En univariate Cox-modell (tabell 2) viste at pasienter med diabetes som brukte metformin hadde bedre OS enn pasienter med diabetes som ikke bruker metformin (HR, 0,38;
P = 0
0,002). Overlevelsen forskjell mellom pasienter med diabetes som brukte metformin og fagene uten diabetes var ikke statistisk signifikant (HR 0,68;
P = 0
0,109). Estimater justert for studiested var lik (fig 2), og det var ingen interaksjon mellom studiested og metformin behandlingsgruppen.
Multivariate regresjonsmodeller
En multivariat Cox modellen ble brukt å vurdere forskjeller i OS mellom de tre gruppene, justert for andre kjente prognostiske faktorer som var signifikant assosiert med OS i univariate modeller (S2 Table). Den innledende full modell inngår viktigste effektene av diabetes /metformin status, studiested (UCMC vs. NSUHS), rase (hvit vs. svart og andre), scene (III kontra IV /tilbakevendende sykdom), fedme indikator og alder på den tiden kjemoterapi gis for stadium III /IV eller tilbakevendende sykdom. Men rase og fedme ble ikke funnet å være signifikant (
P = 0
0,158 og
P
= 0,177, henholdsvis), og den endelige modellen ble justert bare for studiested, scene og alder på tidspunktet for kjemoterapi. Den generelle forskjellen mellom de tre gruppene var statistisk signifikant (
P = 0
0,023). I multivariat analyse som sammenligner de to gruppene med diabetes, hadde metformin brukere økte total overlevelse sammenlignet med diabetespasienter som ikke brukte metformin (HR 0,42;
P = 0
0,006). Totalt overlevelse var ikke signifikant forskjellig mellom metformin brukere og pasienter uten diabetes (HR 0,65;
P = 0
0,077) (tabell 2).. Den ikke-metformin gruppen hadde en høyere andel av serøs histologi. Men inkludering av histologisk subtype i modellen endret ikke resultatene.
subgruppeanalyse
For å finne ut om metformin tilknytning bedret overlevelse var større i stadium III eller stadium IV /tilbakevendende pasienter ble det utført en undergruppe analyse. Vi fant at pasienter med diabetes som brukte metformin hadde bedre OS enn pasienter med diabetes som ikke brukte metformin både i fase III (HR, 0,28;
P = 0
0,017) og stadium IV /tilbakevendende (HR , 0,41;
P = 0
0,028) undergrupper (figur 3, estimater justert for nettstedet). I tillegg samspillet mellom gruppene og scenen var ikke statistisk signifikant i den multivariate Cox modellen justert for alder og sted (
P = 0
0,69). Imidlertid er denne analysen begrenset av den lille prøvestørrelsen
De tre gruppene er:. Endometriekreft pasienter med type II diabetes tar metformin; endometriekreft pasienter uten diabetes; og livmorkreftpasienter med diabetes ikke ta metformin.
P
verdier er fra Cox modellen justert for studiested. (A) Pasienter med stadium III sykdom. (B) Pasienter med stadium IV eller tilbakevendende sykdom.
Starte kjemoterapi raskere etter diagnose kan forbedre kjemoterapi respons. For å forstå hvis metformin brukere fikk kjemoterapi raskere, ble en undergruppe analyse utført av pasienter med stadium III /IV livmorkreft (n = 306) og hvor mye tid som er gått fra diagnosetidspunktet til starten kjemoterapi ble beregnet. Median antall dager til oppstart av kjemoterapi var kortest for pasienter uten diabetes (51 dager), sammenlignet med 73 dager for ikke-metformin brukere og 78 dager for metformin brukere. Den kortere intervall til å starte kjemoterapi i den ikke-diabetiske gruppe sammenlignet med pasienter med diabetes var statistisk signifikant (P = 0,03), men intervallet til utgangs kjemoterapi var lik av metformin brukere og ikke-metformin brukere (P = 0,58). Dette tyder på at økt overlevelse blant metformin brukere er ikke et resultat av å starte kjemoterapi tidligere; faktisk, metformin brukere hadde lengre overlevelse tross for å ha en lengre intervall kjemoterapi innvielse.
Diskusjoner
Studien presenteres her antyder en overlevelse fordel for pasienter med stadium III-IV eller tilbakevendende livmorkreft som mottatt kjemoterapi mens samtidig ved hjelp av metformin som en behandling for diabetes. I denne retrospektive kohort sammenligne pasienter med diabetes som brukte metformin, pasienter med diabetes som ikke brukte metformin og pasienter uten diabetes, pasienter som bruker metformin hadde den lengste overlevelse (log-rank test sammenligne de tre gruppene
P = 0
0,006) (fig 2). Etter justering for confounders, pasientene som brukte metformin hadde en 58% lavere fare for død enn pasienter med diabetes som ikke brukte metformin. Samlet er disse funnene i livmorkreft legge til den økende preklinisk dokumentasjon på at metformin kan ha beskyttende effekt i flere kreftformer.
Den mekanismen som metformin kan forbedre overlevelse etter kreft er ikke avklart. Pasienten kohort testet her var begrenset til pasienter som behandles med cellegift fordi det har vært en teori om at metformin fungerer som en chemosensitizer. De metformin brukere hadde bedret overlevelse tross for å ha en lengre intervall på kjemoterapi innvielse. Preklinisk testing i bryst, prostata og lunge cancer indikerer at metformin forbedrer responsen på flere typer kjemoterapi, slik at for en betydelig reduksjon i kjemoterapi dose [25]. I brystkreft, en retrospektiv analyse av pasienter som fikk neoadjuvant kjemoterapi fant at pasienter som brukte metformin for diabetes hadde en 24% patologisk komplett responsrate sammenlignet med 8% for pasienter med diabetes som ikke brukte metformin og 16% for nondiabetics (
P = 0
0,02) [26].
Uavhengig av kjemoterapi, metformin er kreft egenskaper kan forklares med en reduksjon i systemiske insulin og glukose nivå. Det er bevis knytter forhøyede insulinnivået til tumorigenesis [27]. I dette kullet, har vi ikke tilstrekkelige data på glykosylert hemoglobin A1c eller glukosenivå, og derfor kunne ikke fastslå blodsukkerkontroll hos pasienter med diabetes. Andre har forsøkt å avklare metformin er systemiske og tumor-direkte effekter i livmorkreft ved hjelp av preoperativ vindu av muligheter prøve design [28-31]. I disse studiene ble ikke-diabetikere prospektivt behandlet med metformin (850-2250 mg /dag) for 1 til 6 uker før gjennomgår hysterektomi. Endometrial vevsprøver og, i tre studier ble serum samlet ved baseline og etter metformin behandling. I to studier metformin behandling reduserte seruminsulinnivået [30,31] og i en studie det redusert serum glukose nivå [31]. Alle studier, med unntak av en [29], rapporterte at metformin hadde en direkte virkning på tumorer ved å redusere proliferering av tumorceller (målt som nivåer av Ki-67 ekspresjon). Disse innovative studiedesign gir viktig innsikt i metformin potensial virkningsmekanisme i livmorkreft.
Gitt den retrospektive natur vår studie, er streng testing av metformin molekylære virkningsmekanismen ikke er mulig. Det er også viktig å merke seg at alle studiene presentert for dato, inkludert oss, har brukt død av alle årsaker, ikke livmorkreft spesifikk død, som den primære utfallet. Derfor kan man ikke definitivt konkludere med at pasienter som bruker metformin er mindre sannsynlighet for å dø av livmorkreft, siden det er mulig at metformin reduserer død av andre årsaker (f.eks komplikasjoner av diabetes og hjerte- og karsykdommer). Men i denne kohorten baseline komorbiditet i de to diabetiske gruppene var lik, noe som indikerer at metformin brukerne ikke har bedre helse enn ikke-metformin brukere. I tillegg, på grunn av den aggressive art av sykdommen, pasienter med stadium III-IV eller tilbakevendende endometriecancer er mest sannsynlig å dø av kreft.
En ytterligere potensiell begrensning av studien er at betegnelsen av diabetes var laget av retrospektiv diagram gjennomgang og ikke potensielle testing, og derfor kan det nondiabetic gruppen omfatter udiagnostisert diabetes. Men i denne kohorten, diagnostisering av diabetes (uten hensyn til diabetes behandling) var ikke assosiert med total overlevelse (S1 fig). Som oppsummert i en fersk meta-analyse, bevis som støtter en sammenheng mellom diabetes og livmorkreft dødelighet er mangelfulle [32]. Mangel på informasjon om varigheten av metformin bruk for de 6 metformin brukere som endret diabetes behandling i løpet av oppfølgingsperioden begrenser også vår studie. Unike fordeler av studien er at pasientene i denne kohorten ble behandlet på to forskjellige store medisinske sentre, og at 28% av pasientene var svart. Disse funksjonene øker generalizability av våre funn.
I konklusjonen, i denne retrospektive kohort studie av pasienter med diabetes som brukte metformin mens du blir behandlet med kjemoterapi for stadium III-IV eller tilbakevendende livmorkreft hadde forbedret total overlevelse. Disse funnene legge til pre-kliniske og epidemiologiske data tyder på at metformin kan ha en rolle i terapi for livmorkreft. Faktisk er flere kliniske studier i gang evaluering av metformin for livmorkreft behandling, inkludert en fase II /III studie hvor pasienter med stadium III-IV eller tilbakevendende livmorkreft blir randomisert til behandling med metformin eller placebo i tillegg til paclitaxel og carboplatin (NCT0265687) [33]. Gitt resultatene av retrospektive studier, slik som oss, disse prospektive randomiserte studier holde en god del av løftet. Til syvende og sist, er det mulig at metformin vil bli igjen tatt i bruk som en økonomisk og godt tolerert adjuvant kjemoterapi for behandling av avansert livmorkreft.
Hjelpemiddel Informasjon
S1 Fig. . Kaplan-Meier-estimatene for total overlevelse
De to gruppene er: endometriekreft pasienter med type II diabetes og livmorkreftpasienter uten diabetes
doi:. 10,1371 /journal.pone.0147145.s001 plakater (TIF)
S1 Table. Komorbiditet ved baseline hos pasienter med diabetes
doi:. 10,1371 /journal.pone.0147145.s002 plakater (docx)
S2 Table. Univariate cox modellestimater for total overlevelse
doi:. 10.1371 /journal.pone.0147145.s003 plakater (DOCX)
bekreftelser
Forfatterne takke Cheryl A. Landini på university of Chicago Cancer Clinical Trials Kontor for prosjektkoordinering.
