Abstract
Bakgrunn
En fersk artikkel av Tomasetti og Vogel (
Science
2015 347 78-81) foreslo at variasjonen i naturlig kreftrisiko ble i stor grad forklares med det totale antall stilk-celledelinger, og at de fleste kreftformer oppsto ved en tilfeldighet. De foreslo en ekstra risiko scorer så måte å skille effektene av den stokastiske, replikasjons del av kreftrisiko fra andre årsaksfaktorer, spesielt de som skyldes ytre miljø og arvet mutasjoner.
Mål
Vi testet hypotesen oppdratt av Tomasetti og Vogel ved å vurdere graden av korrelasjon av stamcelle divisjoner og deres ekstra risikoscore med radiation- og tobakk-assosierte kreftrisiko.
Metoder
montert en rekke lineære og log-lineære modeller til data om stamcelle divisjoner per år og kumulative stamcelle divisjoner enn livet og naturlige kreftrisiko, noen er tatt fra papir av Tomasetti og Vogel, utvidet med dagens amerikanske livet kreft risiko data, og også radiation- og tobakk-assosierte kreftrisiko.
Resultater
de data samlet av Tomasetti og Vogel, som forsterket her, er i strid med power-of-age forhold ofte observert for kreftforekomst og spådommer om en flertrinns kreft modell, hvis man gjør den sterke forutsetningen om homogenitet av antall driver mutasjoner over kreftformer. Analyse av den ekstra risiko score og diverse andre tiltak (antall stamcelle divisjoner per år, akkumulert antall stamcelle divisjoner over livet) vurderes av Tomasetti og Vogel tyder på at disse er dårlig prediktiv over tilgjengelige estimater av radiation- eller røyking- assosiert kreft risiko for bare ett av 37 tiltak eller logaritmisk transformasjon av disse er det en statistisk signifikant korrelasjon (
p
0,05). med radiation- eller røykerelatert risiko
Konklusjoner
de data som brukes av Tomasetti og Vogel er i konflikt med spådommer om en flertrinns modell for kreftutvikling, under forutsetning av homogenitet antall driver mutasjoner tvers av de fleste kreftformer. Deres hypotese om at hvis den ekstra risiko score for en vevstype er høy da man ville forvente at miljøfaktorer kan spille en relativt viktigere rolle i at kreft risiko er i strid med mangel på sammenheng mellom de ekstra risiko score og andre stammen -celle spredning indekser og radiation- eller røykerelaterte kreftrisiko
Citation:. lite MP, Hendry JH, Puskin JS (2016) manglende samsvar mellom stamcelle spredning og radiation- eller røykerelatert kreftrisiko . PLoS ONE 11 (3): e0150335. doi: 10,1371 /journal.pone.0150335
Redaktør: Keitaro Matsuo, Aichi Cancer Center Research Institute, JAPAN
mottatt: 29 oktober 2015; Godkjent: 10 februar 2016; Publisert: 31 mars 2016
Dette er en åpen tilgang artikkel, fri for all opphavsrett, og kan bli fritt reproduseres, distribueres, overføres, endres, bygd på, eller brukes av alle for ethvert lovlig formål. Arbeidet er gjort tilgjengelig under Creative Commons CC0 public domain engasjement
Data Tilgjengelighet:. Alle data som brukes for vår analyse er gitt i hoveddelen av den foreliggende papir, i tabell 1 og 2, og er alle utledet fra informasjon som allerede er publisert, og dermed offentlig tilgjengelig. Vi har også lastet opp alle datasett brukes, samt alle relevante R-kode som S2 Tekst og S3 tekst, henholdsvis
Finansiering:. Arbeidet med MPL ble støttet av egenutført Research Program av National Institutes of Health, den National Cancer Institute, Division of Cancer Epidemiology og genetikk
konkurrerende interesser:. forfatterne har erklært at ingen konkurrerende risiko kan eksistere
Innledning
stamceller er en type celle. i hvert vev som er ansvarlig for å opprettholde vev homeostase. Det er økende oppmerksomhet viet til stamceller og deres rolle i kreftfremkallende prosessen [1]. En nyere artikkel av Tomasetti og Vogel [2] vakte stor interesse, og foreslo at «levetiden risikoen for kreft i mange forskjellige typer [var] sterkt korrelert … med det totale antallet divisjoner av de vanlige selvfornyende [stem] celler» . Tomasetti og Vogelforeslått en årsaks tolkning av sine funn, sier at «inkorporering av en replicative komponent som en … kvantitativ determinant av kreftrisiko styrker gjennomtenkning av våre forestillinger om kreft årsakssammenheng. Bidraget fra de klassiske determinanter (ytre miljø og arvelighet) til [replicative, celle-divisjon forbundet] svulster er minimal. Selv for [deterministiske, ikke-replikative] tumorer, men replikative [celledelings assosiert] effekter er avgjørende «og at» vår analyse viser at stokastiske effekter forbundet med DNA-replikasjon bidrar i en vesentlig måte å humane kreftforekomst i USA «[2].
Tomasetti og Vogelstein [2] analysert data på 31 krefttyper, å korrelere naturlig kreftrisiko for den spesielle vev med det totale antall stilk-celledelinger. De foreslo at høy grad av korrelasjon (
ρ
= 0,804, 95% KI 0,63, 0,90), og den relativt høye R
2 (0,646, 95% KI 0,395, 0,813) antydet at en høy andelen «, 65% … av forskjellene i kreftrisiko mellom forskjellige vev kan forklares av det totale antall stilk celledelinger i de vev». Derfor skyldes de en stor del av variasjonen i kreftrisiko til tilfeldighetene eller «dårlig hell», spesielt de stokastiske effekter av DNA-replikasjons-induserte mutasjoner. Tomasetti og Vogel [2] definert en ekstra risiko score (ERS) i den hensikt å skille «effekten av denne stokastisk, replicative komponent fra andre årsaksfaktorer, det vil si de som skyldes ytre miljø og arvet mutasjoner».
en av de mer vanlige mønstre i alders forekomst kurver for epiteliale kreftformer er at forekomsten varierer omtrent som
C product: [alder]
β
for noen konstanter
C Hotell og
β
. For de fleste epiteliale kreft i voksen alder, eksponenten
β
alder ser ut til å ligge mellom 4 og 6 [3]. Den såkalte flertrinns modell for kreftutvikling av Armitage og Doll [4] ble utviklet som en måte for regnskapsføring av denne ca log-log variant av kreftforekomst med alderen. Mye bruk er laget av Armitage-Doll flertrinns modell som et rammeverk for å forstå tidsforløpet for kreftutvikling, spesielt for modellering effekter av ulike typer yrkesmessige og miljømessige eksponeringer, og samspillet mellom ulike kreftfremkallende [5-9]. Den Armitage-Doll-modellen har også blitt brukt for å bestemme antall driver-genmutasjoner i forbindelse med to typer av kreft [10]. Den Armitage-Doll-modell [4] forutsetter at en ondartet svulst oppstår fra en normal celle som et resultat av
k
irreversible endringer arve (såkalte «driver mutasjoner»). Med en hastighet på
λ
i
(
t
) per celle per tidsenhet, i en alder av
t
cellene i rommet som har samlet
i
-1 arve driver mutasjoner skaffe en mer. Dersom forventet antall celler i kammeret som har akkumulert
i
arve sjåføren mutasjonsendringer er gitt av
N
i
(
t
) (med
N
0 stamceller per vev), så hvis de driver mutasjon priser antas konstant (
λ
m plakater (
t
) ≡
λ
m
) kreft insidensraten i en alder av
t
tilnærmet gitt [11] av: (1)
Dette tyder på at kontoen for den observerte variasjonen i kreftforekomst og dødelighet av
C product: [alder]
β
med
β
mellom 4 og 6 [3], antall driver mutasjoner stadier
k
bør ligge mellom 5 og 7.
Denne modellen kan lett generaliseres til å ta hensyn til mellomvekstrommet priser i
k
avdelinger, som har blitt gjort av Tomasetti
et al
. [10], basert på tilnærmelser av Durrett og Moseley [12]. Forutsatt at veksttakten indusert av
i
th driver mutasjon er
g
i
da kreftrisikoen blir: (2)
Expression (2) innebærer at livstidskreftrisiko (korrigert for dødelighet av andre årsaker),
CR
, er omtrent: (3) der
L
er forventet levetid. Hvis alle mutasjon priser er lik (
λ
m
≡
λ
) denne (ca.) reduserer til: (4)
Siden forventet antall stilk-celledel over livet,
D
, er gitt ved: (5) betyr dette at: (6) hvor: (7) dvs. kreft satsen bør være proporsjonal med
F product: ((
g
i
),
k
) th makt forventet antall celledel per stamcelle,
D Twitter /
N
0, og en lineær funksjon av antall stamceller,
N
0. Det er også proporsjonal med [
k Anmeldelser –
F product: ((
g
i
),
k
)] th kraft av forventet levetid,
L
, men som [
k Anmeldelser –
F product: ((
g
i
),
k
)] antas å være konstant på tvers av vev (en antakelse diskutert og analysert nedenfor), som er
L
, dette begrepet sammen med den endelige lN [ ,,,0],
k product:!] sikt er konstant. Som påpekt av Tomasetti
et al
. [10], er det lite informasjon om vekstratene
g
i
. Etter Tomasetti
et al
. [10] skal vi derfor anta at treningssenteret fordel lagt til av hver påfølgende driver mutasjon er konstant, noe som resulterer i
g
1 /
g
k
= 1 /
k
, slik at: (8)
tilstrekkeligheten av tilnærming (8) kan avleses av det faktum at med
k
= 5 venstre side av uttrykket kan beregnes til å være 3,08, sammenlignet med den høyre side av 1 + ln [5] = 2,61, og med
k
= 7 på venstre side av uttrykket (8) kan bli beregnet til å være 3,45, sammenlignet med den høyre side 1 + ln [7] = 2,95. Men vi bruker ikke tilnærming (8) videre her. Den eneste egenskapen vi skal trenge av
F product: ((
g
i
),
k
), som følger umiddelbart fra inspeksjon av uttrykk (7) og (8), er at det skal være en monoton økende funksjon av
k
.
Vi foreslår en rekke problemer med den tolkning som Tomasetti og Vogel [2] gir. Disse omfatter:
hensynene som følger av standard flertrinns carcinogenesen modell av Armitage og Doll [4] diskuterte ovenfor; og Selge
analyse av radiation- eller røyke-forbundet kreftrisiko i forhold til ERS og diverse andre tiltak vurderes av Tomasetti og Vogel [2].
All analyse er basert på data som presenteres av Tomasetti og Vogel [2], og er gitt i tabell 1 og 2 og S2 tekst. Analyse av disse dataene i lys av hensyn (a) er gitt i tabell 3, og analyse i lys av hensynet (b) i tabell 4-6.
Metoder og data
Vi testet prediksjon av uttrykket (6) via regresjon av logaritmen av levetiden naturlige kreftrisiko, ln [
CR
], i forhold til logg over antall celledelinger per stamcelle, ln [
D Twitter /
N
0] og logg over antall stamceller, ln [
N
0]. Spesielt vi montert en modell hvor loggen av livet kreftrisiko den antas å være gitt ved: (9)
Datagrunnlaget er hentet fra Tomasetti og Vogel [2], med forbehold om mindre endringer, knyttet til oppføringene for glioblastom og medulloblastom; antallet inndelinger pr stamcelle (over en levetid) ble utledet ved å dividere den kumulative antall stilk-celledelinger av det totale antall stamceller. Antall divisjoner per stamcelle per år ble avledet fra dette tallet ved å dividere med 80 (omtrentlig gjennomsnittlig levetid i år).
Tomasetti og Vogel [2] vurdere ekstra risiko score (ERS), gitt ved: (10)
Det skal bemerkes at
CR
, å være en sannsynlighet, er alltid mindre enn eller lik 1, og
D
er vanligvis vesentlig større enn 1, slik som vist i tabell 1 og 2, slik at
ERS
vil nesten alltid være negativ. Tomasetti og Vogel brukt en justert ERS tiltak, definert som
ERS
+ 18,49; figuren 18.49 ble avledet fra en
K
en anordning clustering analyse [2]. [Merk: vi skal beholde den opprinnelige definisjonen av ERS gitt av likning (10) -adding en konstant gjør ingen forskjell på noen statistisk slutning å bruke det.] De spekulert i at «hvis ERS for en vevstype er høy, det vil si hvis er det en høy risiko for kreft av den vevstype i forhold til dets antall stilk-celledel-da man ville forvente at miljø eller arvelige faktorer ville spille en forholdsvis mer viktig rolle ved at kreftrisiko «[2]. For de fleste av analyse av tabellene 4-6 vi re-estimerte
CR
for hver kreft området ved hjelp baseline amerikanske kreftrisiko [13], heller enn å bruke estimatene gitt av Tomasetti og Vogel [2]; bare for analysen i den nederste raden i tabell 6 er de opprinnelige kreftrisiko av Tomasetti og Vogel ansatt. Av denne grunn ERS ulike endepunkter er beregnet på nytt ved hjelp av ligning (10), i stedet for å bruke de ansatt av Tomasetti og Vogel verdier [2]. De re-estimert verdier
CR Hotell og ERS er gitt i tabell 1 og 2.
En test kan være laget av forutsetningen om Tomasetti og Vogel [2] at ERS kan være korrelert med variasjon i følsomhet av et vev for miljøfaktorer, ved hjelp av stråling-assosiert og røyke-assosiert kreftrisiko som eksempler på slike faktorer, både mutagener som induserer et stort antall typer av kreft [14, 15]. Vi vurderte strålingseksponering indusert kreftforekomst risiko (REIC) evaluert av FNs vitenskapelige komité for effekten av Atomic Radiation (UNSCEAR) [Tabell 70 i vedlegg A i [14]] for ulike kreftformer, som vist i tabell 1; for leukemi bruker vi strålingseksponering indusert kreft dødsrisiko (REID) evaluert av UNSCEAR [Tabell 65 i vedlegg A i [14]]; dødelighet ble brukt fordi leukemi forekomsten ikke ble vurdert i den siste LSS kreftforekomst rapporten [16], en foreløpig versjon av noe som dannet grunnlaget for de UNSCEAR evalueringene [14]. Dette gjør vi ved å montere en modell der: (11)
samme modellene ble utstyrt erstatte den forklarende (uavhengig) variabel,
ERS
, av noen av: (a) den kumulative antall stamcelle divisjoner enn livet; (B) antall stamcelle divisjoner per år; eller (c) antallet stamceller, som vi diskutere nedenfor. Fra nå av, i ligning (11) og etterfølgende diskusjoner er det underforstått at REIC erstattes av REID når dette er hensiktsmessig (det vil si, for leukemi). Vi er mest interessert her i parameter
α
1, endring i REIC per enhet av
ERS
. Tiltakene av REIC eller REID er de beregnet ved hjelp av en generalisert absolutt risiko eller generalisert relativ risikomodellen utstyrt til dagens japanske atombomben overlevende data ved UNSCEAR [14]. Forekomsten av kreft [16] og dødelighet [17] data stammer fra den japanske atombomben overlevende Livet Span Study (LSS) kohort er det primære grunnlaget for de fleste sett av risikoestimater innhentet av nasjonale og internasjonale strålingssikkerhet komiteer, som International Commission på Radiological Protection (ICRP) [18], UNSCEAR [14], og de biologiske effektene av ioniserende stråling (beir) komiteen [19]. Det er stor usikkerhet om hvordan man skal overføre stråling risikoestimater mellom populasjoner. Vi har brukt estimater levetid befolkningsrisiko for en nåværende befolkning som er så nært som mulig til LSS årsklasse, nemlig den japanske befolkningen. Men selv i dette tilfellet er det ikke klart hvordan man overfører risikoen fra krigsutsatte LSS årsklasse, underlagt en rekke savn, til en aktuell japanske befolkningen [20]. De to vanligste metodene for overføring er basert på risikomodeller uttrykt i form av det overskytende relativ risiko (ERR) eller overflødig absolutt risiko (EAR) produsert av eksponering for ioniserende stråling under atombombing. Bruken av begrepene ERR og EAR i denne sammenheng er litt misvisende, som de fleste vitenskapelige komiteer [18, 19] har utviklet modeller for relative og absolutte overskytende risiko med justering for oppnådd alder, alder ved eksponering og andre risikomodifiserende variabler. Risiko overføringen er ofte antatt å være en mellomting mellom additiv (dvs. basert på øret modeller) eller multiplikativ (dvs. basert på ERR modeller) [20], og ICRP [18] og Beir [19] har utviklet uavhengig kreft-stedsspesifikke vekting ordninger for bidrag fra øret og ERR modeller. Av denne grunn har vi brukt både REIC basert på begge disse (ICRP [18], Beir [19]) ordningene i tabell 4, så vel som de som er basert på ren EAR eller ERR overføring.
Likeledes vi vurdere korrelasjoner av røyking assosierte kreftrisiko ved bruk av data på forskjeller i dødelighet mellom nåværende og tidligere røykere,
Sm
diff
, på de britiske lege kohort [15] som vist i tabell 2, som passer til en modell der: (12)
Vi er mest interessert her i parameter
α
1, endring i
Sm
diff
per enhet av
ERS
. Vi testet korrelasjoner av stedsspesifikke kreftrisiko med:
antall stamcelle divisjoner per år (eller logge
10 [antall stamcelle divisjoner per år]);
log
10 [kumulative antall stamcelle divisjoner enn livet];
ERS; og Selge
log
10 [totale antall stamceller]
Tester for foreningen ble utført ved montering av lineære modeller med avhengige tiltak.
REIC ( prosent Sv
-1) (eller logge
10 [REIC]); og Selge
forskjell mellom dødelighet (per 10
5 per år) for nåværende røykere og tidligere røykere på de britiske legene kohort [15].
Til slutt, vi dømt det viktig å vurdere effekten av valg av kreftformer som er involvert i å velge stråling-assosiert og tobakksrelatert risiko. Tabellene 1 og 2 representerer et valgt delsett av de 31 kreftformer muligens ved Tomasetti og Vogelstein [2], nemlig de med data på stråling eller røyking risiko, nummerering 10 og 12 endepunkter respektivt. Som sådan er det mulig at vi kan ha utilsiktet utvalgte kreftformer som har et annet mønster av risiko. For å teste denne muligheten, vi montert en lineær regresjonsmodell av log
10 [levetid kreftforekomst risiko], i forhold til log
10 [kumulative stilk-celledel] til disse to undergrupper, så vel som den opprinnelige Tomasetti og Vogel data, via modellen: (13)
Vi er mest interessert her i parameter
α
1, endringen i ln [
CR
] per enhet av ln [
D
].
på grunn av muligheten for heterogenitet i de typer av tumor som vurderes, særlig forskjeller mellom tumorer i del driver mutasjoner, for enkelte følsomhet analyser (Tabell 3 og 6 og tabell A og B i S1 tekst) vi evaluert modellen passer begrense til de vanlige epiteliale nettstedene som ble dømt for å ha en ganske større antall kritiske driver mutasjoner, spesielt utelate tre krefttyper (leukemi, benkreft ( osteosarkom), skjoldbruskkjertelkreft) som ser ut til å ha en kortere ventetid på induksjon etter stråling [14].
Alle lineære regresjoner ble utført via vanlige minste kvadraters [21], ved hjelp av R [22].
p
-verdier vist i tabell 4-6 ble estimert ved hjelp av en
F
-test [21], og er i forhold til de respektive trend parametre (
α
1,
α
2). I tabell 3
p
-verdier for hver parameter (
α
1,
α
2) ble estimert ved hjelp av en 2-sidig
t
-test [21]. Dataene på stamcelle omsetning brukt (tabell 1 og 2) er i stor grad tatt fra Tomasetti og Vogelstein [2] (med mindre modifikasjoner for glioblastom som angitt ovenfor). Men i forbindelse med montering modeller (11) og (12) benyttet vi litt forskjellige anslag over livet kreftrisiko [13], og tilsvarende modifiserte estimater av ERS, avledet via uttrykket (10).
Resultater
Tabell 3 detaljene i tilpasning av modellen (6), og indikerer at kraften i
D Twitter /
N
0 (justert for
N
0) er
α
1 = 0,524 (95% KI 0,281, 0,767), og kraften i
N
0 (justert for
D Twitter /
N
0) er
α
2 = 0,540 (95% KI 0,312, 0,769), dvs. både
α
1 og
α
2 er betydelig mindre enn 1. Tabellen viser at analysene er i hovedsak uendret hvis disse svulstene med kort ventetid (leukemi, bein, skjoldbruskkjertelen) er utelatt fra analysen.
Tabell 4 og 5 og figur A og B i S4 Tekst viser at det er ingen bevis for foreninger (
p
0,05) av noen av disse tiltakene (antall stamcelle divisjoner per år, log
10 [kumulative antall stamcelle divisjoner enn livstid], ERS, logg
10 [antall stamceller]) med REIC eller røyking dødelighet forskjell, uavhengig av modellen som brukes. Det er borderline-signifikant økende trender av ulike mål på stråling risiko, spesielt logge
10 [REIC] med log
10 [kumulative antall stamcelle divisjoner] (
p
= 0,077), REIC med ERS (
p
= 0,079) og logg
10 [REIC] med log
10 [antall stamceller] (
p
= 0,024) (tabell 4) , og disse modellene er også de eneste med R
2 0.2, men generelt svakere utvikling (
p
0,2) og mindre R
2 ( 0,2) er observert med risiko beregnet ved hjelp av Beir VII eller ICRPs vektet EAR /ERR modeller. Analysene er i hovedsak uendret hvis disse svulstene med kort ventetid (leukemi, bein, skjoldbruskkjertelen) er utelatt fra analysen (tabell A og B i S1 Tekst), selv om ingen trender nærmer statistisk signifikans (
p
0,1 ) og de fleste R
2 er små (alle unntatt fire er. 0,2)
resultatene fra montering modellen (13), gjengitt i tabell 6, tyder på at det er betydelige (
p
= 0,009) trender log
10 [levetid naturlig kreftforekomst risiko] vs enhet log
10 [kumulative stamcelle divisjoner] i sett med 10 strålekreftformer (tabell 1), som også (
p
= 0,036) i sett av 12 tobakkskreftformer (tabell 2). Tabell 6 viser også at analysene er i hovedsak uendret hvis disse svulstene med kort ventetid (leukemi, bein, skjoldbruskkjertelen) er utelatt fra analysen.
Diskusjoner
Som beskrevet i innledningen, en ville forvente kreft rate å være proporsjonal med
k
th makt forventet antall celledelinger per stamcelle, med
k
i området 5-7 som følger av formen på alder -incidence forhold for de fleste kreftformer [3]. Ved uttrykk (6) innebærer dette at kreften renten bør være proporsjonal med en kraft av det forventede antallet divisjoner per stamcelle, med andre ord proporsjonal med
F product: ((
g
i
),
k
) mellom 3,08 og 3,45. Vi har vist at krefthastigheten er proporsjonal med en kraft av det forventede antall inndelinger pr stamcelle med 95% øvre CI som er mindre enn 0,8 (tabell 3), omtrent en fjerdedel av den nedre grense for det foreslått område, 3,08, antyde noen inkonsekvens med den alders forekomsten forhold og spådommer om en flertrinns kreft modell, hvis man gjør den sterke forutsetningen om homogenitet av antall driver mutasjoner over kreftformer, som vi diskuterer nedenfor. Analyse av ERS og diverse andre tiltak vurderes av Tomasetti og Vogel tyder på at disse er dårlig prediktiv av radiation- eller røyke-forbundet kreftrisiko (tabell 4 og 5). Det er svak bevis på en marginal nivåer av statistisk signifikans (
p
= 0,024 til 0,080) av trend for fire tiltak, to i forhold til ERS, ett i forhold til kumulative stamcelle divisjoner, og en i forhold til antall stamceller (tabell 4). Men sannsynligheten for fire eller flere uavhengige hendelser ut av 37 testet trender i tabell 4 og 5, hver med sannsynlighet
p
, er, som tar verdien 0,218 når middelverdien
p
-verdi av disse fire,
p
= 0,065, erstattes. Hvis 37 ikke-signifikant (
p
0,1) trender i tabell A og B i S1 Tekst er inkludert i denne totalen deretter analogt beregningen er, som tar verdien 0,716 når middelverdien
p
-verdi av
p
= 0,065 erstattes. Disse resultatene derfor ikke foreslå noe annet enn tilfeldig funn.
Tomasetti og Vogel utført ytterligere analyse, samkjøre levetid antall stamcelle divisjoner eller totalt antall stamceller med data på øret eller ERR ved eksponering alder 30, hentet fra tabell 11 av Preston
et al
. [16], som er beskrevet i en noe summarial måte i en teknisk rapport [23]. Tomasetti og Vogelstein [23] ikke observert noen korrelasjon mellom levetid antall stilk celledelinger, eller det totale antallet stamceller, og strålings-assosiert EAR eller ERR, i en viss utstrekning parallelt våre funn. Tomasetti og Vogel hevde at dette fraværet av korrelasjon innebærer at «sammenhengen … funnet mellom kreftrisiko og totalt antall stamcelle divisjoner er ikke på grunn av effekten av miljøfaktorer, men heller å replikative mutasjoner» [23]. Deres senere analyse tar ikke hensyn til det faktum at det er ikke et enkelt tall som beskriver stråling-assosiert ERR eller EAR, som for de fleste kreftformer er sterkt modifisert av alder ved eksponering, og oppnådd alder, som er tydelig i alle fall fra Preston
et al
. [16], og fra mye andre data [14]. Ved hjelp av bare et enkelt tall for ERR eller EAR, for eksponering alder 30 for hver kreft området er derfor noe vilkårlig, og ikke i tilstrekkelig grad tar hensyn til levetid stråling-assosiert kreftrisiko, som vi bedømmer å være mer legitimt kvantitet; I denne artikkelen har vi vurdert disse strålerelatert risiko i en rekke måter, via REIC og REID. Det har ikke vært parallell analyse av røyke data ved Tomasetti og Vogelstein [23], slik at i alle fall de fleste av analysene vi har gjort, rapportert i tabellene 3-5 og tabeller A og B i S1 tekst, ikke bare på livstid antall stamcelle divisjoner eller antall stamceller, men også antall stamcelle divisjoner per år og logaritmiske transformasjoner av disse tiltakene, ikke er parallell i dette online rapporten [23].
Det kan utledes fra bruk som Tomasetti og Vogel [2] gjør av logaritmisk transformerte variabler (f.eks livstidskreftrisiko, totalt stamcelle divisjoner) i sin analyse at den relative risikoen ville være det mest aktuelle tiltaket med å vurdere «ytre» miljøstyrt og » egenverdi «celle-replikering drevet risiko. Men som det fremgår av tabell 4 er det liten forskjell gjort om man bruker relative risikomodell, absolutte risikomodeller eller noen blanding av de to for å vurdere levetid stråling risiko.
Et bemerkelsesverdig nyere artikkel av Wu
et al
. [24] reanalysert data for Tomasetti og Vogelstein [2]. Deres analyse, kombinert med innsikt fått fra en matematisk kreft modell som de utviklet, foreslo at «indre [non-replicative] faktorene bidrar bare beskjedent (mindre enn ~ 10-30% av levetid risiko) til kreftutvikling», en påfallende annen vurdering fra det laget av Tomasetti og Vogel [2].
en kritisk forutsetning i vår analyse av kraft-alder forhold er at den underliggende prosessen er describable ved flertrinns modell av Armitage og Doll, med et konstant antall driver mutasjon stadier
k
. Dette innebærer at forekomsten i en alder av
t
en kraft av alder er omtrent
CN
0
t
k
-1 [4, 8, 11]. Selv om dette er tilfelle for de fleste kreftformer vurderes her, med en rekke eksponenten
k
mellom 5 og 7 [3], er det absolutt ikke tilfelle for enkelte pediatriske svulster, særlig akutt lymfatisk leukemi, som er ikke en av de svulster vurderes av Tomasetti og Vogel [2]. En mulig måte som vår analyse kan undervurdere skråningen av forholdet mellom ln [kreftrisiko] og ln [stamcelle divisjoner per stamcelle] (dvs. ln [
D Twitter /
N
0]), som ved uttrykket (6) tilsvarer
F product: ((
g
i
),
k
) (en monoton økende funksjon av
k
), ville være hvis det var en sterk negativ korrelasjon mellom antall driver mutasjoner og antall stamcelle divisjoner av krefttype. Dette ville ikke være ventet-hvis noe man ville forvente at sammenhengen skal gå i motsatt retning. Organismen kan ikke råd til å ha vev hvor det er en høy grad av stilk celledelinger, men hvor en enkelt mutasjon kan føre til kreft. Dette støttes av dataene, ja de tumorer med kort ventetid (leukemi, bein (osteosarkom), skjoldbruskkjertel), og antagelig derfor å ha et mindre antall av kreft driver mutasjoner enn den gjenværende (og heller større) gruppe av epiteliale tumorer, har en tendens til å har antall stamcelle mutasjoner per år, eller totalt, som er mindre enn gjennomsnittet, og for bein og skjoldbruskkjertelkreft er blant de minste verdiene i samlet (tabell 1 og 2). Vi har også gjennomført sensitivitetsanalyser utelukke svulster med kort ventetid (leukemi, bein (osteosarkom), skjoldbruskkjertelen); Resultatene av denne analysen er hovedsakelig de samme som hoved analyse (tabell 3 og 6 og tabeller A og B i S1 Text), hvilket antyder at materialet forspenningen ikke ville resultere fra slike heterogene.
Det er en uunngåelig svakhet av analysen at vi gjennomfører det vi kombinerer over krefttyper. Vi har bare én målinger av cellefornyelsen per kreft endepunkt, og likeledes enkle beregninger av de ulike kreftrisiko tiltak per endepunkt. Likevel, i den grad at modellen av Armitage og Doll, med generalisering vi benytter for å ta hensyn til mellomvekstrommet priser [10, 12], som er omtalt i innledningen, gir en samlende ramme, med en konstant del driver mutasjon stadier
k
, som omtalt ovenfor, kan dette være legitime.
i de senere årene har det vært bevegelse bort fra bruk av Armitage og Doll modell [4], som postulerer en rekke uavhengige hastighet -limiting mutasjoner og i form brukte også gjør bruk av en tilnærming til den betingede sannsynligheten for å stokastisk «eksakt» modeller som gjør det mulig for mellom celleproliferasjon eller apoptose. Eksempler på denne alternative måte er de to-mutasjonen modell av Moolgavkar, Venzon, og Knudson [25, 26], og forskjellige generaliseringer av denne som gjør det mulig for et større antall mutasjonstrinn [27], og inkorporering av forskjellige typer av genomisk ustabilitet [28, 29]. USAs befolkning tykktarmskreftforekomst kan beskrives ved en slik modell som omfatter bare to hastighetsbegrensende mutasjoner, kombinert med en destabiliserende mutasjons hendelse [29-31].
