Abstract
Bakgrunn
En rekke studier har undersøkt sammenslutning av
OGG1
Ser326Cys polymorfisme med lungekreft følsomhet; Men funnene er inkonsekvent. Derfor utførte vi en meta-analyse basert på 27 publikasjoner omfatter 9663 tilfeller og 11348 kontroller omfattende evaluere slike assosiasjoner.
Metoder
Vi søkte publikasjoner fra MEDLINE og EMBASE som var å vurdere sammenhengen mellom
OGG1
Ser326Cys polymorfisme og risikoen for lungekreft. Vi beregnet samlet odds ratio (OR) og 95% konfidensintervall (CI) ved hjelp av enten faste-effekter eller tilfeldig effekt modell. Vi brukte genotypen basert mRNA expression data fra HapMap for SNP rs1052133 i normale cellelinjer blant 270 personer med fire ulike etnisiteter.
Resultater
Resultatene viste at personer som bærer Cys /Cys genotype gjorde ikke har betydelig økt risiko for lungekreft (OR = 1,15, 95% CI = 0,98 til 1,36) sammenlignet med den Ser /Ser genotype; Tilsvarende ble ingen signifikant sammenheng funnet i recessiv, dominant eller heterozygot co-dominerende modellen (Ser /Cys vs. Cys /Cys). Imidlertid ble markert økt risiko funnet i relativt stor utvalgsstørrelse (Ser /Ser vs. Cys /Cys: OR = 1,29, 95% CI = 1,13 til 1,48, og recessive modell: OR = 1,19, 95% CI = 1,07 til 1,32) . Som å histologiske typer, har vi funnet Cys /Cys ble assosiert med adenokarsinom risiko (Ser /Ser vs. Cys /Cys: OR = 1,32, 95% CI = 1,12 til 1,56; Ser /Cys vs. Cys /Cys: OR = 1,19 , 95% CI = 1,04 til 1,37, og recessive modell OR = 1,23, 95% CI = 1,08 til 1,40). Ingen signifikant forskjell på
OGG1
mRNA uttrykk ble funnet blant genotyper mellom ulike etnisiteter.
Konklusjoner
Til tross for enkelte begrensninger, denne meta-analysen etablert solid statistisk bevis for en sammenheng mellom .
OGG1
Cys /Cys genotype og risiko for lungekreft, spesielt for studier med stor utvalgsstørrelse og adenokarsinom, men denne foreningen garanterer ytterligere kontroll i større og godt designede studier
Citation: Duan WX Hua RX, Yi W, Shen LJ, Jin ZX, Zhao YH, et al. (2012) Foreningen mellom
OGG1
Ser326Cys Polymorphism og Lung Cancer Følsomhet: En meta-analyse av 27 studier. PLoS ONE 7 (4): e35970. doi: 10,1371 /journal.pone.0035970
Redaktør: Javier S. Castresana, Universitetet i Navarra, Spania
mottatt: 17 januar 2012; Godkjent: 24 mars 2012; Publisert: 23 april 2012
Copyright: © 2012 Duan et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Denne forskningen ble støttet med tilskudd fra Natural Science Foundation National of China (NO. 81102687, NO. 81070198). Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Kreft er anerkjent som den ledende dødsårsaken i økonomisk utviklede land og andre ledende dødsårsaken i utviklingsland. Det har blitt anslått at om lag 12,7 millioner krefttilfeller og 7,6 millioner kreftdødsfall har skjedd i 2008. Lungekreft var den vanligste diagnosen type kreft, så vel som den ledende årsak til kreft dødsfall hos menn i 2008. Globalt lungekreft kontoer for 13% (1,6 millioner kroner) av det totale antallet tilfeller og 18% (1,4 millioner) av dødsfallene [1]. Sigarettrøyking er godt kjent risikofaktor for lungekreft, som står for 80% av den verdensomspennende lungekreft byrden hos menn og minst 50% av byrden hos kvinner [2]. Tobakksrøyk inneholder flere kreftfremkallende som er kjent for å kjemisk modifisere av genomisk DNA [3] og videre føre til genetiske mutasjoner [4].
DNA-reparasjonsgener spille en avgjørende rolle i å opprettholde stabilitet og integritet av genomisk DNA. Hos mennesker er mer enn 130 gener som er involvert i de fem store DNA-reparasjonsbaner, hvorav den ene er basis excision reparasjon (BER) pathway [5]. De BER pathway reparasjoner lesjoner som omfatter modifikasjoner av DNA-baser, inkludert lesjoner som genereres av reaktive oksygenarter. Spesifisiteten til BER er støttet av DNA-glykosylaser, som har nøyaktige substratspesifisitet. I pattedyrceller er det fire store DNA glykosylaser inkludert oxoguanine DNA glykosylase (OGG1), som først og fremst anerkjenner 8-oxodG men også aktiv på andre oksiderte puriner [6].
Den 8-oxoguanine DNA glykosylase (
OGG1
) genet, som ligger på kromosom 3p26.2, koder for enzymet som er ansvarlig for eksisjon av 8-oxoguanine, en mutagen basis biprodukt som oppstår som et resultat av eksponering overfor reaktive oksygenarter. Det katalyserer spalting av glycosylic bindingen mellom den modifiserte base og sukkerdelen, og etterlater et abasisk apurinic /apyrimidinic området i DNA; den resulterende stedet blir deretter skåret opp, fulgt ved å fylle av reparasjoner med suksessive handlingene til en fosfodiesterase, en DNA-polymerase og DNA-ligase [7], [8].
OGG1
er svært polymorfe, og en rekke enkeltnukleotidpolymorfi (SNPs) har blitt identifisert [9] – [12], med minst 231 innrapporterte SNPs i genet regionen (http: //www. ncbi.nlm.nih.gov/projects/SNP). Men bare få av disse rapporterte SNPs er potensielt funksjonelle og blitt undersøkt for sine assosiasjoner med kreft mottakelighet. For
OGG1
, er det tjuefem SNP’er som angivelig endrer aminosyre i proteinet, men bare Ser326Cys (rs1052133) ble omfattende undersøkt for sin tilknytning til kreftrisiko, særlig for lungekreft. Fordi resultatene fra disse studiene var inkonsekvent [9], [13] – [25], vi utførte en meta-analyse av publiserte rapporter for ytterligere å vurdere sammenslutning av
OGG1
Ser326Cys SNPs med risiko for lungekreft . kreft
Materialer og Metoder
Identifisering og valgbarhet av relevante studier
studier med i denne meta-analysen var å oppfylle følgende kriterier: (a) å vurdere sammenhengen mellom
OGG1
Ser326Cys og kreftrisiko, (b) ved hjelp av en case-control design, (c) å gi tilstrekkelig informasjon til å beregne odds ratio (ORS) og deres 95% konfidensintervall (cIS).
Vi søkte på elektronisk litteratur MEDLINE og EMBASE databaser for alle relevante artikler ved hjelp av søkeordene: «
OGG1
,
HMMH
,
MUTM
,
OGH1
eller
hOGG1
«,» variant eller variasjon eller polymorfi «og» lungekreft «(siste søket ble oppdatert den nov 30, 2011). Alle kvalifiserte studier ble hentet frem, og deres bibliografier ble manuelt kontrollert for andre relevante publikasjoner. Artikler og bibliografier andre relevante studier identifisert ble hånd søkte i tillegg til å søke etter flere kvalifiserte studier. Bare publiserte studier med fulltekstartikler på engelsk ble inkludert. Hvis mer enn én artikkel ble publisert anvendelse av samme pasientpopulasjon, bare den siste eller den største undersøkelsen vil bli brukt i denne meta-analyse. To forfattere (Wei-Xun Duan og Rui-Xi Hua) uavhengig vurdert artiklene for overholdelse av inklusjonskriteriene, og uenighet ble løst ved diskusjon til enighet ble nådd. I tillegg ble undersøkelser avgang fra Hardy-Weinberg likevekt (HWE) ekskludert fra den endelige analysen
Data utvinning
Følgende informasjon ble samlet inn fra hver studie. Første forfatters etternavn, årstall , etnisitet av studiepopulasjonen, krefttyper, histologiske typer, kilde brukes til kontroller, totalt antall saker og kontroller, genotype metoder og antall tilfeller og kontroller med Ser /Tjen, Tjen /Cys- og Cys /Cys genotyper for
OGG1
. For de studier som inkluderte fag av ulike etniske grupper, ble genotyper data hentet separat for hver av etniske grupper, kategorisert som kaukasiere, asiater, afrikanere eller Blandet som inneholdt mer enn en etnisk gruppe.
Genotype og genuttrykk korrelasjon analyse
dataene på
OGG1
Ser326Cys (rs1052133C G) genotype og transkripsjon (mRNA) uttrykk nivåer var tilgjengelig ved SNPexp nettbasert verktøy (https://app3.titan.uio.no/biotools /help.php? app = snpexp) [26]. De genotyping data for
OGG1
ble avledet fra HapMap fase II utgivelse 23 datasett bestående av 3,96 millioner SNP genotyper fra 270 individer fra fire populasjoner (CEU: 90 Utah beboere med aner fra Nord- og Vest-Europa; CHB: 45 urelaterte Han-kinesere i Beijing, JPT: 45 urelatert japansk i Tokyo, YRI: 90 Yoruba i Ibadan, Nigeria) [27]. Karakterutskriften (mRNA) ekspresjonsdata ble påvist ved hjelp av genom-wide uttrykk arrays (47294 transkripsjoner) fra EBV-transformerte lymfoblastoide cellelinjer fra de samme 270 personer [28].
Statistiske metoder
styrken i sammenhengen mellom
OGG1
Ser326Cys og lungekreft ble vurdert ved å beregne ORS med de tilsvarende 95% CIS. For
OGG1
Ser326Cys, ble de samlede ORS også utført for tilsetningsstoff (Ser /Ser vs. Cys /Cys og Ser /Cys vs. Cys /Cys), recessiv modell (Ser /Ser + Ser /Cys vs. Cys /Cys), og dominerende modellen (Ser /Ser vs. Ser /cys-+ Cys /Cys). Den homogenitet antakelsen ble bekreftet av Chi kvadrat-baserte Q-test. Hvis studiene ble funnet å være homogen (med
P
0,10 for Q-test), den samlede OR anslag over alle studier vil bli beregnet av fast-effekt-modell (den Mantel-Haenszel metode) [ ,,,0],29]. Hvis homogenitet ikke kunne antas, vil en tilfeldig effekt-modellen (DerSimonian og Laird metode) kan brukes [30]. Subgruppeanalyser ble utført av krefttype, etnisitet, studiedesign og utvalgsstørrelse. For å bekrefte potensialet publikasjonsskjevhet, en standard feil av log (OR) for hver undersøkelse ble plottet mot sin log (OR). Trakt tomten asymmetri ble vurdert av Egger lineære regresjon test [31]. For å vurdere effekten av enkeltstudier på den samlede risikoen for kreft, ble sensitivitetsanalyser utført ved å utelukke hver studie individuelt og omberegning ORS og 95% CIS. De mRNA ekspresjonsnivåer mellom to lagene ble vurdert ved hjelp av Students t-test. De avskrift uttrykk nivå trender av genotyper ble evaluert ved hjelp Generell lineær modell. Denne meta-analyse ble utført ved hjelp av programvaren Stata versjon 11.0 (Stata Corporation, College Station, TX) og SAS (versjon 9.1, SAS Institute, Cary, NC). Alle
P
verdiene var tosidig, og en
P
0,05 ble ansett som statistisk signifikant
Resultater
Studie egenskaper
.
som vist i figur 1, ble totalt 76 publiserte poster hentet frem, hvorav 45 ble ekskludert etter det abstrakte ble funnet å være irrelevant, og en papir ble ekskludert fordi de publiseres på koreansk [32]. Totalt 30 case-kontrollstudier ble inkludert i studien [9], [13] – [25], [33] og ble inkludert i meta-analysen (tabell 1). Studien av Bonner et al. [33] ble ekskludert i den endelige analysen fordi de brukte de samme prøvene som en tidligere artikkel [34]. Fordelingen av genotyper for
OGG1
polymorfisme i kontrollene av alle studier var i samsvar med det som var forventet fra HWE, med unntak av tre studier [23], [35], [36]. Chang et al. [19] evaluere forskjeller i genetiske bidrag til kreftrisiko lunge i Latinos og afrikansk-amerikanske etniske grupper, slik at denne studien ble skilt i to. Totalt, 27 studier med 9663 tilfeller og 11348 kontroller undersøker
OGG1
Ser326Cys SNP ble inkludert i denne meta-analysen. Studiet av Klinchid et al. [20] ble kun inkludert i beregningen av den dominerende modellen, fordi det genotypefordeling ikke ble presentert i tilstrekkelig detalj. Av de 27 studiene, utvalgsstørrelsene varierte 45-2155, der åtte studier fokusert på ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) og nitten på blandede lungekrefttilfellene. Det var elleve studier av kaukasiske, tolv studier på asiater, to studier på afrikanere og to på blandet etnisitet. Nesten alle tilfellene ble histologisk bekreftet. Kontrollene ble i hovedsak matchet for kjønn og alder. Av alle studiene, tolv var populasjonsbasert, femten ble sykehusbasert; tre studier med utvalgsstørrelse mindre enn 100, nitten studier med utvalgsstørrelse mellom 100-500, og fem studier med utvalgsstørrelsen mer enn 500. For tilgjengelige histologiske typer, seks studier med småcellet lungekreft (SCLC), syv med plateepitelkarsinom (SCC), ti med adenokarsinom (ADC), ett med stor celle karsinom (LCC), seks med NSCLC dermed histologiske typen opplysninger ikke tilgjengelige, og tolv med lungekreft, men detaljene ikke tilgjengelig som ble ansett som blandet.
Meta-analyseresultater
De samlede resultatene antydet at det var ingen signifikant sammenheng mellom
OGG1
Ser326Cys og risiko for lungekreft (Ser /Ser vs. Cys /Cys: OR = 1,15, 95% CI = 0,98 til 1,36; Ser /Cys vs. Cys /Cys: OR = 1,09, 95% CI = 0,95 til 1,25), recessiv (OR = 1,11, 95% CI = 0,97 til 1,28) eller dominerende modell (OR = 1,09, 95% CI = 0,98 til 1,21) (tabell 2). I undergruppeanalyse av prøvestørrelse, ble en statistisk signifikant sammenheng funnet for studier med stor prøvestørrelse (Ser /Ser vs. Cys /Cys: OR = 1,29, 95% CI = 1,13 til 1,48; Ser /Ser + Ser /Cys vs. . Cys /Cys: OR = 1,19, 95% CI = 1,07 til 1,32), og en relativ liten utvalgsstørrelse ( 100) for dominerende modellen (OR = 1,79, 95% CI = 1,08 til 2,98) som bare inkluderte tre studier . Ytterligere fordeling av krefttype, etnisitet, og kilden til kontroller alle ga ingen statistisk signifikante estimater. I histologiske typen subgruppeanalyse med flere detaljer,
OGG1
Ser326Cys allel var signifikant assosiert med risiko for ADC (Ser /Ser vs. Cys /Cys: OR = 1,32, 95% CI = 1,12 til 1,56; Ser /Cys vs. Cys /Cys: OR = 1,19, 95% CI = 1,04 til 1,37) og recessiv modell (OR = 1,23, 95% CI = 1,08 til 1,40), men ikke med kreft i SCC, SCLC og LCC (tabell 3, figur 2).
for hver studie, estimatene for OR og dens 95% KI er plottet med en boks og en horisontal linje. ⋄, sammenslåtte ORS og dens 95% CIS.
Den mRNA uttrykk av genotyper
mRNA uttrykk nivået av
OGG1
av genotyper av fire etniske grupper er vist i tabell 4. Vi fant ikke noe mRNA uttrykk forskjell mellom ulike genotyper blant de fire ulike etnisiteter. Dermed mRNA uttrykk nivået var litt høyere om ingen signifikant forskjell for rs1052133G variant allel ble funnet i asiatiske populasjoner. Ingen trend av transkripsjons uttrykk nivåer av genotyper ble funnet for
OGG1
.
publiseringsskjevheter
Ingen publikasjonsskjevhet ble oppdaget for
OGG1
Ser326Cys (Egger test, Ser /Ser vs. Cys /Cys:
P
= 0,944, Ser /Cys vs. Cys /Cys:
P
= 0,987, recessive modell:
P
= 0,892, dominerende modellen.
P
= 0,217)
Diskusjoner
det er velkjent at enkelte mottakelighet for kreft varierer, selv etter eksponering mot det samme miljø. Derfor har det blitt foreslått at genetisk variasjon, slik som SNP’er av gener som er involvert i kreftutvikling. Vi gjennomførte en meta-analyse av publiserte studier for å vurdere sammenhengen mellom
OGG1
Ser326Cys polymorfisme og risikoen for lungekreft fordi ingen slik up-to-date meta-analyse inkludert histologiske typer har blitt publisert hittil. Vi fant ingen statistisk bevis for en samlet effekt av Ser326Cys polymorfisme på lungekreft i enten recessive eller dominerende effekt modeller. Sammenlignet med den Ser /Ser genotype ble variant Cys /Cys genotype ikke signifikant assosiert med generelle risikoen for lungekreft i alle fag fra 27 utvalgte studier som er inkludert i analysen. I en tidligere meta-analyse med 17 studier består av 6375 tilfeller og 6406 kontroller, ble signifikant økt risiko funnet blant asiatiske fag i en dominerende modellen, og lungekreft risiko forbundet med
OGG1
Cys /Cys genotype var signifikant økt i populasjonsbaserte studier [9]. Men disse ble ikke funnet i vår, kan knyttes til et større utvalg
Tidligere studier har vist at genetisk variasjon i
OGG1
påvirker kreft mottakelighet.; frekvensen til
OGG1
326Cys allel ble funnet å være signifikant høyere hos pasienter sammenlignet med kontroller [22], [24], [25], [37], [38]; Men denne sammenheng ble ikke kopiert av andre studier [9], [13] – [17]. Total, vi ikke funnet at personer som bærer Cys /Cys genotype hadde signifikant økt risiko for lungekreft sammenlignet med den Ser /Ser genotype, var ingen signifikant sammenheng med risikoen for lungekreft funnet i dominerende modellen, recessive modell og heterozygot co-dominant modell (Ser /Cys vs. Cys /Cys). Imidlertid ble markert økt risiko funnet i relativt stor utvalgsstørrelse, og dette antydet oss at i fremtidige studier, ville bare studier med stor utvalgsstørrelsen være pålitelig. I histologiske typen subgruppeanalyse ble
OGG1
Ser326Cys allel signifikant assosiert med risiko for ADC, men ikke med kreft i SCC, SCLC og LCC. Disse kan tilskrives tumorspesifisitet.
Mambo et al. [39] analysert uttrykk for
hOGG1
mRNA i 18 lungekreft og tre normale cellelinjer og funnet
hOGG1
ble over uttrykt i de fleste cellelinjer, 2/18 (11,1%) viste en lavere
hOGG1
mRNA og protein uttrykk (~80% reduksjon) i forhold til normale cellelinjer, noe som indikerer 8-Hydroxyguanine reparere feil i enkelte lungekrefttilfellene. Når vi sammenlignet de mRNA uttrykk nivåer av
OGG1
Ser326Cys av genotypene av fire ulike etnisiteter, ingen forskjell eller trend ble funnet. Lungekreft er kjent for å være en kompleks og multifaktoriell sykdom, gen-gen og gen-miljø interaksjoner både bidrar sterkt til forekomsten av denne sykdommen, kan en enkelt nukleotid variant være tilstrekkelig til å endre
OGG1
mRNA uttrykk spesielt de i de kodende regioner som bare fører til aminosyre forandring.
Selv om vi inkludert de nyeste dataene, er det flere begrensninger i denne meta-analysen må også vurderes. Først, mangel på den opprinnelige data av lungekreft histologiske typer begrenset vår videre evaluering av histologiske typer og genotyper interaksjoner. For det andre, mangel på den opprinnelige data begrenset vår videre evaluering av mulige gen-gen og gen-miljø interaksjoner. Tredje, mangel på informasjon om sykdomsstatus, genotyper, og veldokumentert røykestatus kan også påvirke resultatene. Fjerde, de fleste av studiene unntatt fem [17], [21], [22], [40], [41] hadde en forholdsvis små utvalg ( 500 tilfeller og kontroller). Endelig har de studiene som inngår i analysen brukt mer enn ti forskjellige genotyping metoder som hadde forskjellige kvalitetskontroll problemer.
I konklusjonen, denne meta-analyse fant at
OGG1
326Cys /Cys genotype var ikke forbundet med betydelig økt risiko for lungekreft. Men gitt den relativt begrenset lungekreft histologiske typer og utvalgsstørrelse, ble Cys /Cys forbundet med adenokarsinom risiko. Men videre studier garantert å godkjenne tilknytningen mellom
OGG1
Ser326Cys polymorfisme og risikoen for lungekreft med større utvalg og mer detaljerte histologiske typer.
