Abstract
metastaser gjenstår å være en av de mest utbredte årsakene som fører til dårlig langsiktig overlevelse av tykk- og endetarmskreft (CRC) pasienter. De kliniske betydninger av tumor metastatisk suppressor, N-myc downregulated gen 1 (NDRG1), er inkonsistent rapportert i en rekke kreftsykdommer. I denne studien med 240 CRC kliniske prøver, viste vi at NDRG1 uttrykket ble betydelig redusert i de fleste av CRC vev i forhold til de sammenkoblede røyk svulst kolleger. Statistisk analyse viste en signifikant invers korrelasjon på NDRG1 uttrykk med tumorstadium, differensiering status og metastasering. Sammenlignet med NDRG1-negative gruppe, NDRG1-positve gruppen hadde bedre sykdomsfri /total overlevelse (
p
= 0,000) over 5 års oppfølging. Videre ble NDRG1 ansett for å være en uavhengig prognostisk faktor for total overlevelse (
p
= 0,001) og tilbakefall (
p
= 0,003). Vår studie konkluderer med at NDRG1 er en roman gunstig prediktor for prognosen i CRC pasienter
Citation. Mao Z, Sun J, Feng B, Ma J, Zang L, Dong F, et al. (2013) metastase lyddemper, N-myc downregulated Gene 1 (NDRG1), er en prognostisk biomarkør for menneskelig tykktarmskreft. PLoS ONE 8 (7): e68206. doi: 10,1371 /journal.pone.0068206
Redaktør: Anthony W.I. Lo, det kinesiske universitetet i Hong Kong, Hong Kong
mottatt: 04.03.2013; Godkjent: 28 mai 2013; Publisert: 09.07.2013
Copyright: © 2013 Mao et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Denne studien ble finansiert av National Natural Science Foundation of China (NSFC, 30873000). Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
tykktarms~~POS=TRUNC kreft~~POS=HEADCOMP (CRC) er en av de vanligste kreftformen i verden [1]. Det har vist seg at på et tidlig stadium, kan CRC herdes ved minimal invasiv radikal kirurgisk reseksjon [2]. Imidlertid har en stor bestand av CRC pasienten blitt diagnostisert på et avansert stadium og konvensjonelle behandlingsalternativer blir utilgjengelige [3]. Videre CRC representerer et aggressivt invasiv og metastatisk tumor type [4] og metastatisk tilbakefall gjenstår å være en av de mest utbredte årsakene som fører til dårlig langsiktig overlevelse og høy dødelighet [5]. Derfor vil forstå den molekylære patogenesen av kreft tilbakefall og metastase bidra til å forbedre behandlingsregimer og sykdom prognose for CRC pasienter
tykktarmskreftutvikling er en komplisert prosess som involverer mange protooncogener og tumorsuppressorgener [6] -. [9 ]. Vi og andre har funnet at avvikende ekspresjon av en ny metastase suppressor, N-myc-genet 1 nedregulert (NDRG1), var involvert i prosessen med CRC utvikling [9] – [12]. NDRG1 utøver sin funksjon gjennom modulering av de store signalveier i et stort utvalg av tumortyper, inkludert CRC [9], [10], [13] – [15]. Likevel har foreningen av NDRG1 med kreft progresjon er rapportert med inkonsekvente observasjoner. For eksempel ble NDRG1 ekspresjon i bryst, lever, lunge og livmorhalskreft positivt korrelert til sykdommen tilbakefall og var en dårlig prognostisk indikator for pasientoverlevelse [16] – [20]. Tvert imot, NDRG1 ekspresjon i prostata, tykktarm og spiserøret tumorer var en gunstig faktor for pasientens kliniske resultatet [21] – [23]. Angivelig, den kliniske rollen NDRG1 i cancerous sykdom oppstår i en kontekst-avhengig måte.
De kliniske betydninger og prognostiske verdier av NDRG1 i CRC har ikke blitt godt evaluert. Tradisjonelt svulsten infiltrasjon dybde, antall metastatiske lymfeknuter, svulst stedet, fjernmetastaser og fullstendigheten av fjerning, og nivåene av postoperativ serum carcinoembryonic antigen (CEA) og karbohydrater antigen 19-9 (CA19-9) har blitt brukt som indikatorer for prognose, som ikke er fullt ut pålitelig ennå [24]. Derfor vil utvikle nye prognostiske biomarkører være av betydning for å veilede behandling av CRC. Nylig har en rekke mulige biomarkører har blitt utviklet for å forutsi responsen til spesifikk adjuvant behandling. Disse biomarkører omfatter prolifererende cell nuclear antigen (PCNA), CEA, CA19-9, p53, Kirstenrat sarcoma-2-viruset oncogen (K-ras), mikrosatelitt ustabile (MSI), vaskulær endotelial vekstfaktor (VEGF) og
el
. [25]. Fra klinisk synspunkt, deres prognostiske og terapeutiske betydninger har ikke vært fullt validert [25]. I denne studien ble det uttrykk for NDRG1 og dens clinicopathological betydninger undersøkt i 240 CRC prøver og deres sammenkoblede røyk svulst kolleger. Våre studier viste at NDRG1 er en roman gunstig biomarkør for langsiktig overlevelse i CRC-pasienter.
Materialer og Metoder
Pasienter Utvalg
Pasienter som gjennomgikk laparoskopisk kirurgi for kolorektal kreft ble fortløpende registrert fra januar 2006 til desember 2007. Forsøket ble godkjent fra forskningsetiske komité for Ruijin Hospital, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, og skriftlig informert samtykke innhentes fra alle pasienter som er involvert før denne studien. Ingen av pasientene som deltok hadde blitt akseptert preoperativ strålebehandling eller cellegift. Preoperativ stadieinndeling ble utført av forbedret CT scan. Alle pasienter som deltok er kvalifisert til å bli behandlet av laparoskopisk tilnærming etter preoperativ evaluering. Alle laparoskopiske prosedyrer ble utført av samme kirurgiske teamet. Alle kirurgiske operasjoner fulgte en standard D2 lymfeknute disseksjon protokollen i henhold til retningslinjene for Radical laparoskopisk tykktarmskreft kirurgi (2006) etablert av Study Group of laparoskopisk og endoskopisk kirurgi Tilknyttet kinesiske Medical Association. Alle CRC pasienter som ble patologisk diagnostisert som stadium III-V akseptert adjuvant kjemoterapi postoperativt. Eksklusjonskriterier var:
in situ
sykdom, beredskap presentasjon, body mass index (BMI) 35 kg /m
2, American Society of Anestesileger (ASA) klassifisering IV-V, assosiert gastrointestinal sykdom som krevde omfattende operativ evaluering eller intervensjon, graviditet eller ondartet sykdom de siste 5 årene (unntatt overfladisk plateepitel eller basalcellekreft i huden eller
in situ
livmorhalskreft). Postoperativ klinisk staging var basert på UICC stadieinndeling anvisningen (syvende utgave, 2009), evaluere
via
preoperative forbedret CT scan, intraoperative funn sammen med postoperative patologiske evalueringer.
Immunohistochemistry (IHC)
tumorvev og sammenkoblede røyk tumorvev på reseksjonskanten ble samlet inn, festet med formaldehyd og innebygd med parafin. IHC-farging ble utført som tidligere beskrevet [26]. Etter permeabiliseringen og antigen-henting, ble seksjonene inkubert med anti-NDRG1 antistoffer (HPA006881, Sigma-Aldrich, St Louis, MO, USA) ved 4 ° C over natten, etterfulgt av inkubasjon i 1 h /20 ° C med pepperrot peroksidase (HRP) -konjugert sekundært antistoff (Sigma-Aldrich). Negative kontroller ble erholdt ved tilsetning av blokkerende peptid til det primære antistoff. Snittene ble deretter vasket med TBS og behandlet med 2-løsnings DAB Kit (Invitrogen, Camarillo, CA, USA) i henhold til produsentens prosedyre. Vev ble kontra med Mayers hematoksylin.
Skårer for IHC Farging Resultater
Alle IHC seksjonene ble undersøkt og scoret under et lysmikroskop (Olympus, Tokyo, Japan) av en patolog og rektor forskere. Tilfeller med avvikende score ble rescores av samme eller flere scorers å få en konsensus poengsum. NDRG1 anledninger ble utført i henhold til den mye brukte tysk semikvantitativ poengsystem, idet det tas hensyn til fargeintensitet og prosentandelen av fargede tumorceller [27], [28]. Farging nivåer ble scoret som 0 (ingen farging), 1 (svak farging), 2 (moderat farging) og 3 (sterk farging), basert på fargeintensitet i tumorcellene. Andelen av fargede tumorceller i hver seksjon ble talt opp og delene ble scoret tilsvarende ( 10% = 0, 10-25% = 1, 26-50% = 2, 51-75% = 3, 76-100% = 4). Den endelige immunostainning score på hvert svulstvev delen ble bestemt ved å multiplisere intensitets score med resultatet av positivt fargede tumorceller, med et minimum score på 0 og en maksimal poengsum på 12. Tumor seksjoner med resultatet 1-4 ble ansett som negativt, mens tumorsnitt med resultatet 5-12 ble ansett som positivt.
Protein Extraction og immunoblotting
Ferske kreft vev fra 10 CRC pasienter (stadium III-IV) og sammenkoblede røyk svulst kolleger var høstet og de totale proteinene ble ekstrahert. Immunoblot ble utført i henhold til etablerte protokoller [10]. Uttrykk for NDRG1 og GAPDH ble vurdert med primære antistoffer mot NDRG1 (HPA006881, Sigma-Aldrich) og GAPDH (SC-32233, Santa Cruz, CA, USA), etterfulgt av inkubasjon med HRP-konjugert anti-kanin (A9169) og anti -mouse (A4416) antistoffer (Sigma-Aldrich). De kjemiluminescerende signaler ble visualisert og tatt med Bioimaging System (BIO-RAD, Hercules, CA, USA) og analysert ved hjelp av Image Lab ™ programvareversjon 4.0.1 (BIO-RAD). Forsøkene ble gjentatt minst tre ganger uavhengig av hverandre. De relative NDRG1 uttrykk nivåer i tre eksemplarer eksperimenter ble normalisert til nivået av GAPDH.
Postoperativ Oppfølging Evaluering
Alle pasientene ble fulgt opp etter å ha blitt utskrevet fra sykehuset før datoen for 10. desember 2012. tilbakefall ble bekreftet klinisk eller histologisk hvis fjernmetastaser, lokoregionalt tilbakefall (tumorvekst begrenset til anastomose eller regionen av primær drift) og operasjonssåret metastase ble oppdaget. Varigheten fra datoen for operasjonen til datoen som indikerer den siste oppfølgingsevaluering, behandlingssvikt /tilbakefall eller død ble registrert.
Statistical Analysis
Data ble samlet inn prospektivt ved hjelp av en datastyrt database i henhold til pre-studien
Strøm
beregning. Kvantitative data ble vist ved hjelp av Student
t
-test. Telle data ble vurdert av Mann-Whitney, Chi-Square eller Fishers eksakte test når det passer. Tilbakefall og total overlevelse ble evaluert ved hjelp av Kaplan-Meier metoden og sammenlignet med log-rank test. Analyse av prediktive faktorer for overlevelse ble utført og variabler knyttet til tilbakefall og overlevelse ble deretter brukt for multivariat analyse ved hjelp av en trinnvis Cox proporsjonal farer regresjonsmodell. Statistisk signifikans ble definert som
p
0,05. Alle beregninger er utført med SPSS programvarepakken versjon 12.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA).
Resultater
Demografiske, Anatomopathological og kliniske data
En total 240 pasienter ble inkludert i studien. Gjennomsnittsalderen for utbruddet av sykdommen var 68, med de fleste pasientene varierte i alder mellom 60 og 80 (61,67%) (tabell 1). Det var 132 (55%) mannlige pasienter og 108 (45%) kvinnelige pasienter som er involvert i denne studien, med BMI 21,6 ± 5,8 kg /m
2 (16,3 til 31,7) (tabell 1). Blant disse 240 pasientene ble 136 pasienter kombinert med perioperativ komorbid sykdom (tabell 1). I tillegg ble svulsten plassering i studiepopulasjonen også vist i tabell 1.
Etterforskning mot postoperative prøvene indikerte at den proksimale reseksjon margin var 12,3 ± 5,9 cm og distal reseksjon margin var 10,8 ± 4,1 cm i tykktarm kreft tilfeller. I endetarmskrefttilfeller, den proksimale reseksjon Marginen var 9,1 ± 2,7 cm og distal reseksjon Marginen var 5,2 ± 1,9 cm (tabell 2). Reseksjonskanten ble målt i ferske prøver etter operasjonen uten fiksering. Den postoperative patologisk bekreftelse indikerte at det var ingen sak med positiv reseksjon margin. Videre ble lymfeknutene hentet fra hver prøve etter fiksering og antall lymfeknuter hentede var 14 ± 6 (tabell 2). Disse resultatene støtter effekten av de standardiserte operative prosedyrene i denne studien.
Postoperativ patologisk iscenesettelse ble utført av en gruppe erfarne patologer. Den midlere tumorstørrelse var 4,6 ± 1,7 cm (1.5-9.0 cm) (tabell 2). Svulstene ble definert som godt differensiert i 26 tilfeller (10,83%), moderat differensiert i 140 tilfeller (58,33%), dårlig differensiert i 34 tilfeller (14,17%) og mucinous karsinom i 40 tilfeller (16,67%) (tabell 2 ). Evalueringene av tumorinfiltrasjon (PT), lymfeknutemetastase (PN) og metastase (PM1) ble vist i Tabell 2. Totalt klinisk TNM staging indikerte at 30 tilfeller (12,5%) var i fase I, 124 tilfeller (51.67 %) i fase II, 62 tilfeller (25,83%) i stadium III og 24 tilfeller (10%) i stadium IV (tabell 2).
Alle pasientene ble fulgt opp i tråd med forslaget til postoperativ overvåking protokoll . Den samlede oppfølgings varighet var 3.8-83.9 måneder, med en median oppfølgingstid på 67,4 måneder. Av alle de inkluderte pasientene, ble 72 tilfeller (30%) bekreftet som postoperativ tilbakefall (tabell 3). Videre er den totale dødeligheten var 28,33% (68 tilfeller), hvori 66 tilfeller (27,5%) var tumor-relaterte og to dødsfall forårsaket av akutt cerebral blødning og respiratorisk dysfunksjon, henholdsvis (tabell 3). I disse 66 tilfellene, 45 tilfeller (68%) var NDRG1 negative og 21 saker (32%) var NDRG1 positive (p = 0,000). Det ble ikke observert signifikante sammenhenger mellom NDRG1 og clinicopathological kriteriene i denne «død gruppen» (tabell 4).
NDRG1 Expression ble redusert i CRC Vev Sammenligne med den sammenkoblede Non-tumorvev
NDRG1 uttrykk i CRC og ikke-tumorvev ble undersøkt av IHC og immunoblot. IHC farging indikerte at NDRG1 ble hovedsakelig presentert i cytoplasma i CRC celler og normale celler i sammenkoblede røyk tumor kolorektal vev. NDRG1 ekspresjon ble også observert ved cellemembranen (figur 1). I CRC prøver, NDRG1 uttrykk var negativ i 104 tilfeller (43,33%), og positive i 136 tilfeller (56.67%). Men i de ikke-tumorvev, NDRG1 viste en høy uttrykk i 196 tilfeller (81,67%) og negative uttrykk i 44 tilfeller (18.33%). Dette indikerte at reduksjon eller tap av NDRG1 kan lette tumorigenesis i tykktarmen.
(A-D) Representative prøver med HE farging (A) og NDRG1 negative uttrykk (B) i kreftvev, samt HE farging ( C) og NDRG1 positivt uttrykk (D) i den sammenkoblede røyk svulstvev. (E-H) Representative prøver med HE farging (E) og NDRG1 positivt uttrykk (F) i kreftvev, samt HE flekker (G) og NDRG1 positivt uttrykk (H) i den sammenkoblede røyk svulstvev. De sorte piler indikerer NDRG1 ekspresjon i cytoplasma, mens de hule pilene angir NDRG1 ekspresjon i cellemembranen. Forstørrelse, 200 ×.
NDRG1 uttrykk ble også analysert av immunoblot i 10 CRC svulster i stadium III-IV og 10 sammenkoblede røyk tumorvev (figur 2). Sammenligning til nivået av NDRG1 i de ikke-tumorvev, 8 CRC-vev viste en signifikant reduksjon av NDRG1 (
p
0,001 til 0,01). Bare to CRC vev uttrykt et tilsvarende nivå av NDRG1 det som ble observert i de sammenkoblede røyk tumorvev. Samlet er disse dataene videre støttet en nedgang på NDRG1 uttrykk i avanserte CRC vev
C:. Non-svulstvev; T: Tumor vev. NDRG1 nivåer ble uttrykt i forhold til lastekontroll, GAPDH. Dataene er typisk fra 3-5 eksperimenter og histogram verdiene er gjennomsnitt ± SD. **
p
0,01, ***
p
. 0,001, i forhold til respektive kontrollgruppe
NDRG1 Expression i CRC korrelerer med pasientutfall
Siden uttrykk for NDRG1 i CRC vev ble betydelig redusert sammenlignet med det i ikke-tumorvev ble korrelasjoner mellom NDRG1 uttrykk i CRC og kliniske egenskaper analysert og oppsummert i tabell 5. NDRG1 uttrykk ble påvist i 136/240 (56.67%) CRC tilfeller. NDRG1 uttrykk ble omvendt korrelert med PT (
p
= 0,013), PN (
p
= 0,012), PM (
p
= 0,027), patologisk differensiering (
p
= 0,042) og klinisk TNM stadium (
p
= 0,011) (tabell 5). Våre data viser at NDRG1 ble sterkt uttrykt i mindre aggressive svulster og hadde en invers korrelasjon med de veletablerte prognostiske evaluering faktorer. Derfor NDGR1 kan brukes som en potensiell gunstig prognostisk biomarkør i CRC.
Vi neste undersøkt sammenhengen av NDRG1 uttrykk med pasientens overlevelse. Som vist i figur 3A, 5-års overlevelse rate i NDRG1 positiv gruppe var 82,35%, mens i NDRG1 negativ gruppe, 5-års overlevelse rente var 51,92%. I tillegg er den beregnede totale overlevelsestiden var 76,4 ± 2,4 måneder i NDRG1 positiv gruppe og 55,3 ± 4,1 måneder i NDRG1 negativ gruppe. Den NDRG1 positive gruppen viste en signifikant bedre total overlevelse sammenlignet med NDRG1 negative gruppen (
p =
0.000) (figur 3A).
(A) Total overlevelse analyse mellom NDRG1 positive og negative gruppe ble utført ved Kaplan-Meier-metoden. Den NDRG1 positive befolkningen hadde signifikant (
p
= 0.000) bedre total overlevelse enn NDRG1 negativ befolknings. (B) Kreft overlevelse analyse mellom NDRG1 positive og negative gruppen ble utført av Kaplan-Meier metoden. Den NDRG1 positive befolkningen hadde signifikant (
p
= 0.000) bedre kreft-overlevelse enn NDRG1 negativ befolknings.
5 år kreft-overlevelse i NDRG1 positiv gruppe var 80,89%. Men dette var bare 44,23% i NDRG1 negative gruppe. I tillegg har anslått total overlevelse tid var 75,7 ± 2,6 måneder i NDRG1 positiv gruppen og 47,2 ± 4,8 måneder i NDRG1 negativ gruppe. Den NDRG1 positive gruppen viste en signifikant bedre kreft-overlevelse sammenlignet med NDRG1 negative gruppen (
p =
0.000) (figur 3B). Dermed NDRG1 kan være en ideell biomarkør for overlevelse og sykdomsfrie utvinning i CRC pasienten.
NDRG1 Expression kan betraktes som en risikofaktor for CRC Pasient
Som vist i tabell 6, univariate analysen viste at patologisk differensiering (
p
= 0,008), PT
(p
= 0,030), PN (
p
= 0,001), pM (
p
= 0.000), klinisk stadium (
p
= 0,001) og NDRG1 uttrykk (
p
= 0,000) ble funnet å være uavhengige risikofaktorer for total overlevelse. Tumorstørrelse (
p
= 0,044), PT (
p
= 0,006), PN (
p
= 0,014), klinisk stadium (
p
= 0.000) og NDRG1 (
p
= 0,000) ble ansett for å være uavhengige risikofaktorer for tilbakefall.
på samme måte multivariat analyse (tabell 7) videre indikert at pT (
p
= 0,002), PN (
p
= 0,007), pM (
p
= 0,004), klinisk stadium (
p
= 0,032) og NDRG1 (
p
= 0,001) var uavhengige risikofaktorer for total overlevelse. Likevel, bare klinisk stadium (
p
= 0,021) og NDRG1 (
p
= 0,003) var signifikante uavhengige risikofaktorer for tilbakefall. Til sammen er NDRG1 en lovende uavhengig biomarkør for å vurdere sykdom tilbakefall og overlevelse i CRC-pasienter.
Diskusjoner
Til tross for fremskritt i kirurgiske og ikke-kirurgiske behandlinger for CRC, metastaser og gjentakelse fortsatt de store utfordringer for kirurger og onkologer [4]. Tilbakefall og metastase representerer den viktigste dødsårsaken i CRC pasienter etter radikal kirurgi [1], [29]. De kliniske tilgjengelige biomarkører, inkludert PCNA, CEA, CA19-9, p53, K-ras, MSI og VEGF, har blitt brukt for tidlig påvisning og oppfølging for postoperativ tilbakefall og metastasering [25]. Selv om disse biomarkører kan gi nyttig informasjon for å forutsi pasientens utfallet, er det en mangel på god lineær sammenheng med CRC metastaser og tilbakefall [25]. Derfor vil utvikle nye prognostiske biomarkører med høyere spesifisitet og sensitivitet til nytte for CRC pasienter i terapeutisk intervensjon.
De fleste av menneskelige solide svulster er karakterisert som høyt stoffskifte, aktiv celle migrasjon og invasjon kapasitet og avvik av signal transductions som spiller sentrale roller i metastase [30]. Gitt disse trekkene i kreftceller, er disse cellene dyrket i et miljø med mangel på oksygen og næringsstoffer til tumor angiogenese eller implantasjon til nytt miljø [31], [32]. Således gener indusert ved hypoksi, slik som NDRG1 [33], kan påvirke kreftcelleoverlevelse og metastasering. Vi og andre har vist at NDRG1 er en ny tumor metastatisk suppressor i forskjellige tumorceller, inkludert CRC [9], [10], [12]. I denne studien ble det uttrykk for NDRG1 i CRC pasientprøver undersøkt. Vi viste at NDRG1 ekspresjon ble betydelig redusert i CRC-vev i forhold til de sammenkoblede ikke-tumorvev, ytterligere understøttelse av en tumor undertrykkende funksjon av NDRG1 i CRC som tidligere rapportert [11], [22]. Lignende resultater ble også observert i bukspyttkjertel, prostata, bryst og spiserørskreft vev hvor NDRG1 mRNA og proteinnivåene var både redusert sammenlignet med normale motstykker [21], [34] – [38]. I motsetning til dette ble NDRG1 funnet å være sterkt uttrykt i lever og livmorhalskreft vev og dets ekspresjon var forbundet med vaskulær invasjon, metastase og dårlig prognose [13], [16], [17]. Det er sannsynlig at NDRG1 rolle i progresjon av kreft er regulert av dets potensielle mutasjoner i forskjellige kreftsykdommer, som fører til en «tap-av-funksjon» eller av den iboende genetiske mekanismen til spesifikke organer.
Flere undersøkelser har blitt rapportert med henvisning til de detaljerte mekanismene for NDRG1 ved inhibering av tykktarmskreft migrasjon, invasjon og metastase
in vitro product: [9], [10], [12].
NDRG1
mRNA, så vel som protein ekspresjon ble rapportert til å være over-uttrykt i normale humane tykktarm epitelvev [39]. I tillegg Li og Chen rapportert at NDRG1 spiller viktige roller i tumor metastase undertrykkelse og er ofte brakt til taushet med metastatisk tykktarm kreft [12]. De viste en sammenheng mellom økt histone H3S10p og lyddemping av NDRG1 genet i tykktarmskreft cellelinje SW620, noe som tyder på en mulig mekanisme for NDRG1 undertrykkelse under tykktarmskreft metastaser. Nylige studier demonstrerte nye funksjoner av NDRG1 i inhiberingen av TGF-β-induserte epitel-mesenkymale overgang (EMT) [9] og aktin filament polymeriseringen og stress fiber sammenstillingen gjennom modulering av ROCK1 /pMLC2 bane i CRC-cellelinjer [10]. Disse funnene avdekket mulige mekanismene bak svulsten undertrykkende funksjon NDRG1 i CRC observert i denne studien.
Tidligere studier indikerer at det redusert NDRG1 uttrykk var uavhengige ugunstige prognostiske faktorer for overlevelse av pasienter med høy risiko stadium II tykktarmskreft [ ,,,0],22]. I støtte av dette, har vi inkludert 240 CRC prøver med ulike TNM stadier (I-IV) for å undersøke den kliniske potensialet NDRG1 alene som en selvstendig prognostisk faktor. I disse CRC tilfeller som gjennomgikk laparoskopiske prosedyrer NDRG1 uttrykk omvendt korrelert med pt, pn, PM og TNM stadium. Forbløffende nok Kaplan-Meier analyse viste at CRC pasienter med NDRG1 negative tumorer hadde betydelig dårligere prognose i både total overlevelse og kreft overlevelse. Derfor NDRG1 var en uavhengig prognostisk faktor for både total overlevelse og residiv og dens positivitet kan være en gunstig prognostisk biomarkør for klinisk anvendelse i CRC pasienter. Gitt betydningen av andre kjente biomarkører inkludert PCNA, K-ras og MSI i CRC, er det av klinisk betydning å undersøke sammenslutning av NDRG1 med disse biomarkører i CRC-pasienter.
Takk
takknemlig erkjenne Shanghai Municipal Center for Disease Control Forebygging for pasientenes oppfølgingsundersøkelser. Vi har også spesielt takke Prof. Qian Zhao og Dr. Ying Zheng fra Shanghai Jiao Tong University School of Medicine for deres verdifulle kommentarer og revisjon av manuskriptet.
