Abstract
På grunn av fysisk hindring og tid brukt på sykehus, en kreftdiagnose kan føre til forstyrrelse av personlig viktige mål. Målet forstyrrelse hos kreftpasienter har vært knyttet til dårligere psykisk velvære. Imidlertid er forholdet med fysiologiske tiltak ennå ukjent. Hensikten med denne studien er å undersøke effekten av mål forstyrrelse på kortisol som et mål på respons på stress over tid, og et eventuelt modererende rolle av en DNA-genotype assosiert med HPA-aksen funksjon, Catechol-
O
metyl (COMT). Vi undersøkte prediktiv verdi av mål forstyrrelse på Kortisol Awake Response (CAR) og Døgnvariasjoner Kortisol Slope (DCS) over to perioder: 1-7 og 7-18 måneder etter diagnose, og modererende rolle COMT i disse periodene. Hierarkiske regresjonsanalyser viste at målet forstyrrelse 7 måneder etter diagnose betydelig spådd en brattere CAR et år senere. I løpet av denne perioden, den langsomme COMT variant moderert relasjonen, ved at pasienter rapporterer høy mål forstyrrelse og hadde Met /Met-varianten, hadde en mer flat CAR. Ingen andre signifikante effekter ble funnet. Som brattere biler har blitt knyttet til uheldige helsemessige konsekvenser, og COMT genotype kan modifisere denne risikoen, disse resultatene tyder på at målet forstyrrelse og genotype kan være viktige faktorer å vurdere i å opprettholde bedre psykisk og fysisk helse i den allerede sårbare befolkningen av kreftpasienter.
Citation: janse M, Faassen Mv, Kema jeg, Smink A, Ranchor AV, fleer J et al. (2015) The Impact of Goal Forstyrrelse etter kreft på kortisolnivå over tid, og Modere rolle COMT. PLoS ONE 10 (8): e0135708. doi: 10,1371 /journal.pone.0135708
Redaktør: Xia Li, Harbin Medical University, Kina
mottatt: 29. mai 2015; Godkjent: 26 juli 2015; Publisert: 27 august 2015
Copyright: © 2015 Janse et al. Dette er en åpen tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet: All relevant data er i avisen og dens saksdokumenter filer
Finansiering:. Denne studien ble finansiert av den nederlandske Cancer Society (RUG 2009-4461)
konkurrerende interesser:. forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer.
Innledning
Den vellykkede jakten på personlige mål er viktig for å opprettholde velvære [1], som mål å gi en følelse av hensikt i livet og motivere daglige aktiviteter [2,3 ]. Diagnosen en potensielt livstruende sykdom som kreft kan føre til mål å være vanskeligere å oppnå på grunn av de fysiske konsekvensene av sykdom og /eller behandling [4,5]. Tyder på at denne forstyrrelse av personlige mål fører til redusert nivå av psykologisk velvære hos kreftpasienter [4,6,7].
En mindre forsket spørsmålet dreier seg om forholdet mellom mål forstyrrelse etter kreft og fysiologiske tiltak. I en studie hos friske mennesker, ble det funnet at hindringer i måloppnåelse ført til økte nivåer av kortisol [8], som gir en første indikasjon på at målet forstyrrelse kan betraktes som en stressfaktor som påvirker fysiologiske utfall. Kortisol er et hormon som sekresjon reguleres av hypothalamus-hypofyse-binyre (HPA) aksen, og kan brukes til å måle respons på stress. HPA-aksen er en vei gjennom hvilken psykologiske faktorer kan påvirke biologiske prosesser [9], og stress har blitt funnet å påvirke kortisolproduksjonen [10,11]. Faktisk, bekymringer og daglige stressfaktorer, som mål forstyrrelse etter kreftdiagnose, har vært knyttet til brattere Kortisol Awakening Responses (CAR, økning i kortisol mellom oppvåkning og 30-45 minutter senere) [12-17] og flatet Døgnvariasjoner Kortisol bakkene (DCS, reduksjon i kortisol mellom 30-45 minutter etter oppvåkning og sengetid) [18-22], som har blitt knyttet til lavere nivåer av psykologisk så vel som psykisk velvære [20,23-26]. I denne studien vil vi undersøke den langsgående virkningen av mål forstyrrelse på grunn av kreft på kortisolnivåer.
Catechol-
O
metyl (COMT, EC 2.1.1.6) er et enzym som er involvert i nedbrytningen av katekolaminer. Den er kodet av COMT-genet (kromosom 22 bånd q11.2) som viser flere allele varianter av hvilken den funksjonelle enkelt nukleotid polymorphismVal
158Met er mest studerte [27,28]. Dette funksjonelle polymorfisme i COMT-genet er et resultat av en G til A-mutasjon som oversettes til en valin (Val) til metionin (oppfylt) substitusjon i kodon 158. Det har vist seg å utgjøre en fire gangers nedgang i enzymaktivitet i nedverdigende kortikal dopamin (katekolaminer) [29]. Katekolaminer modulere det endokrine stressreaksjoner gjennom sin innvirkning på de deler av hjernen som regulerer driften av HPA-akse [30]. Derfor kan de genetiske forskjeller i dopaminerge system (som endret ved f.eks COMT) føre til forskjeller i reaktivitet av HPA-aksen. Som HPA-akse regulerer kortisolsekresjon kan de COMT-varianter har innflytelse på kortisol reaktivitet [31,32]. I den generelle befolkningen, har tre vanlige varianter, Val /Val, Val /Met, og Met /Met, er identifisert [33]. Den lave aktiviteten Met /Met genotype har vært forbundet med redusert COMT-enzymaktivitet i hjernen [29,32]. Lav enzymaktivitet fører til en svekket endokrin reaksjon på stress [28]. Det kan således være at, når de opplever stress, vil Met /Met bærere viser en mer flattrykt CAR og DCS, da de er mindre i stand til å degradere katekolaminer, som fører til lavere HPA-akse reaktivitet og en svekket evne til å regulere eller degradere kortisolnivå. Derfor kan det være en hypotese at kreftpasienter som opplever stress gjennom mål forstyrrelse og har Met /Met genotype, ville vise mer utflatet CAR og DCS enn kreftpasienter med Val /Val eller Val /Met genotype. I denne studien har vi undersøkt i hvilken grad COMT Val
158Met polymorfi modererer sammenhengen mellom mål forstyrrelse og kortisolnivåer.
Denne studien er den første til å påta seg en langsgående analyse av mål forstyrrelse og kortisol nivåer i kreftpasienter, og modererende rolle COMT. Vi hypoteser at 1) høyere mål forstyrrelser innen en måned etter at diagnosen spår en brattere CAR og flatet DCS seks måneder senere, og at høyere mål forstyrrelses syv måneder etter diagnose spår en brattere CAR og flatet DCS ett år senere. I tillegg forventer vi at 2) COMT genotype modererer sammenhengen mellom mål forstyrrelser og kortisolnivå, ved at Met /Met variant ville føre til en mer utflatet CAR og DCS etter mål forstyrrelse enn Val /Val eller Val /Met genotyper.
Metoder
Prøve
Nylig diagnostisert pasienter med kolorektal kreft ble rekruttert mellom september 2011 og mars 2013 i fire ulike sykehus over hele Nederland. Pasientene måtte være over 18 år for å være kvalifisert. De som hadde en kognitiv svikt eller psykisk lidelse, var ute av stand til å forstå nederlandsk, eller hadde narkotika eller alkoholproblemer, ble ekskludert fra deltakelse. Studien inkluderte tre analysene: innen en måned, 7 og 18 måneder etter diagnose. Ved alle tre analysene ble pasientene intervjuet av den samme intervjueren på et sted for sine valg (vanligvis sine hjem). Studien ble godkjent av Medical Etisk komité University Medical Center i Groningen, Nederland, og alle deltakerne gitt skriftlig informert samtykke. Dette samtykket prosedyren ble godkjent av etisk komité.
Tiltak
Demografiske og kliniske variabler.
Ved første vurderingen, pasienter rapportert alder, kjønn, ekteskapelig status og høyeste utdanningsnivå. Fra Nederland Kreftregisteret (NCR), vi innhentet informasjon om prognose (ved hjelp av tumor metastaser (TNM) Klassifisering av ondartede svulster, alt fra Stage jeg, lokal svulst uten metastaser til Stage IV, invasiv svulst med metastaser), tilstedeværelse av stomi (ja /nei), stedet av svulsten (kolorektalcancer), og om pasienter gjennomgikk kjemoterapi-og /eller strålebehandling i tillegg til kirurgi i løpet av studien (ja /nei).
målet forstyrrelse.
i en fersk gjennomgang på livsmål i kreftpasienter, ble målet forstyrrelse identifisert som den mest studerte aspektet i mål konstruere [34]. Men gjennomgangen viste også at det ikke er «golden standard» eller validert skala som ble brukt oftest. En vanlig måte å vurdere dimensjoner eller strukturelle aspekter av personlige mål, som for eksempel mål forstyrrelser, er å først vurdere personlige mål, og deretter la respondentene vurdere disse målene på strukturelle aspekter (for eksempel mål betydning, innsats, eller forstyrrelse) [2,3, 35]. Faktisk, de fleste studier vurdere mål forstyrrelse ved å be respondentene om å rangere sine mål (enten fritt utløses eller fra en forhåndsdefinert liste over mål) på mål forstyrrelse eller mål hindring (f.eks [4,36-39]). Denne studien vurderer derfor mål forstyrrelse ved først å spørre pasientene fritt kan liste opp tre til ti personlige mål, og deretter hastighet for hvert mål i hvilken grad kreft hindret oppnåelse av dette målet på en 10-punkts skala (fra 1 = ikke i det hele alt, 10 = helt). Mener målet forstyrrelser score fra alle målene ble deretter beregnet for hver vurdering.
COMT genotype og kortisol.
I løpet av første vurdering (dvs. innen én måned etter diagnose), COMT genotype ble vurdert i spytt DNA-prøver innhentet med DNA samling sett (Oragene av Genotek). Intervjueren tok en kit til intervjuet og pasienten ble bedt om å fylle koppen med spytt. Intervjueren deretter sendt koppen til forskere ved University Medical Center Groningen, som tok det til Institutt for laboratoriemedisin. Utsendelse av DNA-prøvene er ikke kjent for å påvirke deres kvalitet [40].
Sju og 18 måneder etter diagnose, spytt ble samlet for å vurdere kortisol. Samling sett (inneholder salivettes, se nedenfor) ble sendt til deltakerne før disse vurderingene. Pasienter samlet tre prøver per dag i to påfølgende dager på begge vurderinger: umiddelbart etter våkner, 30 minutter senere, og ved sengetid. Alle prøver ble nummerert fortløpende av tid og dag av forskere før de ble sendt. Pasientene ble oppringt av et medlem av forskerteamet for å informere dem om at de ville få en spytt samling kit med en detaljert instruksjon ark. Under samtalen ble pasientene instruert hvordan å samle prøvene og bedt om å gjøre det i uken før intervjueren ville komme å besøke dem. Pasientene ble påminnet om viktigheten av samsvar med instruksjonene og beskjed om å lagre de innsamlede prøvene i kjøleskapet. Etter intervjuerne hadde gjennomført intervjuene, samlet de prøvene og sendt samling kits til Institutt for laboratoriemedisin ved University Medical Center Groningen. De pasientene som ikke fullførte spytt samling i forkant av intervjuet, sendes settet seg i en forhåndsbetalt konvolutt. Utsendelse av prøver til laboratoriet har ikke vært kjent for å påvirke kvaliteten av prøvene [41], og denne fremgangsmåten er vanligvis brukes i tilsvarende undersøkelser [9].
Pasientene hadde til å plassere en syntetisk bomull rulle i sin munning (Sarstedt Salivettes), tygge inntil den var mettet med spytt og returnere bomull i en ampulle. De ble bedt om å samle inn prøvene i ukedagene (på grunn av forskjeller i CAR mellom hverdag og helg [13]), og ikke å pusse tennene eller spise innen 30 minutter før samlingen for å unngå forurensning av prøven med blod eller mat. Pasientene ble bedt om å skrive ned det nøyaktige tidspunktet for innsamling av hver spyttprøve, samt de eksakte tider av oppvåkning og sengetid, på et registreringsskjema levert av forskerne. De ble også bedt om å oppgi om de hadde diabetes eller ikke, da dette kan påvirke kortisolnivå [42]. Kortisol ble analysert ved isotopfortynning massespektrometri, i det vesentlige som beskrevet i Jones et al. [43]. Intra-assay CV var 8,6%, 2,1% og 2,1%, inter-assay CV var 9,6%, 5,2% og 4,5% på henholdsvis 0,48, 2,7 og 11 nmol /L.
Analyse av data
Kortisol verdier ble ikke normalfordelte, og derfor har vi brukt en logaritmisk transformasjon for å normalisere data [9]. CAR ble undersøkt ved å beregne forskjellen mellom prøven tatt umiddelbart etter oppvåkning og 30-45 minutter senere [16,44-46]. For å øke påliteligheten og redusere situasjons påvirkninger, ble CAR score av de to påfølgende dager i gjennomsnitt å komme fram til en bil per vurdering [47]. Vi beregnet DCS ved å trekke sengetid prøven fra prøven tatt 30-45 minutter etter oppvåkning og delt dette med antall timer gått [9,16,44]. DCS av de to påfølgende dager ble midlet for å danne de DCS pr vurdering.
En reduksjon i CAR, og derfor en negativ CAR verdi, kan finne sted enten på grunn av en naturlig reaksjon, eller på grunn av ikke-heftning hensyn til tid av prøvetakingen. For å kontrollere for mulige ikke-overholdelse eller andre ukjente variabler som kan påvirke CAR, vi fulgte Almela et al. Tilnærming (basert på [48]) ved å kopiere analyser for alle pasienter som viste en positiv CAR (og dermed den forventede økningen i kortisol) på begge dager per vurderinger (2-dagers CAR gruppe), og de som ikke gjorde det på bare ett eller ingen av dager (1-0 eller 0-0 dagers CAR-gruppen).
Flere faktorer er blitt foreslått å påvirke kortisolnivåer [49,50], og bør derfor tas i betraktning. Blant de mest studerte faktorene er alder og kjønn, deltaker etterlevelse, hver vs. helgesamlinger, søvnlengde og tid på å våkne. Deltaker etterlevelse, hver vs. helgesamlinger, søvnlengde og tid for å våkne var kontrollert for ved utarbeidelsen av prøven. Alder og kjønn ble kontrollert for i analysene. I tillegg kan HPA-akse funksjon påvirkes av psykiatriske lidelser, [51]. I denne studien er imidlertid tilstedeværelsen av en psykiatrisk lidelse var et eksklusjonskriteriene. Denne faktoren vil derfor ikke påvirke undersøkelsens funn.
Først brukte vi deskriptiv statistikk for å undersøke egenskapene til prøven. Hierarkiske regresjonsanalyser ble brukt for å vurdere den prediktive verdien av målet forstyrrelser på CAR og DCS fra innen en måned til 7 måneder etter diagnose, og fra 7 måneder etter diagnose til 18 måneder etter diagnose. Siden vår primære interesse var forholdet mellom mål forstyrrelse og kortisolnivåer, testet vi deres korrelasjoner med demografiske og kliniske variabler, for å undersøke om vi skal kontrollere for noen av disse variablene i regresjonsanalysene. Ingen signifikante korrelasjoner ble funnet mellom kortisolnivå, alder, kjønn, stadium av kreft, og om de fikk kjemo- og eller strålebehandling i løpet av studien. Men som alder og kjønn har blitt foreslått som faktorer som kan påvirke kortisolnivåer, ble disse faktorene angitt i trinn én av analysene. Målet forstyrrelse ble angitt i trinn to. Som COMT er en kategorisk variabel med tre kategorier, det ble omkodet med to dummyvariabler (Val /Val 0 = nei, 1 = ja og Met /Met 0 = nei, 1 = ja, med middels aktiv Val /Met type som referanse verdi) og tastet inn i trinn tre av regresjonsanalyser [52]. For å undersøke og tolke en mulig interaksjon effekt, vi først sentrert prediktoren mål forstyrrelse ved å trekke middelverdien fra hvert datapunkt, slik at de nye variable sentrerte har null som gjennomsnitt. Vi så beregnet de to interaksjonsvariabler ved hjelp av de to dummyvariabler og inn disse i trinn fire av regresjonsanalyse. Vi brukte en alfa på 0,05 for å teste for signifikans (2-sidig). Statistiske Package for Social Sciences (IBM SPSS) versjon 22.0 for Windows ble brukt for statistisk analyse.
Resultater
Sample egenskaper
I alt ble 497 pasienter tilbys informasjon om studien. Av disse pasientene 117 nektet denne informasjonen. Av de 380 pasientene som fikk informasjonen, 228 ja til å delta (svarprosent: 45,9%), 219 fullførte den første vurderingen, og 186 pasienter fullførte alle tre analysene (drop-out: 15,1%). Alle pasienter ble spurt om å samle spytt, for DNA-isolasjon for COMT-analyse og for kortisol analyse, men av de 186 pasienter som fullførte alle vurderinger, ville ti pasienter som ikke gir tillatelse for COMT, kortisol, eller begge deler, ved starten av studien. Atten pasienter ikke var i stand til å samle kortisol 7 måneder etter diagnose og femten 18 måneder etter diagnose, mest på grunn av alvorlighetsgraden av sykdommen. Av de 143 pasienter som samlet kortisol, 114 tilbake mer enn 50% av prøvene, som var av tilstrekkelig kvalitet til å bli analysert. Femten pasienter ble deretter utelukket fordi tidsregistreringen var fylt med ufullstendig (mindre enn 50%) eller ble ikke returneres med prøvene, og en ytterligere pasient ble utelukket som ikke kortisol var til stede i de returnerte prøvene, slik at egnede prøver av 98 pasienter.
Etter Karlamangla et al. [53], vi så ekskluderte respondenter med ekstreme våkne dagen lengder ( 20H) (n = 1) og ekstrem waking ganger (før 04:00 og etter 11:00) (n = 2). I tillegg, gitt betydningen av medgått tid etter oppvåkning på kortisol oppvåkning reaksjon [54], utelukket vi deltakere som, ved en hvilken som helst dag, mislyktes i å samle den første spyttprøven i løpet av 30 minutter etter oppvåkning og den andre spyttprøven i løpet av 30 minutter etter den første vurdering med en margin på pluss eller minus 15 minutter (n = 10). Pasienter som ikke klarte å registrere tidspunktet for oppvåkning ble også ekskludert fordi vi ikke kunne være sikker på om spyttprøve ble samlet innen 30-45 minutter etter oppvåkning (n = 13). Vi kunne derfor analysere kortisol prøver av 72 pasienter (se figur 1 for hele flytdiagram).
Tabell 1 viser de demografiske kjennetegn. De 72 pasientene var i gjennomsnitt 65,2 år gamle, for det meste menn (58,3%), med en partner (83,3%), og fullført minst videregående skole (63,9%). De fleste pasientene ble diagnostisert med enten Stage II eller III tykktarmskreft, ikke har en stomi og hadde en svulst som ligger i tykktarmen. Nesten halvparten av pasientene (47,2%) mottatt kjemoterapi eller radioterapi i tillegg til kirurgi i løpet av studien. For to pasienter, kunne COMT genotype ikke bestemmes. Av de resterende pasientene, 16 (22,2%) hadde Val /Val genotype, 32 (44,4%) Val /Met genotype og 22 (30,6%) Met /Met genotype. Tre pasienter rapportert å ha diabetes. De demografiske karakteristikker var ikke signifikant forskjellig fra den opprinnelige prøve av 186 pasienter, bortsett fra med hensyn til tilstedeværelse av en stomi: pasienter i det eksisterende sample mindre ofte hadde en stomi forhold til de i den opprinnelige prøven. Alder, kjønn og stadium av sykdommen heller ikke forskjellig fra de 219 pasientene som fullførte den første vurderingen.
Tabell 2 viser data på mål forstyrrelse, gjennomsnittlig nivå av kortisol, og CAR og DCS over tid. Poeng på mål forstyrrelse varierte 1-10. Utvalget av 72 pasienter var ikke signifikant forskjellig på nivåer av mål forstyrrelse fra de 114 pasientene som droppet ut eller ble ekskludert på alle tre analysene. På den andre vurderingen, 40 pasienter (54,1%) viste en positiv CAR på begge dager, mens på tredje vurdering, 30 pasienter (40,5%) viste en positiv CAR på begge dager. For DCS, ble 3 prøver ekskludert som de viste en økning på mer enn 10 nmol /L, da dette kan gjenspeile at den andre prøven ikke ble tatt på kortisol toppen [44]. Det var ingen signifikante forskjeller i CAR og DCS over tid. På begge vurderinger, var det ingen signifikant COMT gruppeforskjeller i gjennomsnittlig nivå av kortisol og CAR. De eneste signifikante gruppeforskjeller var imidlertid med hensyn til DCS på andre vurdering, der pasienter med Met /Met variant viste de flate DCS forhold til de to andre variantene (
p
0,001) .
parede prøver t-tester ble brukt for å teste signifikante forskjeller mellom tid 2 og tid 3, og ANOVA er med COMT genotype som mellom-gruppe faktor for å teste signifikante forskjeller i kortisolnivåer mellom genotyper.
Prediksjon av mål forstyrrelse på kortisolnivå (hypotese 1)
Tabell 3 og 4 presentere resultatene av den hierarkiske regresjonsanalyser på prediktiv verdi av mål forstyrrelse på kortisol i andre og tredje vurdering, henholdsvis . Målet forstyrrelser innen en måned etter kreftdiagnose var ubetydelig relatert til enten bil eller DCS seks måneder senere (se tabell 3). Bruke bare gruppen som viste en økning i CAR på begge dager i vurderingen (2-dagers CAR gruppe) å forutsi CAR 7 måneder etter diagnose viste ingen signifikante resultater (resultater ikke vist). I tråd med vår hypotese, et høyt nivå av mål forstyrrelse syv måneder etter diagnose var signifikant relatert til brattere CAR ett år senere (se tabell 4). Ved hjelp av kun 2-dagers CAR gruppe å forutsi CAR 18 måneder etter diagnose viste ingen signifikante resultater (resultater ikke vist).
Modere rollen COMT av forholdet mellom mål forstyrrelse og kortisolnivåer (hypotese 2)
Interaksjons analyser ble utført for å undersøke modererende rolle COMT mellom mål forstyrrelse og kortisolnivåer (se tabell 3 og 4). Hovedeffekten av å ha Val /Val-genotype, så vel som å ha Met /Met genotype, på kortisol ble testet. Val /Met genotype ble brukt som referansekategori. Ingen signifikante interaksjoner ble funnet i perioden 1-7 måneder etter diagnose for enten bil eller DCS. I perioden 7-18 måneder etter diagnose, viste resultatene en signifikant interaksjonseffekt som Met /Met genotype moderert forholdet mellom mål forstyrrelse 7 måneder etter diagnose og CAR ett år senere. Pasienter som scoret høyt på mål forstyrrelse og hadde Met /Met genotype, hadde mer flate nivåer av bil enn pasienter som var høyt på mål forstyrrelse og hadde Val /Met genotype. Ingen interaksjonseffekter ble funnet i forholdet mellom mål forstyrrelse og DCS. Ingen interaksjon analyser ble utført ved hjelp av bare de to-dagers CAR gruppe, som gruppestørrelser ville være for liten.
Diskusjoner
Hensikten med denne studien var å undersøke sammenhengen mellom mål forstyrrelse og kortisolnivå over tid, og den modererende rolle COMT her. Ingen signifikante sammenhenger ble funnet i løpet av de første seks månedene etter kreftdiagnose. I løpet av året etterpå men fant vi indikasjoner på at høyere mål forstyrrelse syv måneder etter diagnose spådd brattere eller økte CAR året etterpå. Retningen av dette funnet var i tråd med vår hypotese. Ingen signifikante resultater ble funnet med hensyn til DCS. I tillegg, i tråd med vår hypotese, analyser moderator viste at pasienter som angitt å ha en høy grad av mål forstyrrelse 7 måneder etter diagnose ble funnet å ha flatere CAR ett år senere hvis de hadde langsom-aktivitet COMT genotype Met /Met . Ingen andre signifikante interaksjoner ble funnet.
Funnene i denne studien er den første til å foreslå en mulig påvirkning av mål forstyrrelse etter kreft på en fysiologisk utfall (dvs. kortisol som et mål på reaksjon på stress). Selv om studier som undersøkte effekten av opplevd stress på CAR funnet blandede resultater, er det bevis for en sammenheng mellom økt CAR og kronisk stress vokser og blir mer robust [22,50]. Dagens resultater støtter antagelsen om at forstyrrelse av personlig viktige livsmål grunn av kreft kan betraktes som en kronisk stressfaktor som påvirker fysiologiske aspekter som bilen. Dette er i tråd med funn at den betydelige prediktiv verdi av mål forstyrrelse på CAR ble bare funnet mellom 7-18 måneder etter diagnose, og ikke i løpet av de første månedene etter diagnose. Først etter flere måneder med å leve med mål forstyrrelse, kan stresset bli kroniske og de fysiologiske effektene synlig. Kroniske stressfaktorer kan kreve at folk trenger å restrukturere sine liv [11], og må leve med pågående utfordrende omstendigheter [18,55]. I løpet av oppfølgingsperioden, kan kreftpasienter trenger å gjøre akkurat det, og møter daglig mål forstyrrelse forårsaket av sykdom. Påvente av disse daglige behov er også foreslått å føre til en øket CAR [50].
Ingen signifikant sammenheng ble funnet med hensyn til DCS. Som det er antydet at DCS kan gjenspeile ulike prosesser enn CAR [56,57], kan det være at psykologiske stressfaktorer mindre påvirke DCS. Gitt respons fra CAR til psykologiske aspekter, er dette tiltaket anbefales for å studere sammenhengen mellom psykologiske stressfaktorer, som mål forstyrrelse, og biologiske reaksjoner [49]. Mer forskning er nødvendig for å undersøke hvilke stressfaktorer kan påvirke DCS.
Lite er kjent om rollen til COMT genotype i forholdet mellom stressfaktorer og CAR og DCS. Denne studien fant at, i tråd med vår hypotese, bærer Met /Met genotype ført til en mer utflatet CAR over tid når pasientene opplevde flere mål forstyrrelse. Disse resultatene er de første til å foreslå en rolle av DNA genotype i bilen etter mål forstyrrelse hos kreftpasienter. De angir at Met /Met bærere, sammenlignet med de andre COMT variant bærere, kan faktisk ha en relativ ufølsomhet for å modulere det endokrine stressreaksjoner, og en redusert evne til å nedbryte kortisolsekresjon [30]. Tidligere forskning tyder på at Met /Met bærere vise fleksibilitet med å tilpasse seg skiftende situasjoner og reagere mer ineffektivt å bekymringer med hensyn til sine kortisolnivå [28,58,59]. Det kan bli foreslått at bare godt etter diagnose, da permanente forandringer i livet er synlige, blir effekten av COMT genotype synlig. Imidlertid bør det undersøkes nærmere hvorfor denne effekten var bare til stede i CAR 18 måneder etter diagnose. Alternativt kan Met /Met bærere være ute av stand til å oppvise den nødvendige fysiologisk stress respons på grunn av deres lave reaktivitet. Derfor kan de avtale med mål forstyrrelse dårligere samlet og er mer stresset.
Forholdet mellom kroniske stressfaktorer og negative helseeffekter er godt etablert [18], og kortisol kan påvirke psykologisk [60] samt fysisk velvære [20]. For kreftpasienter, synes det spesielt viktig å opprettholde normative kortisolnivåer, som økt kortisolnivå har vært knyttet til redusert immunforsvar, noe som kan fremme tumorvekst [11,23], og forlenget kortisol sekresjon kan føre til økt risiko for dødelighet i kreftpasienter [11,23]. Forholdet mellom CAR og helseeffekter er mindre godt etablert [49], men det er bevis knytter økt CAR til flere negative psykiske og fysiske helseutfall [50,61,62]. Dersom økt CAR er faktisk knyttet til negative helseutfall, er det spesielt viktig at kreftpasienter opprettholde en normativ CAR og at målet forstyrrelse reduseres.
Totalt studier funnet at bærer Met /Met variant utgjør en risikofaktor for negative følelsesmessige og fysiologiske utfall [28,31], og at Val /Val bærere er mer motstandsdyktige mot reke [28,58,59]. Imidlertid er det fortsatt vanskelig å si om den Met /Met-varianten er skadelig for helsen når undersøke CAR. Selv flate biler er samlet relatert til bedre helseutfall, kan forlengede høyt kortisolnivå ha uheldige konsekvenser [11,23]. Men vi fant ikke at pasientene i vårt utvalg med Met /Met genotype hadde høyere gjennomsnittlig nivå av kortisol. Mer forskning er nødvendig for å undersøke effekten av COMT på CAR og implikasjonene for helsen. Likevel, på grunn av påvirkning av COMT på bilen, kan det være aktuelt å undersøke om pasienter som opplever mål forstyrrelser har en bestemt COMT variant. Disse pasientene kan reagere forskjellig på mål forstyrrelse og danner en risikogruppe for uønskede kortisolnivå. De bør følges opp om de trenger ekstra pleie.
I tillegg ble det signifikant sammenheng med Met /Met COMT variant og DCS 7 måneder etter diagnose. Nærmere inspeksjon av dataene viste at pasienter med Met /Met-varianten hadde en mer flate DCS enn pasienter med Val /Val og Val /Met varianter. Dette funnet er i samsvar med vår hypotese og understøtter antagelsen om at Met /Met bærere kan være mer ufølsom overfor det endokrine reaksjon av hjernen på stress og mindre i stand til å degradere kortisolnivå. Tidligere studier har funnet at flatet DCS var knyttet til tidligere dødelighet hos kreftpasienter [23,26]. Hvis ja Møtte /Met operatører har mer flatet DCS løpet av de første månedene etter diagnose, kan det være at COMT variant er en risikofaktor hos kreftpasienter. Selv om disse forslagene er foreløpige, er dette et potensielt interessant funn verdt å utforske i fremtiden.
I denne studien har flere sterke sider. Først undersøkte vi påvirkning av mål forstyrrelse på kortisol for å få informasjon om foreningen med fysiologisk funksjon. Herved utfyller vi forskning ved hjelp av selvrapportert helse, noe som gjør et skritt i å forstå sammenhengen mellom fysiologiske og psykologiske prosesser i kreftpasienter. Også spådde vi to mål av kortisol (CAR og DCS), for å vurdere påvirkning av mål forstyrrelse på ulike dagaktive kortisol respons. Videre gjennomsnitt vi CAR og DCS fra to påfølgende dager, noe som gjør det til en mer robust effektmål. Til slutt, vurderte vi cortisol på langs: 7 og 18 måneder etter diagnose. Derfor kunne vi undersøke den langsiktige effekten av mål forstyrrelse på kortisol. Noen begrensninger fortjener oppmerksomhet. Først størrelsen på utvalget var ganske lite, så vi redusert prøven for å eliminere mulige forurensende kilder for å gjøre resultatene så pålitelig som mulig. Mens prøven forble sammenlignes med den opprinnelige prøven, noe som reduserer prøven kunne ha ført til mindre kraft for analysen. For det andre, på grunn av antallet av statistiske tester, kan det være en sjanse for en oppblåst type I-feil. Men vurderer nyheten av forskningstema, statistisk korrigere for multiple sammenligninger kan være unødvendig konservative. For det tredje har vi brukt den vanlige metoden for å beregne en forskjell poengsum for å vurdere CAR, uten å ta oppvåkning prøven som en referanseverdi som har noen ganger blitt foreslått (47). Mens begge tiltakene er mulig, kan dette likevel ha påvirket resultatene. Til slutt, kan bruk av visse medisiner har en innflytelse på HPA-aksen fungerende [63], og røyking kan ha påvirket kortisolnivå [49].
