Abstract
arteriell ischemi og blødninger er forbundet med bevacizumab, en hemmer av vaskulær endotelial vekstfaktor som er mye brukt for å behandle mange typer kreft. Som bestemte typer arteriell ischemi og blødninger, cerebrovaskulære hendelser som sentralnervesystemet (CNS) iskemiske hendelser og CNS blødning er alvorlige bivirkninger. Men økt cerebrovaskulære hendelser er ikke jevnt rapportert av tidligere studier. New randomiserte kontrollerte studier (RCT) er rapportert i de siste årene, og vi gjennomførte derfor en up-to-date meta-analyse av randomiserte kontrollerte studier for å fullkarakterisere risiko for cerebrovaskulære hendelser med bevacizumab. Vi søkte databasene PubMed, Web of Science, og American Society of Clinical Oncology konferanser for å identifisere relevante kliniske studier fram til februar 2014. Kvalifiserte studier inkludert prospektive randomiserte kontrollerte studier som direkte sammenlignet pasienter med kreft som behandles med og uten bevacizumab. Totalt 12,917 pasienter fra 17 randomiserte kontrollerte studier ble inkludert i vår analyse. Pasienter som behandles med bevacizumab hadde en betydelig økt risiko for cerebrovaskulære hendelser sammenlignet med pasienter behandlet med kontroll medisiner, med en relativ risiko på 3,28 (95% KI, 1,97 til 5,48). Risikoen ved CNS iskemiske hendelser og CNS blødning ble økt sammenlignet med kontroll, med RR på 3,22 (95% KI, 1,71 til 6,07) og 3,09 (95% KI, 1,36 til 6,99), henholdsvis. Risikoen varierte med bevacizumab dose, med RR på 3,97 (95% KI, 2,15 til 7,36) og 1,96 (95% KI, 0,76 til 5,06) på 5 og 2,5 mg /kg /uke, henholdsvis. Høyere risiko ble observert hos pasienter med metastatisk kolorektalcancer (RR 6,42; 95% CI, 1,76 til 35,57), og ingen signifikant risiko ble observert i andre typer svulster. I konklusjonen, tillegg av bevacizumab betydelig økt risiko for cerebrovaskulære hendelser, sammenlignet med kontroller, inkludert CNS iskemiske hendelser og CNS blødning. Risikoen kan variere med bevacizumab dose og tumortype
Citation. Zuo PY, Chen XL, Liu YW, Xiao CL, Liu CY (2014) økt risiko for cerebrovaskulære hendelser hos pasienter med kreft behandlet med Bevacizumab: A Meta-Analysis. PLoS ONE 9 (7): e102484. doi: 10,1371 /journal.pone.0102484
Editor: William B. Coleman, University of North Carolina School of Medicine, USA
mottatt: 1 april 2014; Godkjent: 19 juni 2014; Publisert: 15.07.2014
Copyright: © 2014 Zuo et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet:. Den forfatterne bekrefter at alle data som underbygger funnene er fullt tilgjengelig uten restriksjoner. Alle relevante data er i avisen og dens saksdokumenter filer
Finansiering:. Denne studien støttes av Natural Science Foundation National of China (No81370468). Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
overekspresjon av vaskulær endotelial vekstfaktor (VEGF) er blitt observert i flere tumortyper og er forbundet med en pasient dårligere prognose [1]. VEGF binder seg til og aktiverer en reseptor-tyrosinkinase, stimulere veksten av blodårer, som spiller en sentral rolle i veksten, invasjon og metastase av tumorer. Forstyrrelse av VEGF signalering er et stort fokus på nye kreftbehandling. Bevacizumab, en humanisert rekombinant monoklonalt antistoff mot VEGF, ble først godkjent i USA i 2004 for behandling av metastatisk tykktarms- og endetarmskreft. Til dags dato har bevacizumab blitt godkjent av US Food and Drug Administration for behandling av metastatisk kolorektalcancer (mCRC), avansert ikke-skvamøs ikke-småcellet lungekreft (NSCLC), glioblastom og metastatisk nyrecellekarsinom (mRCC).
Bevacizumab har vist seg å øke risikoen for arteriell ischemi og alvorlig blødning [2], [3], [4]. Men det er ingen bevis som støtter en sammenheng med økte CNS iskemiske hendelser eller CNS blødning, bestemte typer arteriell ischemi og blødninger. Ranpura et al. gjennomført en meta-analyse i 2010, og fant at bevacizumab økt risiko for hjerte-ischemi; imidlertid risiko for iskemisk slag med bevacizumab var ikke signifikant forskjellig fra kontroller [5]. På samme måte i 2010, Hapani et al. rapporterte at risikoen for CNS blødning med bevacizumab syntes å være lav [3]. Carden et al. konkluderte med at ingen av studiene rapporterte bevis som støtter en økt risiko for intrakraniell blødning under anti-VEGF terapi, selv i nærvær av CNS metastaser [6]. Cerebrovaskulære hendelser er bivirkninger som førte til morbiditet og mortalitet hos pasienter med kreft, og selv om sjeldne, de er livstruende. CNS blødning ble rapportert å være årsaken til død i en tredjedel av pasientene som opplevde en blødning [7]. Derfor er det viktig å finne ut om slike cerebrovaskulære lidelser utvikles som et resultat av bevacizumab.
Nye RCT har blitt utført i løpet av de siste tre årene [8], [9], [10], [11 ], [12]. Selv om det ikke signifikant forskjellig sammenlignet med kontroller, har flere studier har rapportert en høyere forekomst av CNS iskemi eller CNS blødning med bevacizumab [8], [9], [10]. Vi mener at enkelte studier kan være begrenset i pasientnummer, og at de tidligere meta-analyser var ikke stor nok til å avsløre en betydelig økt risiko for cerebrovaskulære hendelser hos pasienter med bevacizumab. For ytterligere å forstå disse problemene, har vi gjennomført en up-to-date, grundig litteratursøk og meta-analyse for å karakterisere virkningen av bevacizumab på forekomsten av cerebrovaskulære hendelser hos kreftpasienter.
Metoder
data Source
Vi utførte et omfattende søk på henvisninger fra PubMed mellom januar 1966 og februar 2014, ved hjelp av søkeord «bevacizumab», «Avastin», og «carcinoma /kreft». Søket ble begrenset til randomiserte kliniske studier. Vi har også søkt sammendrag og virtuelle møte presentasjoner fra American Society of Clinical Oncology konferanser avholdt mellom januar 2004 og november 2013, ved hjelp av søkeord «bevacizumab» eller «Avastin» og «tilfeldig». En uavhengig søk ved hjelp av siteringsdatabase Web of Science ble også gjennomført for å sikre at ingen kliniske studier var savnet. Søket ble begrenset i utgangspunktet til engelske publikasjoner hos mennesker. Vi skjermet referanselistene til de inkluderte studiene og relaterte publikasjoner. Resultatene ble deretter hånd søkte på kvalifisert forsøk. Resultatene ble dobbeltsjekket og bedømt av en annen etterforsker.
Study Utvalg
Hensikten med denne studien var å finne ut om bevacizumab bidrar til utvikling av CNS iskemiske hendelser eller CNS blødning hos pasienter med kreft. Derfor valgte vi for analyse bare de randomiserte kliniske studier som direkte sammenlignet pasienter med kreft som behandles med og uten bevacizumab. Trials som møtte følgende kriterier ble inkludert: (1) prospektiv fase II og III randomiserte kliniske studier hos pasienter med kreft, (2) randomisert tilordning av deltakerne til bevacizumab behandling eller kontroll i tillegg til dagens cellegift og /eller biologisk middel, (3 ) direkte sammenligning av pasienter med og uten bevacizumab behandling med data tilgjengelig for CNS iskemiske hendelser eller CNS blødning.
data~~POS=TRUNC Utvinning og kvalitetsvurdering
data~~POS=TRUNC abstraksjon ble utført uavhengig av to etterforskere (PYZ og YWL ) for å unngå skjevhet i data-abstraksjon prosess, og eventuelle avvik mellom lesere ble løst ved konsensus. For hver studie, vi hentet følgende informasjon: første forfatternavn, utgivelsesår, trial fase, underliggende malignitet, antall inkluderte pasienter, behandlings, median oppfølging og bevacizumab dose. CNS iskemiske hendelser og CNS blødning ble definert og vurdert i henhold til National Cancer Institute er felles terminologi kriterier for uønskede hendelser (versjon 1, 2 eller 3), som har vært mye brukt i kreft kliniske studier (Tilleggs fil, Tabell S1) [13] . Versjon 1 ble benyttet i en prøve [14]; versjon 2 ble anvendt i forsøkene 3 [15], [16], [17]; versjon 3 ble anvendt i 12 forsøkene [8], [9], [10], [11], [12], [18], [19], [20], [21], [22], [23] [24], og en av de studiene ikke spesifisere [25]. Det finnes mindre variasjon blant disse versjonene i gradering CNS iskemiske hendelser og CNS blødning. Data om forekomst av cerebrovaskulære hendelser ble hentet fra sikkerhetsprofilen for hver studie. Kriterier ble vurdert for kvalitet inkludert randomisering og skjuling av allokering, blinding, utvalgsstørrelse, unntakene etter randomisering, og ulike lengder oppfølging [26].
Statistical Analysis
STATA 12.0 (STATA Corp , College Station, Texas) og RevMan 5 (https://ims.cochrance.org/revman/download) ble brukt for statistisk analyse. For beregning av forekomsten, ble antall pasienter med cerebrovaskulære hendelser og antall pasienter behandlet med bevacizumab hentet fra sikkerhetsprofilene til de valgte kliniske studier. Andelen av pasienter med cerebrovaskulære hendelser og 95% CI’er ble avledet fra hvert forsøk. Vi har også beregnet RR og CIS av cerebrovaskulære hendelser hos pasienter tildelt bevacizumab versus kontroller. Å utforske en dose-effekt forholdet, ble bevacizumab terapi videre delt inn i lav dose (2,5 mg /kg per uke) og høy dose (5 mg /kg per uke). Utnevnelsen av lav kontra høy dose er relativt vilkårlig. Vi gjennomførte også subgruppeanalyser type cerebrovaskulære hendelser og underliggende malignitet.
Statistiske heterogenitet blant studiene som inngår i meta-analysen ble kvantifisert med
Jeg
2 statistikk (100% * [ ,,,0],Q-
df
] /Q), som anslår andelen av totale variasjonen på tvers av studier på grunn av heterogenitet i stedet sjansen [27]. Hvis
Jeg
2 verdi var større enn 50%, forutsetningen om homogenitet ble ansett ugyldig, og tilfeldig effekt modellen ble rapportert etter å utforske årsakene til heterogenitet. Ellers ble det faste effekt-modell rapportert [28]. Publikasjonsskjevhet ble evaluert med Begg og Egger tester [29], [30]. En tosidig p-verdi 0,05 ble ansett som statistisk signifikant
Resultater
Befolknings Kjennetegn og Quality
Vår første søk ga totalt 376 kliniske studier som er relevante for bevacizumab. . Etter eksklusjon artikler, fase I, enkelt-arm fase II-studier, case rapporter, metaanalyser, observasjonsstudier, RCT med begge armene som inneholder bevacizumab og data ikke tilstrekkelige til å vurdere cerebrovaskulære hendelser, valgte vi 17 randomiserte kontrollerte studier. Den detaljerte utvelgelsesprosessen er representert i figur 1.
Det som kjennetegner hver RCT er presentert i tabell 1. baseline Eastern Cooperative Oncology Group funksjonstilstand for de fleste pasientene var mellom 0 og 1. Pasientene skulle å ha tilstrekkelig organfunksjon, koagulasjon og hematologiske parametre. Pasienter ble ekskludert dersom de hadde signifikant kardiovaskulær sykdom, ukontrollert hypertensjon, alvorlige ikke-healing sår, stor operasjon i løpet av de siste 28 dagene, blødning eller betydelig koagulopati, hjernemetastaser, eller kjent CNS sykdom; hvis de hadde behov parenteral hydrering eller ernæring; eller hvis de mottok bestemte legemidler antas å øke risikoen for blødninger.
Vi har ikke skille mellom høy- og all-grade CNS iskemiske hendelser eller CNS blødning, som svært få studier rapporterte om all grade eller lavgradige (grad 1-2) CNS iskemi eller blødning. Alle RCT rapporterte CNS iskemiske hendelser som høy (grad 3-5). En RCT rapporterte all-grade CNS blødning [12], og en RCT ikke nevne noen grad [24], alle andre RCT rapporterte CNS blødning som høy klasse.
I alle forsøkene ble pasientene randomisert til enten en kontroll eller bevacizumab gruppen, med to tre-arm studier som hver har to bevacizumab-behandlingsgruppene [10], [17], der pasientene fikk ulike kombinasjoner. Åtte studier var placebokontrollert, dobbelt-blindet studier [8], [9], [12], [18], [21], [22], [23], [24], og resten av forsøkene hadde aktive kontroller [10], [11], [14], [15], [16], [17], [19], [20], [25]. Kvaliteten på alle prøvelsene var akseptabelt.
risiko for cerebrovaskulære hendelser
Totalt 12,917 pasienter fra 17 randomiserte kontrollerte studier ble identifisert og inkludert for analyse. Blant pasienter som fikk bevacizumab, meta-analyse viste at sammendraget forekomst av cerebrovaskulære hendelser var 0,5% (95% KI, 0,3% -0,7%), som vist i tabell 2.
de observerte forekomst av cerebrovaskulære hendelser med bevacizumab kan ha blitt påvirket av andre konfunderende faktorer, som samtidig kjemoterapi, underliggende malignitet, høyt blodtrykk, diabetes, hyperlipidemi, og medisiner. For å vurdere aktuelle bidraget av bevacizumab til risiko for cerebrovaskulære hendelser og for å utelukke påvirkning av konfunderende faktorer, bestemt vi den generelle RR for cerebrovaskulære hendelser fra RCT hvor pasientene ble behandlet med eller uten bevacizumab i kombinasjon med samtidig standard antineoplastiske legemidler.
Vi utførte en meta-analyse av 16 randomiserte kontrollerte studier (en studie ble ikke inkludert i den endelige beregningen av relativ risiko fordi verken kontroll eller bevacizumab gruppene hadde cerebrovaskulære hendelser). Ingen heterogenitet ble funnet blant de studiene som er inkludert i analysen til tross for klar forskjell i tumortype og tilhørende behandling (figur 2). Ved hjelp av en fast effekt-modell, sammendraget generelle RR for bevacizumab versus kontroll var 3,28 (95% KI, 1,97 til 5,48). Dermed bevacizumab ble funnet å øke risikoen for cerebrovaskulære hendelser betraktelig.
Den samlede RR for cerebrovaskulære hendelser ble beregnet ved hjelp av en fast effekt-modell. Områdene av rutene er proporsjonale med vektene som benyttes for å kombinere dataene. Diamanten tomten representerer det samlede resultatet av de inkluderte studiene. En studie ble ikke inkludert i den endelige beregningen av relativ risiko [23] fordi verken kontroll eller de bevacizumab gruppene hadde arrangementer.
Fare for CNS iskemiske hendelser og CNS Blødning
Blant de pasienter som fikk bevacizumab, meta-analyse viste at forekomsten av CNS iskemiske hendelser var 0,5% (95% KI, 0,3% -0,7%), med høyest forekomst (1,9%) observert i ondartet mesothelioma rettssaken [18] og den laveste forekomst (0,2%) funnet i en kolorektal cancer prøve [17] (tabell 2). Forekomsten av CNS blødning var 0,3% (95% KI, 0,1% -0,5%), med høyest forekomst (1,4%) observert i et glioblastom rettssak [8] og lavest forekomst (0,1%) funnet i en eggstokkreft rettssak . [25]
Ved hjelp av en fast effekt-modell, RR av CNS iskemiske hendelser ble bestemt til 3,22 (95% KI: 1,71 til 6,07) sammenlignet med kontroller (figur 3). RR av CNS blødning ble bestemt til å være 3,09 (95% CI: 1,36 til 6,99) sammenlignet med kontroller. Derfor RR av CNS iskemiske hendelser og CNS blødning hos pasienter som fikk bevacizumab var 222% og 209% større enn kontrollbehandling, henholdsvis. Dette funnet antydet at bevacizumab betydelig økt risiko for CNS-iskemiske hendelser og CNS blødning.
RRS av CNS iskemiske hendelser (A) og CNS blødning (B) ble beregnet ved hjelp av en fast effekt-modell. Områdene av rutene er proporsjonale med vektene som benyttes for å kombinere dataene. Diamanten tomten representerer det samlede resultatet av de inkluderte studiene.
risiko for cerebrovaskulære hendelser og tumortype
Pasienter med ulike svulster kan være ulik risiko for cerebrovaskulære hendelser på grunn av forskjeller i tumorbiologi og tilhørende behandlinger. Som en utforskende analyse ble stratifisert analyse utført basert på den underliggende malignitet. Den høyeste forekomsten av cerebrovaskulære hendelser ble funnet hos pasienter med ondartet mesothelioma (1,9%, 95% KI 0,7 til 4,4), mens den laveste forekomsten ble observert hos pasienter med eggstokkreft (0,1%, 95% KI 0,1-0,3).
Spesielt den relative risikoen for cerebrovaskulære hendelser var 6,42 (95% KI, 1,76 til 35,57) for metastatisk kolorektalcancer behandlet med bevacizumab sammenlignet med kontrollgruppen (tabell 2).
cerebrovaskulære bivirkninger og bevacizumab Dose
Vi vurderte om dosen av bevacizumab er relatert til risiko for cerebrovaskulære hendelser. En meta-analyse ble utført for å beregne RR forbundet med bevacizumab på 2,5 eller 5 mg /kg /uke sammenlignet med kontroller. RR for cerebrovaskulære hendelser for bevacizumab på 2,5 mg /kg /uke var 1,96 (95% KI, 0,76 til 5,06) ved bruk av fire randomiserte kontrollerte studier inkludert 4896 pasienter. RR for cerebrovaskulære hendelser på 5 mg /kg /uke var 3,97 (95% KI, 2,15 til 7,36) ved bruk av 12 randomiserte kontrollerte studier inkludert 7809 pasienter. Dette funnet tyder på at risikoen for cerebrovaskulære hendelser med bevacizumab var doseavhengig (figur 4).
Oppsummering av RR av cerebrovaskulære hendelser for pasienter som fikk bevacizumab ved 2 · 5 mg /kg per uke (A) eller 5 mg /kg per uke (B), som ble beregnet ved hjelp av en fast effekt-modell. Områdene av rutene er proporsjonale med vektene som benyttes for å kombinere dataene. Diamanten tomten representerer det samlede resultatet av de inkluderte studiene.
publikasjonsskjevhet
Vi brukte Begg og Egger tester for å fastslå tilstedeværelsen av publikasjonsskjevhet om vår primære endepunktet (RR av cerebrovaskulære hendelser). De to-tailed p-verdier var 0,452 og 0,187 for Begg og Egger tester, henholdsvis. Dermed ble det ikke publikasjonsskjevhet oppdaget.
Diskusjoner
De fleste tidligere studier har fokusert på utvikling av arterielle tromboemboliske hendelser, som for eksempel lungeemboli og hjerteinfarkt [31], etter bevacizumab behandling. Begrenset informasjon er tilgjengelig på effekten av bevacizumab på hjernens blodforsyning [32]. Vår studie viste at bevacizumab var assosiert med en betydelig økt risiko for cerebrovaskulære hendelser (RR 3,28; 95% KI, 1,97 til 5,48), inkludert CNS iskemiske hendelser (RR 3,22; 95% CI, 1,71 til 6,07) og CNS blødning ( RR, 3,09; 95% CI, 1,36 til 6,99). Den kliniske betydningen av cerebrovaskulære hendelser hos kreftpasienter er tydelig på grunn av deres tilknytning til betydelig sykelighet og dødelighet. Som bevacizumab brukes mye i rutine kreftbehandling og kliniske studier, er det viktig å bedre diagnostikk og behandling av cerebrovaskulære bivirkninger av bevacizumab. Denne studien kan hjelpe leger og pasienter til å forstå risikoen for cerebrovaskulære hendelser i bevacizumab terapi.
Mekanismer var involvert i predisposisjon for trombose og blødning etter hemming av VEGF signalering. VEGF ikke bare fremmer endotelcelleproliferasjon, men stimulerer også endotelisk celleoverlevelse. Inhibering av VEGF kan derved svekke endotelcellene evne til reproduksjon, som fører til trombose eller blødning [33]. VEGF spiller også en rolle i vaskulær beskyttelse, med virkninger på endotelceller formidlet gjennom sin anti-apoptotiske, anti-inflammatorisk og pro-overlevelse effekter. Bevacizumab kan øke ekspresjonen av proinflammatoriske cytokiner, skade blodkar i hjernen. VEGF øker produksjonen av NO og prostacyklin og undertrykker måter med endotelial celleaktivering, apoptose, og koagulasjon [34]. Reduksjoner i NO og prostasyklin kan predisponere for tromboemboliske hendelser. I tillegg øker bevacizumab betydelig risiko for hypertensjon hos kreftpasienter [35], [36]. Forekomsten av all-grade hypertensjon hos pasienter som fikk bevacizumab er 23,6%, og vedvarende høyt blodtrykk endres permanent arkitekturen i blodårene, noe som gjør dem smale, stiv, deformert og ujevn og derfor mer sårbare for svingninger i blodtrykket. Høyt blodtrykk bidrar sterkt til CNS blødning.
I dag er fortsatt uenighet om hvorvidt Bevacizumab øker risikoen for cerebrovaskulære hendelser. Foreningen av bevacizumab med økt risiko for CNS-iskemiske hendelser og CNS blødning kan ha blitt undervurdert av tidligere meta-analyser. Ranpura et al. inkluderte fem RCT rapporterer hjerneinfarkt fra 2003 til 2010, og viste at RR for å utvikle hjerneslag med bevacizumab var 1,37 (95% KI: 0,67 til 2,79) [5]. Carden et al. vist at selv i nærvær av kjente hjernemetastaser, synes anti-VEGF-terapi for å være sikker, og ikke registrert episoder av intracerebral blødning [6]. I en meta-analyse utført av Hapani et al. inkludert to RCT i 2010, RR av CNS blødning med bevacizumab var 6,01 (95% KI 0,72 til 50,0) [3]. Vi vurderte at unnlatelse av å oppdage den økte risikoen med bevacizumab i CNS iskemiske hendelser og CNS blødning var sannsynligvis på grunn av begrenset antall kliniske studier inkludert i disse subgruppeanalyser.
Nye RCT har blitt utført i løpet av de siste år. Vi har samlet sammen 17 randomiserte kontrollerte studier som rapporterer cerebrovaskulære hendelser. Elleve av disse RCT rapporterte CNS iskemiske hendelser, og åtte rapporterte CNS blødning. Vår analyse viser at risikoen for CNS iskemiske hendelser og CNS blødning ble økt tre ganger hos pasienter behandlet med bevacizumab sammenlignet med kontroller. Viktigere, er risikoen for cerebrovaskulære hendelser hos pasienter med CNS-metastaser som fikk bevacizumab ble ikke fullstendig evaluert. Bevis mangler i metastatisk setting fordi pasienter med hjernemetastaser har i stor grad blitt ekskludert fra kliniske fase II og fase III-studier.
Vi har utforsket forholdet mellom bevacizumab dose og cerebrovaskulære hendelser. Vi viste at høye doser bevacizumab (5 mg /kg /uke) signifikant økt risiko for cerebrovaskulære hendelser, med en RR på 3,26 (95% KI, 1,81 til 5,86) sammenlignet med kontroller, mens lavdose bevacizumab (2,5 mg /kg /uke) ikke gjorde det, med en RR på 1,71 (95% KI, 0,62 til 4,70). Dette resultatet tyder på at den økte risikoen for bevacizumab-assosiert cerebrovaskulære hendelser er doseavhengig.
Denne studien viste også at risikoen for cerebrovaskulære hendelser med bevacizumab kan variere med tumor type. Risikoen øker betydelig hos pasienter med metastatisk kolorektalcancer som fikk bevacizumab (RR 6,42; 95% CI, 1 · 16 til 35,57). Dette resultatet er i tråd med det opp i en kohort studie hos pasienter med stadium IV tykktarmskreft publisert i 2012 [37]. Jo høyere risiko for cerebrovaskulære hendelser observert hos pasienter med metastatisk kolorektalcancer kan være assosiert med adjuvant behandling som pasientene fikk, som har kjent cerebrovaskulære bivirkninger [14], [17]. En annen mulig forklaring er at VEGF nivået var høyest hos pasienter med mCRC i sammenligning med andre kreftformer [38]. Ingen signifikant risiko ble funnet for andre krefttyper. Hos pasienter med glioblastom var insidensen av CNS blødning var høy (1,4%; 95% KI, 0,7% -2,2%) [8]. Kirurgi eller strålebehandling kan bidra til dette høye forekomsten blant pasienter med glioblastom [39]. Å etablere sikkerhet at bevacizumab øker risikoen for cerebrovaskulære hendelser i tumortyper unntatt mCRC, ytterligere store RCT er nødvendig.
Fase II eller III randomiserte kontrollerte studier har stramme inklusjons- og eksklusjonskriterier. Pasienter ble ekskludert hvis de ikke har tilstrekkelig organfunksjon, koagulasjon og hematologiske parametre. Derfor RCT fra vår rapport sjelden inkluderte pasienter med baseline signifikant ukontrollert hypertensjon eller tidligere historie med cerebrovaskulære hendelser. Det kan tenkes at frekvensen av cerebrovaskulære hendelser kan være enda høyere i en real-life med underliggende vaskulær komorbiditet [2]. For pasienter som får bevacizumab, bør leger være svært årvåken for tegn på cerebrovaskulære lidelser. Hvis en cerebrovaskulær hendelse blir oppdaget, er rask vurdering og behandling garantert.
Vår studie hadde flere begrensninger. Først på grunn av antall RCT i hver tumor type var begrenset, vi ikke fastslå den eksakte tumor type forbundet med betydelig risiko. Flere tumortyper inkludert bare en RCT, slik som prostata cancer, mesothelioma, bukspyttkjertelkreft, brystkreft og nyrecellekarsinom. Ytterligere RCT er nødvendig. For det andre ble alle studier utført ved ulike institusjoner, og evnen til å oppdage cerebrovaskulære hendelser kan variere mellom disse institusjonene, noe som kan resultere i en potensiell skjevhet av opptaket bivirkninger. Forekomsten av cerebrovaskulære hendelser viste signifikant heterogenitet blant de inkluderte studiene. Beregning med tilfeldig effekt modell for forekomst estimering kan redusere dette problemet. RRS rapportert av alle studiene var bemerkelsesverdig ikke-heterogene. Tredje, var dette en metaanalyse utført ved undersøkelsen nivå, og konfunderende faktorer og spesifikke risikofaktorer på pasientnivå kan derfor ikke bli vurdert og innarbeidet i analysen. Det finnes betydelig variasjon blant disse studiene på grunn av pasientens valg (lokalisert sykdom i Allegra prøving og metastatisk sykdom i andre studier), tumortype, prøvefasen, og samtidig behandling. Til slutt, det kan være en potensiell observasjonstid skjevhet fordi bevacizumab er ofte assosiert med forlenget progresjonsfri overlevelse.
I konklusjonen, viser vår studie at romanen antiangiogene middel bevacizumab er forbundet med en betydelig økt risiko for cerebrovaskulære hendelser, inkludert både CNS iskemiske hendelser og CNS blødning, hos pasienter med kreft som samtidig kjemoterapi. Risikoen kan variere med tumor type, med høyere risiko observert hos pasienter med metastatisk kolorektalcancer. Risikoen var økt hos pasienter som får høyere doser av bevacizumab. Fremtidige studier er anbefalt å undersøke risikoreduksjon.
Hjelpemiddel Informasjon
Tabell S1.
National Cancer Institute er felles terminologi kriterier versjoner 1-3 for cerebrovaskulære hendelser
doi:. 10,1371 /journal.pone.0102484.s001 plakater (DOC)
Sjekkliste S1.
PRISMA 2009 Sjekkliste
doi:. 10,1371 /journal.pone.0102484.s002 plakater (DOC)
