Abstract
Bakgrunn
Til tross for å ha høy livmorhalskreftforekomst og dødelighet, screening for livmorhals forstadier til kreft er fortsatt sjeldne i Afrika sør for Sahara. Behovet for å screene HIV-positive kvinner på grunn av høyere prevalens og raskere progresjon av livmorhals forstadier til kreft kan bli forsterket av økt tilgang til svært aktiv antiretroviral behandling (HAART). Politikere trenger kvantitative data om effekt av HAART og screening for å bedre fordele begrensede ressurser. Vårt mål var å kvantifisere den potensielle effekten av disse tiltakene på livmorhalskreftdødelighet.
Metoder og funn
Vi konstruerte en Markov state-overgang modell av en kohort av HIV-positive kvinner i Kamerun. Publiserte data om utbredelsen, progresjon og regresjon av lesjoner samt dødelighet fra HIV, livmorhalskreft og andre årsaker ble innlemmet i modellen. Vi undersøkte den potensielle virkningen på kumulativ livmorhalskreft dødelighet, av fire mulige scenarier: ingen HAART og ingen screening (NHNS), HAART og ingen screening (HNS), HAART og screening gang på HAART start (HSHI), og HAART og screening gang i en alder av 35 (HS35). Vår modell anslått at i forhold til NHNS, kumulativ levetidslivmorhalskreftdødelighet omtrent fordoblet med HNS. Det vil kreve 262 kvinner som blir vist på HAART start for å unngå en livmorhalskreft dødsfall blant kvinner på HAART. Størrelsen på disse effektene var mest følsom for graden av progresjon av forstadier til kreft.
Konklusjoner
Screening, selv når det gjøres en gang, har potensial til å redusere livmorhalskreftdødelighet blant HIV-positive kvinner i Afrika. Den mest gjennomførbare og kostnadseffektive screening strategi må bestemmes i hver innstilling
Citation. Atashili J, Smith JS, Adimora AA, Eron J, Miller WC, Myers E (2011) mulige virkningen av antiretroviral behandling og Screening på livmorhalskreft dødelighet hos HIV-positive kvinner i Afrika sør for Sahara: en simulering. PLoS ONE 6 (4): e18527. doi: 10,1371 /journal.pone.0018527
Redaktør: Beatriz Grinsztejn, Instituto de Pesquisa Clínica Evandro Chagas /Fundação Oswaldo Cruz, Brasil
mottatt: 25. april 2009: Godkjent: 10 mars 2011; Publisert: 04.04.2011
Copyright: © 2011 Atashili et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Forfatterne har ingen støtte eller finansiering for å rapportere
Konkurrerende interesser:. JA har tidligere mottatt honorarer fra GSK og forskning forsyninger fra Digene. JSS har mottatt forskningsmidler, honorarer eller konsulenthonorarer i løpet av de siste tre årene fra GSK, Digene og GenProbe. ERM har mottatt forskningsmidler og gjort rådgivning for Merck Co
Innledning
Livmorhalskreft er en av de viktigste årsakene til kreft dødsfall blant kvinner i Afrika sør for Sahara [1]. Mer enn 10 millioner HIV-smittede kvinner også bor i denne regionen [2]. Sammenlignet med HIV-negative kvinner, HIV-positive kvinner har en høyere forekomst av livmorhals forstadier til kreft, samt en raskere progresjon av disse lesjonene til invasiv kreft [3] -. [7]
dødelighet av livmorhalskreft og dødelighet av andre HIV-assosierte sykdommer kan konkurrere risiko i utviklingen av annen sykdom. Død av livmorhalskreft ville hindre ytterligere progresjon av HIV-sykdom og før advent av høyaktiv antiretroviral behandling (HAART), ble utviklingen av livmorhals forstadier til kreft til kreft i stor grad unngås ved tidlig død av AIDS og andre opportunistiske infeksjoner. Vi hypotese at den økte overlevelsen som forventes å gi økt tilgang til HAART kan være store nok til å tillate lesjoner å utvikle seg til invasiv livmorhalskreft og dermed vil trolig bli fulgt av en økning i livmorhalskreftforekomst og dødelighet.
i utviklede land, er den potensielle økningen i livmorhalskreft dødelighet hos HIV-positive kvinner innskrenkes ved systematisk og hyppig screening i disse kvinnene [8]. Til tross for at en høyere utbredelsen av HIV og livmorhalskreftforekomst, forblir screening svært sjeldne i utviklingsland antagelig på grunn av ressursbegrensninger. Politikere trenger data om effekten av screening på livmorhalskreftdødelighet til bedre fordele begrensede ressurser.
Den langsiktige effekten av livmorhalskreft screening hos HIV-positive kvinner i Afrika sør for Sahara, spesielt i en tid med HAART restene ukjent. Selv om HAART er forventet å øke livmorhalskreftdødelighet mens screening forventes å redusere dødeligheten, omfanget av disse effektene må anslås å bedre guide politikk. I denne artikkelen, regner vi med størrelsen den potensielle effekten av HAART behandling med eller uten screening på dødelighet på grunn av livmorhalskreft i Kamerun.
Metoder
Model struktur
utviklet en state-overgang Markov modell, ved hjelp TreeAge Pro ™ 2008 Health Module (TreeAge Software Inc., Williamstown, MA, USA). Denne type modell gjør det mulig å modellere analytikere overganger av en kohort av pasienter i en rekke helsetilstander over en lang tidsperiode oppdelt i en serie av korte intervaller [9]. Vår modell er designet for å simulere utviklingen over tid av HIV-infeksjon og livmorhals forstadier og kreft i en kohort av HIV-positive kvinner i Kamerun. Den primære struktur av Markov-modellen var basert på en tidligere beskrivelse av en modell implementert av Goldie et al, 1999 [10] i HIV-positive kvinner i USA (figur 1). I korte trekk oppsummerer modellen utviklingen av livmorhals neoplasi i HIV i fem delstater: normal uten lesjon, lavgradig plateepitel intra-epithelial lesjoner (LSIL), høy grad av plateepitel intra-epithelial lesjoner (HSIL), invasiv livmorhalskreft og død. Hver av de fire (ikke-død) stater er stratifisert etter CD4 celletall. Kreften fasen er videre stratifisert ved stadium av livmorhalskreft og om kreften har blitt diagnostisert (og dermed blir behandlet) eller ikke. I løpet av sin levetid, kan kvinners sykdomstilstand fremgang fra normal til LSIL til HSIL til livmorhalskreft. Kvinner i HSIL og LSIL stater kan regress til lavere stater. Døden kan inntreffe for kvinner i noen av de fire landene og kan resultere fra livmorhalskreft, HIV relaterte-årsaker eller andre dødsårsaker.
Tilpasset fra en original skildring av Goldie et al, 1999 [10].
modell parametere
parametere brukt i modellen ble abstrahert fra publisert litteratur og reflektert data for Kamerun så mye som mulig. De benyttede referansemodellen verdiene er vist i tabell 1. Grunnmodellen er designet for å simulere progresjon over tid fra en kohort av HIV-positive kvinner i alderen 25 med CD4-tall 500, 30% av dem hadde forstadier til kreft (ett tredel av disse var høy klasse lesjoner) [11]. Alle årsak aldersspesifikke dødeligheten ble estimert basert på forkortet livet tabeller for kvinner i Kamerun [12]. HIV dødelighet ble estimert basert på WHOs data [13] sikret andelen HIV-dødelighet som oppstår i hver CD4 Kategorien ble estimert basert på data fra Goldie et al [10]. Livmorhalskreft dødelighet ble også abstrahert fra WHOs anslag for årlig livmorhalskreftforekomst og dødsfall i Kamerun [1]. Aldersspesifikke dødelighetsrater fra andre årsaker ble estimert ved å justere (ved hjelp av en annen Markov analyse) av alle årsaker aldersspesifikke dødelighetsrater til å trekke dødeligheten av livmorhalskreft og dødelighet av HIV.
I fravær av publiserte data på langsiktige progresjon eller regresjon priser av forstadier til kreft i HIV-positive kvinner i Kamerun, brukte vi publiserte estimater fra kvinner i pre-HAART epoken fra Goldie et al [10]. Effekten av HAART på HIV /AIDS-relatert dødelighet ble også estimert basert på offentlig litteratur [14], [15]
forutsetninger Modell
Nøkkel forenklende forutsetninger i modellen inkluderer:. 1 ) Den naturlige historie av livmorhalskreft innebærer fremgang fra normal til LSIL til HSIL til lokal kreft til regional /fjern kreft til død av kreft, uten å hoppe. 2) Med regresjon av neoplasi kan bare være fra HSIL til normal eller LSIL, av fra LSIL til det normale. En pasient kan ikke regress mot kreft. Kreft stadier kan heller ikke regress. 3) HIV sykdommer progresjon er bare fra CD4 500+ til 200-500 til 200. Dette er en historisk parameter som angir forhånd HIV-sykdom. Når en pasient har CD4 200 hun vil alltid bli klassifisert i CD4 200 kategori, selv om hennes faktiske CD4-tall bedre med behandling. Med andre ord forverrede HIV-sykdom kan ikke regress. Denne antakelsen er i samsvar med data som viser at forbedringer i antiretroviral behandling ikke synes å redusere progresjon av forstadier til kreft selv blant kvinner med forbedrede CD4-tall [16]. 4) Den progresjon /regresjon frekvensen av livmorhals forstadier til kreft er ikke avhengig av en tidligere historie av forstadier til kreft som de parametrene som brukes i modellen er fra heterogene populasjoner (som inkluderer pasienter med og uten tidligere historie av lesjoner) [17].
scenarier og resultater vurderes
Vi vurderte det projiserte levetid kumulative dødeligheten av livmorhalskreft i fire plausible scenarier for HIV og livmorhalskreft omsorg i Kamerun: ingen HAART og ingen screening (NHNS), HAART når indikerte og ingen screening (HNS), HAART når indikeres og screening på HAART start (HSHI), og HAART når indikeres og en enkelt skjerm i en alder av 35. 35 år ble valgt basert på WHOs anbefalinger for screening i ressursbegrensede innstillinger [18 ].
Sensivitetsanalyse
følsomheten kumulative livmorhalskreft dødelighet til parameterestimatene ble analysert i enveis sensitivitetsanalyser. Vi var spesielt interessert i følsomheten til HAART effektivitet i å redusere HIV-dødelighet og SIL progresjon siden utgangsverdien som ble brukt var alle eksterne studien og disse verdiene vil trolig variere betydelig avhengig av studiepopulasjonen.
resultater
Basismodell modell~~POS=HEADCOMP
En betydelig andel av kvinnene var forventet å dø av livmorhalskreft. Grunnmodellen anslått kumulativ levetidslivmorhalskreft dødelighet på 25,4 per 1000 HIV-positive kvinner som ble smittet i en alder av 25 og verken mottatt HAART heller ikke ble screenet for livmorhalskreft (tabell 2). Akkumulert livmorhalskreft dødelighet doblet til 46,6 per 1000 HIV-positive kvinner som ble smittet i en alder av 25, ble plassert på HAART når deres CD4 gikk under 200cells /mm3 og hadde ingen screening for livmorhalskreft. Hvis sistnevnte kvinnene ble undersøkt enten en gang på HAART oppstart eller en gang når de var i alderen 35, da dødeligheten kan reduseres til 42,8 og 41,7 per 1000 kvinner henholdsvis. Interessant, livmorhalskreft dødelighet følgende HAART og screening gang på HAART start var fortsatt høyere enn livmorhalskreft dødelighet assosiert med ingen HAART og ingen screening.
I absolutte mål, disse dødelighet anslag ment at sammenlignet med ingen HAART og ingen screening, vil en ekstra livmorhalskreft døden inntreffer for hver 47 kvinner satt på HAART når indisert, men ikke vist. Motsatt, når kvinner ble satt på HAART som angitt, deretter screening gang på HAART start ville hindre ett tilfelle av kreft for hver 262 kvinner screenet. Screening gang i en alder av 35 ble anslått å hindre en kreftdødsfall per 202 kvinner screenet.
Tidspunktet for livmorhalskreftdødsfall ble også påvirket av den type intervensjon mottatt (figur 2). Med NHNS flertallet av livmorhalskreft dødsfallene skjedde i andre og tredje tiår etter diagnose. Hos pasienter som HAART forekomsten av dødsfall ble ytterligere forsinket utover den tredje tiår etter smitte.
A. Akkumulert dødelighet av livmorhalskreft. B. Akkumulert dødelighet av alle årsaker (NHNS: Ingen HAART Ingen Screening, HNS: HAART men ingen screening, HSHI: HAART og en skjerm på HAART initiering, HS35: HAART og en skjerm i en alder av 35)
Bare HAART hatt en betydelig innvirkning på den totale overlevelsen fra alle dødsårsaker etter infeksjon (figur 2 og tabell 3). Sammenlignet med ingen HAART og ingen screening, alle tre scenarier med HAART (HAART uten screening, HAART med en skjerm på HAART initiering og HAART med en skjerm i en alder av 35) førte til økninger i forventet levealder. Men det var bare minimal forskjell i overlevelse av alle årsaker under tre scenarier med HAART, med en gang screening bare svakt økende overlevelse (tabell 3).
Følsomhetsanalyse
prosjekterte livmorhalskreft dødelighet estimater var robuste til omfanget av effekten av HAART i å redusere HIV-relatert dødelighet (figur 3). Alle fire dødelighet estimater var innenfor 10% av deres grunnverdi hvis ikke effekten av HAART var under en to-gangers reduksjon i HIV dødelighet. Videre øker effekten av HAART bare litt økt kumulative livmorhalskreftdødelighet.
A. Følsomhet for den relative virkning av HAART i å redusere HIV-dødelighet. B. Følsomhet for progresjon rate av forstadier til kreft. C. Følsomhet for livmorhalskreft dødelighet. Verdiene på x-aksen refererer til forholdet for hver parameter i forhold til dens verdi i basismodellen. (NHNS: Ingen HAART Ingen Screening, HNS: HAART men ingen screening, HSHI: HAART og en skjerm på HAART initiering, HS35: HAART og en skjerm i en alder av 35).
Dødelighets estimater var mest sensitive til frekvensen av progresjon av forstadier til kreft til mer alvorlige skader eller invasiv kreft (figur 3). I alle de fire scenariene kumulativ dødelighet økte med raskere progresjon. Dobling progresjon rente førte til en nær dobling av livmorhalskreftdødelighet. Ikke desto mindre, forble den relative dødelighet mellom hver av scenariene konstant på tvers progresjon.
I motsetning til følsomheten av modellen til den progresjonshastigheten av lesjoner, modelldødelighets estimatene var heller robust til andre parametere som for eksempel cancer dødelighet og andre utgangsverdier. Den kumulative livmorhalskreft dødelighet bare litt økt med økningen i livmorhalskreft dødelighet (figur 3). Akkumulert livmorhalskreft dødelighet var også robust til grunnlinjen utbredelsen av lesjoner (figur 4) og andelen av lesjoner som var høy klasse lesjoner (figur 4). Som forventet dødeligheten av livmorhalskreft ble redusert som i en alder av HIV-infeksjon (initial alder) av kullet øket (figur 4). Screening test sensitivitet hadde svært liten innvirkning på livmorhalskreft dødelighet med dødelighet bare litt mink som følsomheten økes. Forventet levealder økte også bare litt med forbedret sensitivitet – en gevinst på 0,06 år som følsomheten økes fra 50% til 100%. Screening test spesifisitet hadde ingen innvirkning på livmorhalskreft dødelighet eller forventet levealder.
A. Følsomhet for utbredelsen av plateepitel intraepitelial lesjoner i begynnelsen av kullet. B. Følsomhet for andelen av lesjoner som er høy grad av plateepitel intraepitelial lesjoner i begynnelsen av kullet. C. Sensitivitet til den opprinnelige alder av kullet. (NHNS: Ingen HAART Ingen Screening, HNS: HAART men ingen screening, HSHI: HAART og en skjerm på HAART initiering, HS35: HAART og en skjerm i en alder av 35)
Diskusjon
størrelsen og virkningen av HAART behandling og screening, på livmorhalskreft dødelighet hos HIV-positive kvinner i Afrika sør for Sahara er fortsatt ukjent. De etiske og praktiske kompleksiteten av potensielt nekte omsorg til pasienter og følge kvinner for livet henholdsvis gjør det unfeasible å gjennomføre en studie for å kvantifisere denne effekten. Databaserte simuleringsmodeller imidlertid gi en alternativ måte å kvantifisere den potensielle effekten av disse tiltakene. Disse modellene er av enda større betydning i Afrika sør for Sahara, hvor det virkelige liv estimering er hemmet av begrensningene i den langsiktige oppfølging av pasienter i kreftdiagnose og i fastsettelse av dødsårsaken.
i denne artikkelen har vi brukt en matematisk modell for å projisere at dødeligheten på grunn av livmorhalskreft hos HIV-positive kvinner i Afrika er potensielt svært høy. Selv om denne dødeligheten kan bli forverret ved å gi HAART uten screening, kan screening bli assosiert med ikke-ubetydelig reduksjon i dødelighet av livmorhalskreft. Disse dataene bekrefter og kvantifisere potensielle gevinster av livmorhalskreft screening hos HIV-positive kvinner i regioner med høy kreftforekomst og dødelighet som Kamerun. Med anslagsvis 200.000 HIV-smittede kvinner i Kamerun [12], innebærer anslagene at screening disse kvinnene en gang på HAART start ville hindre nær 763 dødsfall på grunn av livmorhalskreft, mens screening disse kvinnene en gang i en alder av 35 kan hindre ca 990 dødsfall i disse kvinnene.
WHO retningslinjer for screening i ressursbegrensede innstillingene omfatter minst én gang screening i tredje eller fjerde tiår av livet [17]. Våre prosjekterte potensielle gevinster med en gang screening hos HIV-positive kvinner er mye mindre enn i andre miljøer hvor screening er systematisk og mer hyppig. For eksempel, ble screening i Storbritannia beregnet til å hindre en døden for hver 65 kvinner screenet systematisk [19]. Reduksjonene i livmorhalskreft dødelighet knyttet til en enkelt skjerm i HIV-positive kvinner ble også mindre i forhold til de estimerte 25-36% reduksjon i levetid risiko rapportert i modeller av HIV-negative kvinner i fem andre utviklingsland [20]. Disse forskjellene kan skyldes en høyere forekomst og raskere progresjon av forstadier til kreft hos HIV-positive kvinner sammenlignet med HIV-negative kvinner [7].
Selv om vi vise potensielle fordelene ved screening, vår analyse ikke ta kostnaden for screening i betraktning. En formell vurdering av kostnadseffektiviteten av screening i denne og andre innstillinger vil gi ytterligere informasjon om ressursbehov og mulige effekter for livmorhalskreft screening. Våre data viser at selv en gang screening på HAART initiering eller i en alder av 35 ville potensielt være fordelaktig. Ifølge retningslinjer fra Kommisjonen for makroøkonomi og helse, er en politikk generelt ansett kostnadseffektivt hvis den inkrementelle kostnaden per liv reddet er mindre enn landets BNP per innbygger [21]. Våre analyser anslår at engangsskjerm politikk ville forbedre levealderen med om lag 0,10 år. Med Kamerun BNP per innbygger blir estimert til USD 1019 [22], vi videre anslått at en engangs screening strategi må koste maksimalt 101 USD per skjermbilde for å bli vurdert kostnadseffektiv. Denne kostnadsanslag omfatter både direkte kostnader (for eksempel kostnadene for testen) og indirekte kostnader (for eksempel kostnadene ved å drive screeningprogrammet). Mer formell kostnadseffektivitet analyser inkludert hensiktsmessig vekting for uførhet og neddiskontering vil være nødvendig for å bekrefte dette.
Som med alle simulering trening, modellen form, parametre og forutsetninger tilstede potensielle begrensninger til tillit som slutninger fra analysen kan gjøres på virkelige scenarier. Vi velger en modell som tidligere hadde blitt validert i umiddelbar pre-HAART æra, en befolkning som ligner på våre mål i denne analysen. Men noen av modellparametere som ikke kunne være direkte estimerte ble estimert indirekte ved hjelp av enten USA eller WHO data. I fravær av potensielle data om livmorhalskreft progresjon og regresjon priser for kamerunske kvinner, brukte vi publiserte data fra før HAART æra i USA og vurdert konsekvensene av dette valget i sensitivitetsanalyser. En raskere progresjon rate i utviklingsland kan oversette til enda høyere dødelighet på grunn av livmorhalskreft. Likevel ble de relative effektene av HAART og screening anslått å være lik, mens antall dødsfall avverget med screening vil øke etter hvert som progresjon øke. På den annen side, hvis HAART ble vist å ha en effekt på utviklingen av lesjoner, et funn som er inkonsekvent [15], og dødeligheten på grunn av kreft, så vel som de gevinster i forbindelse med screening ville bli redusert.
En ytterligere begrensning, ved design, av denne analysen er fraværet av noen vurdering for HPV-infeksjon status og /eller HPV-vaksiner. Førstnevnte var på grunn av fravær av pålitelige data om HPV og progresjon av lesjoner i HIV i Afrika sør for Sahara. Det er derfor vanskelig å antyde om den potensielle virkningen av en HPV-test. Vi har imidlertid mistanke om at en engangs screening med en HPV-test kan være bedre enn en engangs cytologi skjerm, som HPV-testen vil ha en høyere følsomhet, være i stand til å påvise lesjoner på tidligere stadier (slik at for tidlig behandling), og dermed resultere i lavere dødelighet. Faktisk en fersk undersøkelse i befolkningen (av hovedsakelig HIV-negative kvinner) i landlige India rapporterte en 50% reduksjon i livmorhalskreft dødelighet (målt som farer av dødelighet) etter en HPV-test en gang [23]. De rapporterer også en lav ubetydelig reduksjon i dødelighet med cytologi og VIA. Disse funnene imidlertid behov for å bli bekreftet i en populasjon av HIV-positive kvinner, i hvem større variasjon av HPV-typer, høyere HPV-utholdenhet priser og raskere progresjon av lesjoner kan bety redusert effekt av en HPV-test som brukes for engangsavgift screening.
Mens livmorhalskreft screening kan vesentlig redusere dødeligheten av livmorhalskreft, ble det anslått å ha svært liten effekt på totaldødelighet. Vi gjorde ikke vurdere kvaliteten på livet gevinster, men disse dataene indikerer at selv med screening ytterligere gevinster i generelle levealder vil avhenge av omfanget av forebygging og omsorg for andre årsaker til dødelighet blant opportunistiske infeksjoner.
I konklusjonen , livmorhalskreft kan utgjøre en stor andel av dødsfallene blant HIV- positive kvinner i Afrika når de har tilgang til HAART. Disse dødsfallene kunne bli redusert med screening, selv når det gjøres bare én gang. Antiretroviral behandling skala opp aktiviteter må følges av strategier for å systematisk øke tilgangen til screening tjenester samt behandling for livmorhals forstadier og kreft lesjoner etter behov. Mens gjennomførbarhet og kostnadseffektivitet av hyppigere screening fortsatt skal vurderes, kvinner må gis anledning til å få vist minst én gang på initiering HAART eller i en alder av 35.
