Abstract
Bakgrunn
tar sikte på å teste hypotesen om at høy plasma YKL-40 er assosiert med kort progresjonsfri overlevelse (PFS) og total overlevelse (OS) hos pasienter med metastatisk kolorektalcancer (mCRC) behandlet med førstelinje oksaliplatin og 5-fluorouracil med eller uten cetuximab.
pasienter og metoder
totalt 566 pasienter i NORDIC VII Study ble randomisert 01:01:01 å bevæpne A (Nordic FLOX), arm B (Nordic FLOX + cetuximab) eller arm C (Nordic FLOX + cetuximab i 16 uker etterfulgt av cetuximab alene som vedlikeholdsbehandling). Forbehandling plasmaprøver var tilgjengelig fra 510 pasienter. Plasma YKL-40 ble bestemt ved ELISA og dikotomisert etter alderen korrigerte 95% YKL-40-nivå i 3130 friske personer.
Resultater
Forbehandling plasma YKL-40 ble forhøyet i 204 pasienter (40%), og median YKL-40 var høyere hos pasienter med mCRC enn hos friske personer (aldersjustert,
P
0,001). Pasienter med forhøyet YKL-40 hadde kortere PFS enn pasienter med normal YKL-40 (7,5 vs. 8,2 måneder, hazard ratio (HR) = 1,27 95% konfidensintervall (KI) 1,05 til 1,53
P
= 0,013) og kortere OS (16,8 vs. 23,9 måneder, HR = 1,33, 1,04 til 1,69,
P
= 0,024). Multivariat Cox analyse viste at forhøyet forbehandling YKL-40 var en selvstendig biomarkør for kort OS (HR = 1,12, 01.01 til 01.25,
P
= 0,033). Forholdet mellom den oppdaterte plasma YKL-40 (dvs. nivå etter 1, 2 og 8 ukers behandling, og ved slutten av behandlingen sammenlignet med basislinjenivå) var assosiert med OS (HR = 1,27, 1,06 til 1,52,
P
= 0,011).
Konklusjoner
Plasma YKL-40 er en uavhengig prognostisk biomarkør hos pasienter med mCRC behandlet med førstelinje oksaliplatinbasert terapi alene eller i kombinasjon med cetuximab.
Citation: Tarpgaard LS, Guren TK, Glimelius B, Christensen IJ, Pfeiffer P, Kure EH, et al. (2014) Plasma YKL-40 hos pasienter med metastatisk kolorektalcancer Behandlet med første linje oksaliplatinbasert Regimen med eller uten Cetuximab: Resultater fra NORDIC VII Study. PLoS ONE 9 (2): e87746. doi: 10,1371 /journal.pone.0087746
Redaktør: Robert Lafrenie, Sudbury Regional Hospital, Canada
mottatt: 25 september 2013; Godkjent: 27 desember 2013; Publisert: 03.02.2014
Copyright: © 2014 Tarpgaard et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Dette arbeidet ble støttet av Odense universitetssykehus og Universitetet i Sør-Danmark med betalt lønn til linje Schmidt Tarpgaard. Utgifter vedrørende YKL-40 analysen ble støttet fra «Joint Proof-of-Concept-fondet, departementet for vitenskap, teknologi og innovasjon, Danmark». Quidel gitt studien med noen av de YKL-40 ELISA kits. NORDIC VII Study fått støtte av Merck KGaA og Sanofi-Aventis. Studien sponsorer hadde ingen rolle i utformingen og gjennomføringen av studien; i samlingen, ledelse, analyse og tolkning av data; eller i forberedelse, vurdering, eller godkjenning av manuskriptet. Forfatterne hadde full tilgang til alle data i studien og hadde det endelige ansvaret for beslutningen om å sende inn manuskript for publisering. Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser. Quidel gitt studien med noen av de YKL-40 ELISA kits til en redusert pris . NORDIC VII Study fått støtte av Merck KGaA og Sanofi-Aventis. Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet, og dette endrer ikke forfatternes tilslutning til alle PLoS ONE politikk på deling av data og materialer.
introduksjon til
Forskning på biologiske markører håper å gi klinikeren en mulighet til å velge den beste behandlingen for den enkelte pasient. Flere kliniske og laboratorieverdier gi prognostisk informasjon om behandlingsstrategi for pasienter med metastatisk kolorektalcancer (mCRC).
KRAS
status er i dag den eneste biomarkør rutinemessig brukt til å velge pasienter med mCRC for epidermal vekstfaktor reseptor (EGFR) hemming-rettet behandling. Pasienter med villtype (wt) KRAS mCRC nytte hemming i kombinasjon med FOLFIRI eller FOLFOX [1] – [3], selv om effekten ikke er bekreftet i alle fase III studier, hvor EGFR-hemmere ble kombinert med noen oksaliplatinbasert regimer [4], [5]. I NORDIC VII studien, kan en overlevelsesgevinst av å legge cetuximab til den nordiske FLOX regimet ikke bekreftes [5]. Identifisering av nye prediktive og prognostiske biomarkører er viktig.
YKL-40 (også kalt kitinase-3-lignende ett protein) er en svært konservert glykoprotein [6], og dens genet ligger på kromosom 1q32.1 [ ,,,0],7]. Den YKL-40 protein er sterkt uttrykt i embryonale vev preget av rask spredning og differentitation [8]. Hos voksne er høy YKL-40 uttrykk observert i celler med høy cellulær aktivitet [9]. YKL-40 er produsert av cancerceller, makrofager og neutrofiler [6], [7], [10] og stimuleres av hypoksi [11] og IL-6 [12]. YKL-40 induserer også kreft angiogenese både uavhengig og gjennom å stimulere vaskulær endotelial vekstfaktor [13] – [16]. Videre YKL-40 up-regulerer proinflammatoriske mediatorer [17] og aktiverer Akt signalveien i colonic epitelceller [18]. Nylig har det beed vist at YKL-40 regulerer cellulære og vev respons via den IL-13-reseptor α2 og den aktiverer makrofag mitogen-aktivert protein kinase, proteinkinase B /AKT, og Wnt /β-catenin signalering [19].
YKL-40 er kjent for å være en uavhengig prognostisk biomarkør av kort total overlevelse (OS) hos pasienter med forskjellige typer kreft [10] og i pasienter med CRC etter kirurgi [20], [21]. Lite er kjent om den prognostiske verdien av YKL-40 hos pasienter med mCRC [22]. Videre høy plasma YKL-40 hos personer fra den generelle befolkningen er assosiert med økt risiko for å utvikle gastrointestinal kreft [23] og død av gastrointestinal kreft [24], [25].
EGFR formidler stimulering av celle spredning, overlevelse, og motilitet [26] og er involvert i tumordannelse hvis unormalt aktivert [27] – [29]. Forandringer i EGFR-signaleringskaskade som genmutasjoner, genet amplifikasjoner, og protein over-ekspresjon spiller en rolle i kolorektal kreft [30]. EGFR er et etablert mål for kreftbehandling, og hemming av reseptoren har vist klinisk effekt hos pasienter med mCRC [31].
I denne studien har vi testet hypotesen om at en forhøyet plasmakonsentrasjon av YKL-40 er assosiert med kort PFS og OS hos pasienter med mCRC behandlet med førstelinje Nordic FLOX gis kontinuerlig eller periodisk med eller uten cetuximab i NORDIC VII Study. Vi har også undersøkt om økninger i plasma YKL-40 under behandling var assosiert med dårlig prognose.
Pasienter og metoder
Studiedesign og Pasienter
Alle pasienter som deltar gitt skriftlig informert samtykke , og studien (inkludert biomarkør analyse) ble godkjent av Regional etisk komité (VEK ref. 20050053). Ytterligere detaljer om studien er publisert [5].
NORDIC VII Study (https://clinicaltrials.gov/show/NCT00145314) var en åpen, randomisert etterforsker initierte, multisenter fase III studie [ ,,,0],5], med totalt 571 pasienter inkludert fra 32 nordiske sentre. Fem pasienter ble senere klassifisert som ikke kvalifiserer (en feil inkludering, en tillatelse trekkes tilbake før behandlingsstart, to mis-diagnoser, uten metastatisk eller målbar sykdom, og en Samtidige død før behandling). De resterende 566 pasienter ble randomisert i en 01:01:01 forholdet til de tre behandlingsarmer: Nordic FLOX: 5-FU intravenøst bolus 500 mg /m
2 og FA 60 mg /m
2 dagers 1-2, oksaliplatin 85 mg /m
2 dag 1 hver to uke til progresjon (arm A); Nordic FLOX pluss cetuximab (400 mg /m
2 dag 1, deretter 250 mg /m
2 ukentlig) inntil progresjon (arm B) og Nordic FLOX + cetuximab i 16 uker, og ukentlig cetuximab som vedlikeholdsbehandling inntil progresjon etterfulgt av gjeninnføring av FLOX (arm C). De viktigste inklusjonskriteriene ble histologisk bekreftet mCRC (adenokarsinom); alder 18 år og 75 år; WHO performance status (PS) ≤2; ingen kjemoterapi for avansert eller mCRC, ikke-resectable og målbar sykdom i henhold til de Response evalueringskriterier i solide tumorer (RECIST versjon 1.0); adjuvant kjemoterapi ikke gitt i minst 6 måneder, ingen tidligere oksaliplatin; tilstrekkelig hematologisk, nyre- og leverfunksjon; ingen perifer neuropati; og ingen annen alvorlig sykdom eller medisinske tilstander. Pasientene ble behandlet til sykdomsprogresjon og fulgt inntil død eller 30. april 2009. Forbehandling plasmaprøver var tilgjengelig fra 510 (90%) av pasientene, etter en uke med behandling fra 456 pasienter, etter 2 uker fra 439 pasienter, etter 8 uker fra 409 pasienter, og ved slutten av behandlingen fra 292 pasienter (figur 1). I NORDIC VII Study blod og tumorvev ble samlet inn for senere eksplorerende biomarkør studier. Plasma YKL-40 var den første retrospektive biomarkør studie på blodprøvene.
YKL-40 analyse
Plasmaprøver ble samlet inn og håndtert i henhold til standard driftsprosedyrer. YKL-40 konsentrasjoner i EDTA-plasma ble bestemt i duplikat, i prøver lagret ved minus 80 ° C, ved et kommersielt enzymbundet immunosorbent assay (Quidel, Santa Clara, CA, USA). Påvisningsgrensen var 15 ug /l. Den intra-assay variasjonskoeffisient (CV) var mindre enn 5%, og den inter-assay CV var mindre enn 6%. Alle prøvene fra hver pasient ble analysert på samme plate for å redusere inter-assay CV.
Plasma YKL-40 hos friske
De referanseintervaller for plasma YKL-40 ble bestemt i 3130 sunt fag (1837 kvinner, 1293 menn) i alderen 21 til 84 år fra den danske befolkningen, den Copenhagen City Heart Study [32]. De hadde ingen kjent sykdom på tidspunktet for blodprøvetaking i 1991-1994 og holdt seg friske og i live i løpet av 16-års oppfølgingsperiode [32]. Median plasma YKL-40 i disse 3130 friske personer var 40 ug /L. Cut-off verdien for plasma YKL-40 ble definert som høyere eller lavere enn øvre normalalders korrigert nivå for 95-persentilen [32].
Mutasjon analyse av
KRAS Hotell og
BRAF
Genomisk DNA ble ekstrahert fra formalinfiksert parafin-embedded 10 mikrometer vevssnitt med 65% til 70% (median) tumorceller ved hjelp QIAamp DNA Micro Kit (Qiagen, Venio, den Nederland). Tumor DNA ble screenet for sju
KRAS
mutasjoner i kodon 12 (G12D, G12A, G12V, G12S, G12C, G12R) og 13 (G13D) ved hjelp av TheraScreen
KRAS
kit (DxS, Manchester , Storbritannia) og for
BRAF
V600E mutasjon [5].
Statistisk analyse
det primære endepunktet for denne biomarkør studien var OS, bestemt som tiden fra baseline blodprøve før behandlingsstart til tidspunktet for død av alle årsaker. Klinisk informasjon om sykdomsstatus og OS ble oppdatert 30. april 2009. Median oppfølgingstid var 37 måneder (24-53 måneder). Pasienter som var i live på denne datoen ble sensurert. Det sekundære endepunkt var PFS (primære endepunktet i NORDIC VII Study). Beskrivende statistikk presentert av sine median nivåer og områder. Analyser av PFS og OS ble ferdig med å bruke Cox-modeller. Plasmakonsentrasjoner av YKL-40 var påmeldt kategorisk som forhøyet vs. normalt nivå (med 95 persentil hos friske personer (alder korrigert) ble brukt som cut-off) [32] eller kontinuerlig som den faktiske verdien (log transformert) på log skala (base 2). Manglende verdier for serum CEA (
N
= 25), serum CRP (
N
= 21), serum alkalisk fosfatase (
N
= 7), og
BRAF Hotell og
KRAS product: (
N
= 100) ble kategorisert separat og inngår i den endelige multivariate analysen. Videre har vi tatt hensyn til at svulsten ikke kan doble mutert i form av
BRAF Hotell og
KRAS
. Analyse av behandlingsrespons ble perfomed bruker logistisk regresjon, og resultatene blir presentert ved hjelp av odds ratio (OR) med 95% konfidensintervall (KI). Overlevelsessannsynlighet for OS ble anslått av Kaplan-Meier metoden og tester for forskjeller mellom gruppene var gjort ved hjelp av log-rang statistikk. Grafisk presentasjon ved hjelp Kaplan-Meier estimater for PFS og OS er vist ved å gruppere pasienter i henhold til forhøyet vs. normal plasma YKL-40 nivå. Modell vurderingen er utført ved hjelp av grafiske metoder, Schoenfeld og Martingale rester og interne kryssvalidering. Analyser av oppdaterte plasma YKL-40 nivåer under behandling ble utført ved hjelp av en Cox proporsjonal risikomodell med plasma YKL-40 som en tidsavhengig kovariat. Denne modellen inkluderer behandling (arm A, B og C) og
KRAS
status. Kaplan-Meier-estimatene for overlevelse sannsynlighet ved hjelp av et landemerke ved 8 ukers behandling ble gjort for PFS og OS. P-verdier som er mindre enn 5% ble betraktet som statistisk signifikant. Alle beregninger som ble utført med SAS (versjon 9.1, SAS Institute, Cary, NC, USA).
Resultatene fra dette prosjektet er rapportert i henhold til retningslinjer REMARK [33].
Resultater
forbehandling plasma YKL-40 og demografiske kjennetegn ved pasientene
baseline demografiske kjennetegn ved 510 pasienter med en forbehandling plasma YKL-40 måling er vist i tabell 1. de tre studie populasjoner demografisk sammenlignbare og ikke forskjellig fra den totale intention to treat populasjonen av 566 pasienter med mCRC. Pasientene hadde betydelig høyere forbehandling plasma YKL-40 enn friske personer (aldersjustert,
P
0,001). Plasma YKL-40 var høyere enn øvre normalnivå (alderskorrigert 95 persentil brukt som cut-off) i 40% av alle pasienter. Plasma YKL-40 var ikke forbundet med
KRAS product: (
P
= 0,41) eller
BRAF
status (
P
= 0,88). Manglende verdier av serum CEA, serum CRP, serum ALP,
KRAS Hotell og
BRAF
ble inkludert som egne strata, komplett case analyse (
N
= 378 pasienter inkludert) av PFS og OS ga nesten de samme estimatene i multivariat analyse med bredere CI-tallet (data ikke vist).
Forbehandling plasma YKL-40, PFS og OS
median PFS og OS var 7,9 måneder (95% KI 7.5-8.3 måneder) og OS 20,3 måneder (95% KI 18.2-22.4 måneder), henholdsvis. Univariate Cox analyser inkludert alle pasienter viste at forhøyet forbehandling plasma YKL-40 (dikotomisert) var assosiert med korte PFS sammenlignet med pasienter med normal plasma YKL-40 (7,5 måneder versus 8,2 måneder, hazard ratio (HR) = 1,27; 95% CI ; 1,05 til 1,53;
P
= 0,013). Dette ble funnet hos pasienter behandlet med FLOX alene (arm A: HR = 1,42, 95% KI 1,02 til 1,98;
P
= 0,04), mens det var ingen statistisk signifikant forskjell i PFS hos pasienter behandlet med FLOX og cetuximab (arm B: HR = 1,23, 95% KI 0,89 til 1,69;
P
= 0,20, og arm C: HR = 1,17, 95% KI 0,85 til 1,61; P = 0,50). Det var ingen interaksjon mellom forbehandling plasma YKL-40 og behandlingsgruppen (OS:
P
= 0,78, for behandling arm X
KRAS
mutasjonsstatus X forbehandling plasma YKL-40
P
= 0,24; PFS:
P
= 0,30, for behandling arm X
KRAS
mutasjonsstatus X pew-behandling plasma YKL-40,
P
= 0,47)
Univariat Cox analyse inkludert alle pasienter viste at forhøyet forbehandling plasma YKL-40 (dikotomisert) var assosiert med kort OS sammenlignet med pasienter med normal plasma YKL-40 (16,8 måneder versus 23,9 måneder,. HR = 1,33; 95% KI 1,04 til 1,69;
P
= 0,024) (data ikke vist). Hvis plasma YKL-40 ble inkludert som en log transformert kontinuerlig variabel, ble tilsvarende resultater for PFS (HR = 1,11, 95% CI 1.3 til 1.20;
P
= 0,006) og OS (HR = 1,18; 95 % KI 1,06 til 1,32;.
P
= 0,002) (tabell 2)
multivariat Cox analyse (YKL-40, antall metastaser, WHO PS,
KRAS Hotell og
BRAF
status, serum CRP, serum CEA, serum ALP, alder og kjønn) viste at forhøyet forbehandling plasma YKL-40 var en selvstendig biomarkør for kort OS (kontinuerlig variabel HR = 1,12; 95 % CI 1.1 til 1.25;
P
= 0,033) (tabell 2). Dette ble imidlertid ikke funnet hvis plasma YKL-40 ble inkludert i multivariat analyse som en dikotomisert variabel. Det var ingen sammenheng mellom plasma YKL-40 og PFS. (Kontinuerlig variabel; HR = 0,99; 95% KI 0,90 til 1,08;
P
= 0,75) (tabell 2)
Kaplan-Meier kurver avslører sammenhengen mellom forbehandling plasma YKL-40 og PFS og OS er vist i figur 2 og 3, henholdsvis.
For pasienter med metastatisk kolorektalcancer inkludert i NORDIC VII Study. Alle pasienter (1a), pasienter behandlet i arm A (1B), arm B (1C), og arm C (1D). Pasientene er dikotomisert etter alderen korrigerte plasma YKL-40 (95 persentilen nivå hos friske personer). P-verdien refererer til log-rank test for likestilling av lagene.
For pasienter med metastatisk kolorektalcancer inkludert i NORDIC VII Study. Alle pasienter (2A), pasienter behandlet i arm A (2B), arm B (2C), og arm C (2D). Pasientene er dikotomisert etter alderen korrigerte plasma YKL-40 (95 persentilen nivå hos friske personer). P-verdien refererer til log-rank test for likestilling av lagene.
Forbehandling plasma YKL-40 og effekten av behandlingen
Mens det var ingen statistisk signifikant forskjell i forbehandling plasma YKL-40 mellom non-respondere og respondere (median 126 ug /L vs 114 ug /L,
P
= 0,10), forbehandling plasma YKL-40 var lavere hos pasienter som ble resectable under behandling (
N
= 42) sammenlignet med aldri resektable pasienter (median 93 mg /L (range 28-516) vs 123 ug /l (16-3935),
P
= 0,031, Wilcoxon rank sum). Trettien prosent av resected pasientene hadde forhøyet plasma YKL-40 sammenlignet med 41% (
P
= 0,21, CHI-kvm) av aldri-resected pasienter. Til sammenligning var det ingen forskjell i serum CEA mellom pasienter som ble resectable i forhold til den ende reseserbare pasienter (median CEA 36 ug /l sammenlignet med 37 ug /l,
P
= 0,88).
endringer i plasma YKL-40 og serum CEA under behandling og effekt
Plasma YKL-40 og serum CEA ble bestemt i prøver tatt ved baseline, på 1, 2 og 8 uker etter behandlingsstart, og slutten av behandlingen. Etter 8 uker med behandling (
N
= 409) statistisk signifikante assosiasjoner av kort OS med høy plasma YKL-40 ble funnet for (kontinuerlig variabel, HR = 1,14, 95% CI 1.2 til 1.28;
P
= 0,027) og for høyt serum CEA (kontinuerlig variabel; HR = 1,18, 95% KI 1.12 til 1.25;
P
0.0001) ble funnet. I kontrast, ble kort PFS ikke assosiert med enten høy plasma YKL-40 (kontinuerlig variabel; HR = 1,06, 95% KI 0,96 til 1,17;
P
= 0,28) eller høyt serum CEA (HR = 1,08; 95 % CI 1.3 til 1.13;
P
= 0,26). En økning i plasma YKL-40 under behandlingen evalueres ved forholdet mellom den oppdaterte plasma YKL-40 (dvs. nivå etter 1, 2 og 8 ukers behandling, og ved slutten av behandlingen sammenlignet med basislinjenivå) var assosiert med kort OS ( HR = 1,27, 95% KI 1,06 til 1,52;
P
= 0,011), men ikke med kort PFS (HR = 1,00, 95% KI 0,87 til 1,15;
P
= 0,98).
Diskusjoner
Vi vurderte den prognostiske verdien av plasma YKL-40 ved baseline og under behandling av pasienter med mCRC inkludert i NORDIC VII Study. Dette er en fase III-studie av cetuximab med kontinuerlig eller intermitterende oksaliplatin-5-fluorouracil versus oksaliplatin-5-fluorouracil alene førstelinjebehandling [5]. Vi fant at 40% av pasientene hadde en forhøyet forbehandling plasmakonsentrasjon av YKL-40 (dvs. over en alder-korrigerte 95 persentil hos friske forsøkspersoner). Univariate analyser viste at høy forbehandling plasma YKL-40 var assosiert med korte PFS og OS. Multivariat analyse (plasma YKL-40,
KRAS Hotell og
BRAF
mutasjonsstatus, WHO PS, antall metastaser, serum CEA, serum ALP og serum CRP) viste at høy plasma YKL- 40 var en selvstendig biomarkør for kort OS, men ikke av kort PFS. Vi fant ikke et samspill av den prognostiske verdien av plasma YKL-40 og terapi, dvs. Nordic FLOX med eller uten cetuximab.
Vår studie støtter tidligere funn av en sammenheng mellom forhøyede forbehandling plasmakonsentrasjoner av YKL-40 og dårlige prognosen for pasienter med CRC [20] – [22]. Få studier har vurdert om endringer i plasma YKL-40 kan brukes til å overvåke behandlingseffekten hos pasienter med kreft. Så vidt vi vet, er dette den første studien for å undersøke endringer i plasma YKL-40 under behandling med førstelinje kjemoterapi med eller uten cetuximab hos pasienter med mCRC. Etter 8 uker, og ved utgangen av førstelinjebehandling høy plasma YKL-40 var assosiert med kort OS, og den oppdaterte forholdet mellom plasma YKL-40 (dvs. en økning i konsentrasjonen av plasma YKL-40 sammenlignet med baseline nivå) i løpet av behandlingen var signifikant assosiert med kort OS. Disse resultatene indikerer at plasma YKL-40 kan være en nyttig biomarkør av inflammasjon for å overvåke pasienter med mCRC under behandlingen. Men disse resultatene må være validert i fremtidige studier. Andre har rapportert at plasma YKL-40 kan anvendes som en biomarkør for overvåking av kreft tilbakefall og prognose etter operasjon for CRC [21], melanom trinn I og II [34], med høy grad av glioblastom [14], [35], hode og halskreft etter strålebehandling [36], og for metastatisk prostatakreft etter hormonbehandling [37].
mekanismen bak kort OS hos kreftpasienter med forhøyet plasma YKL-40 er ikke fullt ut forstått. Kreftceller med en høy produksjon av YKL-40 kan ha en «aggressiv fenotype», med høy spredning og differensiering priser eller metastatisk potensial. Dessuten kan YKL-40 spiller en kausal rolle i patogenesen av gastrointestinal kreft, og kan være en biomarkør for gastrointestinal inflammasjon [38]. Det er økende bevis for at svulsten mikromiljøet støtter svulst utvikling, vekst og metastatisk potensiale [39]. En viktig del av dette mikromiljøet er tumor-fremme betennelse som er sett i nesten alle CRC lesjoner [40]. YKL-40 er produsert av cancerceller (inkludert CRC-celler) og av makrofager og neutrofiler i områder med betennelse rundt cancerceller [41] (og personlige observasjoner). I
vitro
studier og tumormodeller i mus har vist at YKL-40 spiller en rolle i mange biologiske prosesser, slik som inflammasjon; angiogenese, både uavhengig av hverandre og ved å stimulere til vaskulær endotel vekstfaktor; apoptose; celleproliferasjon og differensiering; og regulering av kreftcellevekst og metastatisk potensiale [10], [13] – [15], [42], [43], alle kjennetegnene til kreft som beskrevet av Hanahan et al [39]. I tillegg har det blitt demonstrert at YKL-40 binder seg til IL-13-reseptor α2 med høy affinitet, og at de YKL-40-IL-13Ra2-TGF-B1 aksen spille en rolle i utviklingen av maligne melanomer [19]. Men fremtidige studier er nødvendig for å utvikle vår forståelse av funksjonen til YKL-40 i kreftutvikling og progresjon.
Det gjenstår å bli etablert om YKL-40 spiller en rolle i patogenesen av CRC og andre sykdommer karakterisert av betennelse og vev ombygging, om disse sykdommene føre til økt plasma YKL-40, eller om betennelse, vev remodeling, eller noen andre faktorer føre til både økt plasma YKL-40 og disse sykdommene. Plasma YKL-40 er et akutt fase protein som serum CRP, men i motsetning til CRP YKL-40 er produsert lokalt i områder med betennelse av kreftceller, makrofager, og leukocytter.
styrken i vår studie er en relativt stor utvalgsstørrelse og robustheten i YKL-40 protein til flere tine /refreezing sykluser og forsinkelser i behandlingen av plasmaprøver, for opptil tre timer. Dessuten er det ingen circadian variabilitet i plasma YKL-40, og den YKL-40 ELISA har en lav langtids CV. Disse egenskapene gjør våre resultater pålitelig, og den YKL-40-analyse er attraktive i et klinisk miljø hvor plasma YKL-40 kan benyttes som en faktor i risiko stratifisering av pasienter med mCRC og valg av behandling. Vår studie hadde noen begrensninger, først det var en retrospektiv biomarkør eksplorerende studie, og kan lide av flere sammenligning data sittende. Dernest, gjorde NORDIC VII Study ikke oppfyller sin endepunktet, dvs. den ikke klarte å vise en betydelig fordel av å legge cetuximab til NORDIC FLOX regime i førstelinjebehandling av pasienter med mCRC. Det var derfor ikke mulig å anslå om plasma YKL-40 kan være en prediktiv biomarkør for respons på cetuximab behandling.
I konklusjonen, plasma YKL-40 er et nytt, uavhengig prognostisk biomarkør hos pasienter med mCRC behandlet med første -line oksaliplatinbasert terapi, med eller uten cetuximab. Videre viser våre resultater at endringer i plasma YKL-40 i løpet av behandlingen kan være nyttig for å overvåke progresjon av kreft. Den prediktive verdi av plasma YKL-40 ble ikke avklart.
bekreftelser
En spesiell takk til de biomedisinske laboratorie forskere Tonni Løve Hansen, Dorthe Mogensen, og Ulla Kjærulff-Hansen, alt Herlev Hospital for utmerket hjelp i forbindelse med plasma YKL-40 analyse. Sykepleierne ved Institutt for Oncology, ved de deltakende sykehusene er takket for god hjelp. Pasientene blir takket for deres vilje til å delta. Merck KGaA har anmeldt dette manuskriptet, men de synspunkter og meninger som er beskrevet reflekterer ikke nødvendigvis de av Merck KGaA. «
