Abstract
Bakgrunn
Alder ved diagnose har vist seg å være en uavhengig prognostisk faktor av lokalisert nyrecellekreft (RCC) i flere studier. Vi brukte moderne statistiske metoder for å revurdere effekten av alder på kreftspesifikk overlevelse (CSS) av lokalisert RCC.
Metoder og funn
1,147 pasienter med lokalisert RCC som gjennomgikk radikal nefrektomi mellom 1993 og 2009 ble identifisert i våre fire institusjoner. Sammenhengen mellom alder og CSS ble beregnet, og den potensielle terskel ble identifisert ved en univariate Cox-modellen og ved Martingale restanalyse. Konkurrerende risiko regresjon ble brukt for å identifisere den uavhengige virkning av alder på CSS. Median alder var 52 år (range, 19-84 år). Median oppfølgingstid på 61 måneder (variasjon, 6-144 mnd) for overlevende. En bratt økende glattet martingal restplott indikert en negativ prognostisk effekt av alder på CSS. Alderen cut-off på 45 år var mest forutsigbare av CSS på univariate Cox analyse og martingal residual analyse (
p
= 0,005). Alder ≤45 år var uavhengig assosiert med en høyere CSS rente i multivariat Cox regresjonsmodell (HR = 1,59, 95% CI = 1,05 til 2,40,
p
= 0,027), samt i konkurrerende risikoer regresjon (HR = 3,60, 95% CI = 1,93 til 6,71,
p
= 0,001).
Konklusjoner
Økende alder var assosiert med en høyere forekomst av kreftspesifikk dødelighet av lokalisert RCC. Alder dikotomisert på 45 år ville maksimere prediktiv verdi av alder på CSS, og uavhengig forutsi CSS av pasienter med lokalisert RCC
Citation. Cai M, Wei J, Zhang Z, Zhao H, Qiu Y, Fang Y, et al. (2012) Effekt av alder på kreftspesifikk overlevelse for pasienter med lokal nyrecellekarsinom: Martingale Residual og Konkurrerende Risiko analyse. PLoS ONE 7 (10): e48489. doi: 10,1371 /journal.pone.0048489
Redaktør: Lawrence Kazembe, Chancellor College, University of Malawi, Malawi
mottatt: 26 juni 2012; Godkjent: 26 september 2012; Publisert: 30 oktober 2012
Copyright: © 2012 Cai et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Arbeidet ble støttet av Natural Science Foundation National of China (30900539,81172429), og de grunnleggende forskning fond for de sentrale universiteter (09ykpy35). Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Alder ved diagnose har vist seg å være er en prognostisk faktor for kreftspesifikk overlevelse (CSS) av enkelte typer kreft hos mennesker, inkludert nyrecellekreft (RCC) [1] – [15]. Disse funnene hjelpe onkolog å velge mer hensiktsmessig behandling strategi for ulike aldersgrupper av kreftpasienter [16] – [20]. De tidligere studiene alltid bare ansett kreftspesifikk dødelighet og neglisjert annen dødelighet når alder ved diagnose ble demonstrert å være en uavhengig prognostisk faktor for CSS, men andre dødelighet prisene kan variere i henhold til alder, og andre dødelighet reduserer pool av enkeltpersoner ved risiko for kreft spesifikk dødelighet, kan dette føre til overvurderingen av virkningen av tid på CSS. Nylig ble konkurrerende risikoer regresjonsmodell anbefales å eliminere denne begrensningen [21], [22].
For det andre, valg av alder cut-off point var vilkårlig når effekten av alder på prognosen for kreftpasienter hadde anslått i tidligere studier. Hvis statistisk analyse ble brukt for å velge den optimale alder skjæringspunkt som kunne beste separate pasienter ved en høy og en lav risiko for kreft spesifikk dødelighet, vil resultatene bli mer verdifull for terapi utvalg og pasient rådgivning. Heri ble martingal residual analyse brukes til å velge den optimale alder skjæringspunkt som ville som ville maksimere prediktiv verdi av alder på CSS av lokalisert RCC, og konkurrerende risikoer regresjon ble brukt for å identifisere den uavhengige effekten av alder på CSS ved å justere andre dødelighet .
Materialer og metoder
Pasienter
Ved å bruke avdelings kirurgisk database av våre fire institusjoner (First Affiliated Hospital og Cancer Center of Sun Yat-Sen University, Yantai Yuhuangding Hospital og First Affiliated Hospital i Guangzhou University of Chinese Medicine), identifiserte vi 1,147 pasienter som hadde behandlet med radikal nefrektomi for ensidig, sporadiske lokalisert RCC (T1-T2, N0, og M0) mellom 1993 og 2009. De etikkomiteer ved Sun Yat -sen University, Yantai Yuhuangding Hospital, og Guangzhou University of kinesisk medisin godkjent av studien og fravikes behovet for samtykke. Data som samles inn fra hver pasient inkluderte alder ved diagnose, kjønn, BMI (body mass index), ECOG PS (Eastern Cooperative Oncology Group funksjonstilstand), tumor side, TNM stadium, Fuhrman klasse, histologisk subtype, og overlevelse. Svulster ble klassifisert i henhold til 2002 TNM staging system. Karaktersystemet som brukes i studien var basert på Fuhrman fire-klasse. Histologiske subtyper ble stratifisert i samsvar med 2002 AJCC /UICC klassifisering, og bare tumorer i klar-celle, chromophobe, og papillær histologisk ble inkludert. Vi klassifisert dødsårsaken som enten RCC-relatert eller som annen årsak-relatert. Total overlevelse tid ble bestemt fra dato for operasjonen til datoen for død av enhver årsak eller siste oppfølging. CSS tid ble bestemt fra dato for operasjonen til datoen for død av RCC eller siste oppfølging.
Statistical Analysis
For å identifisere en potensiell terskelen mellom den yngre og de eldre pasientene, en spekter av mulige alders cut-off verdiene ble beregnet og testet i en univariat Cox proporsjonal hazard regresjonsmodell. For å få mer innsikt i avhengighet av CSS på alder, ble en multippel Cox proporsjonal risikomodell benyttes [23]. For det første ble en Cox regresjonsmodell unntatt alder som en faktor montert. Deretter funksjonell form ble sjekket i Cox regresjonsmodellen for kovariat ved hjelp av en glattet martingal restplott. En cut-off verdi bør vurderes hvis en bratt økning eller reduksjon av den resulterende utjevningslinje krysset null linje med x-aksen i det respektive år.
overlevelse ble beregnet av Kaplan-Meier-metoden, og forskjeller ble bestemt ved log-rank test. Den prognostiske betydningen av visse faktorer ble vurdert av Cox regresjonsmodellen. Effekten av andre dødelighet kan ikke gjøres rede for i Cox regresjonsmodellen. Dette kan i sin tur føre til overvurderingen av effekten av kreftspesifikk dødelighet. Bruken av konkurrerende risikoer regresjon (Fine og Gray regresjon) kan fjerne denne begrensningen [24]. Konkurrerende risiko regresjon ble brukt til å teste betydningen av kreftspesifikke dødelighets prediktorer etter regnskap for andre mortalitet
Sannsynlighet verdier av
p
. 0,05 ble betraktet som signifikant. R versjon 2.11.1 (R Foundation for Statistiske Computing, Wien, Østerrike) ble brukt for alle beregninger knyttet til Fine og Gray regresjon. SAS versjon 9.1.3 (SAS Institute, Cary, NC, USA) ble brukt for alle andre beregninger.
Resultater
klinisk utfall
Pasient demografiske data er presentert i Tabell 1. gjennomsnitts~~POS=TRUNC alderen~~POS=HEADCOMP var 51,3 år (fra 19-84 år, median, 52 år). Median oppfølgingstid på 61 måneder (variasjon, 6-144 mnd) for overlevende. Av pasientene, 124 av dem døde av RCC under oppfølging, og 78 døde av andre årsaker. 3-, 5- og 7-års CSS priser var 95,1%, 90,4% og 85,2%, 3-, 5- og 7-års non-nyre-kreft overlevelse var 98,7%, 96,3% og 92,3% , 3-, 5- og 7-års overlevelse priser var 93,8%, 86,7% og 77,5%, henholdsvis (figur 1).
The Optimal Age skjæringspunkt Valgt av Univariat Cox regresjon
for å identifisere den optimale alder cut-off point som ville maksimere prediktiv verdi av alder på CSS, pasientene ble deretter delt inn i to grupper på hvert alders cut-off, fra 35 år til 70 år, på fem års mellomrom. Univariate Cox regresjon viste at alder cut-off på 45 år førte til den høyeste signifikant forskjell i CSS mellom henholdsvis definerte undergrupper (HR = 1,78, 95% CI = 1,18 til 2,67,
p
= 0,005; Table 2).
The optimal Age skjæringspunkt Valgt av Martingale Rest
den multivariate Cox proporsjonal risikomodell ble brukt for å ytterligere bekrefte optimal alder cut-off point. En bratt økende glattet martingal restplott indikert en negativ prognostisk effekt av alder på CSS. Den martingal residual kurven krysset null linjen på 46 år med martingal residual (figur 2). Derfor, i flere analyser, 45 år ble også vist å være den optimale alder cut-off point som ville maksimere prediktiv verdi av alder på CSS.
(A) scatterplot alder
vs
martingal residual av Cox proporsjonal risikomodell. De glattet kurvene krysset null kø på 46 år. (B) Aldersfordeling av 1,147 pasienter med lokaliserte RCC
Survival Analysis i Cox regresjonsmodellen
Vi definerte alder ≤45 år og . 45 år gammel som den yngste gruppe og den eldre gruppen, henholdsvis. Sammenhengen mellom CSS og alder (HR = 1,59, 95% CI = 1,05 til 2,40,
p
= 0,027), Fuhrman Karakter (HR = 1,38, 95% CI = 1,08 til 1,78,
p
= 0,011), scene (HR = 1,42, 95% CI = 1,10 til 1,82,
p
= 0,006), og ECOG PS (HR = 1,63, 95% CI = 1,11 til 2,41,
p
= 0,013) var statistisk signifikant i univariat og multivariat Cox regresjonsanalyse (tabell 3).
Survival Analysis Justeres av Konkurrerende Risks regresjon
av alle pasientdødsfall, 38,6 % (78/202) var direkte knyttet til ikke-nyre kreft årsaker. Figur 3 viser fordelingen av helsetilstanden til den yngre gruppen og den eldre gruppen, og den yngre gruppen pasienter hadde signifikant lavere kreftspesifikk dødelighet, andre dødelighet og total dødelighet (figur 4). Vi supplert våre analyser med konkurrerende risikoer regresjon, som adressert betydningen av den kombinerte multivariate bidrag fra alle risikofaktorer for kreft spesifikk dødelighet, etter at regnskap for andre mortalitet. På multivariate konkurrerende risikoer regresjonsanalyse, ble en alder av under 45 år viser seg å være en uavhengig prognostisk faktor for bedre CSS av lokalisert RCC (HR = 3,60, 95% CI = 1,93 til 6,71,
p
= 0,001) . Av de andre variablene som var signifikante i univariat analyse, scene (HR = 0,73, 95% CI = 0,55 til 0,97,
p
= 0,030) og ECOG PS (HR = 2,73, 95% CI = 1,75 til 4,27
p
= 0,001) ble vist å være uavhengige prognostiske faktorer. Men patologisk subtype, og Fuhrman klasse ble ikke lenger ansett for å være de prediktorer for CSS (tabell 4).
Diskusjoner
Flere tidligere studier har indikert den økte alder var korrelert med dårlig CSS for RCC [9], [10]. Tradisjonelt har prognose faktorene som brukes til å forutsi CSS av pasienter med RCC omfatter også stadium, kjernefysisk karakter, histologisk subtype, tumorstørrelsen og funksjonsstatus [25] – [27]. Når en kontinuerlig variabel ble vist å være en prognose faktor, kan valget av den optimale skjæringspunktet maksimere prediktiv verdi og for best mulig skille pasienter med høy risiko for kreft død fra pasienter med lav risiko knyttet til tumorprogresjon. Ligner på den måten som tumorstørrelse er en prediktor for CSS i lokaliserte RCC, ble økt tumorstørrelse assosiert med dårlig CSS for lokaliserte RCC. Tidligere studier har vist at den 7 cm cut-off point førte til den høyeste betydelig forskjell prognose av lokalisert RCC. Derfor ble de-t
1 tumorer definert som organ-begrenset tumorer på 7 cm eller mindre i størrelse, og T
2 tumorer som utført større enn 7 cm i den aktuelle TNM klassifiseringen av RCC [28 ], [29].
Taccon et al [12] viste at unge pasienter, definert som de som var ≤40 år gammel, hadde bedre 5-års CSS priser enn eldre pasienter (90,8%
vs
78,3%;
p
= 0,005). En alder under 40 år var en uavhengig prognostisk faktor for CSS av pasienter med RCC (
p
= 0,047). Taccon valgt 40 år som i en alder cut-off point. Dette var basert på tidligere studier om tidlig debut av bryst og tykktarm kreft ved eller før 40 års alder, som foreslo at det var forskjeller i naturhistorie av disse kreftformene for unge pasienter. Jung et al [13] fordelt 619 pasienter med RCC inn i to grupper etter alder ved diagnose, ≤55 eller 55 år. Den yngre gruppen hadde en større 5-års CSS rente enn den eldre gruppen (88,9%
vs
76,3%,
p
0,001), og Jung valgt denne grensen som en prognostisk kutt av punkt fordi median pasientens alder var 55 år gammel. I to andre lignende studier, ble en ung pasient defineres som en er under 50 år gammel, CSS priser var også betydelig høyere for yngre pasienter sammenlignet med de eldre pasienter med RCC [14], [15].
Martingale rest analyse er alltid brukes til å identifisere den optimale skjæringspunktet av en kontinuerlig variabel til beste separate pasienter med høy og lav risiko for sykdomsprogresjon. Soares et al [30] estimerte effekten av alder på seks måneders overlevelse av 862 pasienter som var kritisk syk med kreft, og martingal residual analyse ble brukt for å dele befolkningen inn i unge ( 60 år) og eldre (≥60 år ) gruppene med størst overlevelse forskjell. Den prognostisk betydning maksimal tumordiameter ble vurdert hos unge pasienter som hadde god prognose diffus stor-B-celle lymfom behandlet med CHOP lignende kjemoterapi + rituximab. Martingale residualplott viste en negativ prognostisk effekt av maksimal svulst diameter på event-og total overlevelse, og en cut-off point of 10 cm skilt to populasjoner med størst overlevelse forskjell [31]. Heri ble martingal residual analyse brukes til å bestemme den optimale alder cut-off point. En bratt økende glattet martingal restplott indikert en negativ prognostisk effekt av alder på CSS. Vi fant ingen cut-off point annet enn for 45 år å være mer egnet for å skille mellom de yngre og de eldre pasienter med lokalisert RCC som ville maksimere prediktiv verdi av alder på CSS.
I dagens studere, over en tredjedel av alle pasientdødsfall var direkte knyttet til ikke-nyre kreft årsaker. Justeringen for andre dødelighet er viktig fordi andre mortalitet reduserer pool av personer med risiko for kreft spesifikk dødelighet, og det fører til overvurderingen av betydningen av kreftrelaterte dødsfall. Effekten av andre dødelighet ble neglisjert i Cox regresjonsmodeller; bruk av konkurrerende risikoer regresjonsmodeller kan eliminere denne begrensningen [21], [22]. Flere studier har vist at eldre menn er mer sannsynlig å bli diagnostisert som å ha høy risiko prostatakreft og som har lavere CSS [32], [33]. Nylig Bechis et al [22] undersøkte 11,790 menn i Kreft av Media CapSure database med fullstendig risiko, behandling og oppfølging informasjon. Konkurrerende risiko regresjon ble brukt for å identifisere om en pasients alder ved diagnose er uavhengig prediktor for hans CSS. Studien viste at alder var en univariat prediktor for både generelle og prostata-kreft spesifikk dødelighet; ujusterte Kaplan-Meier overlevelseskurver viste avtagende overlevelse blant menn med økende alder (
p
0,01). Men på multivariat konkurrerende risiko analyse, alder ikke lenger var en prediktor for prostata-kreft-spesifikke overlevelse etter kontroll for behandling modalitet og sykdomsrisiko. Derfor ikke en uavhengig prediktor for CSS i univariate og multivariate Cox regresjonsanalyse ikke alltid slår til når man tar høyde for andre risikofaktorer for død på konkurrerende risiko analyse. Heri ble multivariat konkurrerende risiko regresjonsanalyse anvendes for ytterligere å bekrefte virkningen av alder på CSS, og en alder under 45 år ble funnet å være en uavhengig prognostisk faktor for bedre CSS av lokalisert RCC. Av de andre variablene som var signifikante i univariat analyse, ble scenen og ECOG PS vist seg å være uavhengige prognostiske faktorer. Men patologisk subtype og Fuhrman klasse var ikke lenger de prediktorer for CSS.
Heri kommer studiepopulasjonen fra Kina, er det usikkert om konklusjonene i denne studien er nøyaktig for befolkningen i andre land. Men det optimale punktet kuttet analyse og konkurrerende risikoer regresjonsanalyse benyttet i denne studien har også anvendbarhet for å vurdere effekten av alder på prognose av kreft hos mennesker i andre studier.
I sammendraget, vår studie bekreftet at økende alder av pasienter med lokalisert RCC var assosiert med en høyere forekomst av kreftspesifikk dødelighet. Vi viste at 45 år var den optimale alder cut-off point som ville maksimere prediktiv verdi av alder på pasientens CSS, og alder dikotomisert 45 år gammel var en uavhengig prediktor for kreftspesifikk dødelighet i multiple Cox regresjonsmodell som vel som i den konkurrerende risiko regresjon. Den optimale skjæringspunktet analyse benyttet i denne studien har også anvendbarhet for å vurdere effekten av alder på CSS av andre kreftformer.
