Abstract
Bakgrunn
Vårt mål er å sammenligne kostnads nytten av icotinib og gefitinib for andrelinjebehandling av avansert ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) fra perspektivet til den kinesiske helsevesenet.
Metoder
Model teknologi ble brukt for å vurdere data fra randomiserte kliniske studier og de direkte medisinske kostnader fra perspektivet til den kinesiske helsevesenet. Fem-års kvalitetsjusterte leveår (QALYs) og inkrementelle kostnadsnytteforhold (ICURs) ble beregnet. Enveis og probabilistiske sensitivitetsanalyser (PSA) ble utført.
Resultater
Vår modell antydet at median progresjonsfri overlevelse (PFS) var 4,2 måneder i icotinib gruppen og 3,5 måneder i den gefitinib gruppen mens de var 4,6 måneder og 3,4 måneder, henholdsvis i studiene. Den 5-årige QALYs var 0,279 i icotinib gruppen og 0,269 i gefitinib gruppen, og ifølge medisinske kostnader var $ 10662,82 og $ 13127,57. Den ICUR /QALY av icotinib versus gefitinib presenteres negativt i denne studien. Den mest sensitive parameter til ICUR var nytten av PFS, alt fra $ -1,259,991.25 til $ -182,296.61; følgelig icotinib behandling konsekvent representert dominerende kostnads-utility strategi.
Konklusjoner
icotinib strategi, som andrelinjebehandling for avanserte NSCLC pasienter i Kina, er den foretrukne strategi i forhold til gefitinib på grunn av den dominerende kostnads verktøyet. I tillegg viser icotinib en god helbredende effekt og sikkerhet, noe som resulterer i en sterk etterspørsel for det kinesiske markedet
Citation. Zhang C, Zhang H, Shi J, Wang D, Zhang X, Yang J et al . (2016) Trial-Basert Cost-Utility Analyse av Icotinib versus Gefitinib som annenlinje behandling for avansert ikke-småcellet lungekreft i Kina. PLoS ONE 11 (3): e0151846. doi: 10,1371 /journal.pone.0151846
Redaktør: Rafael Rosell, katalanske Institute of Oncology, SPANIA
mottatt: 07.11.2015; Godkjent: 04.03.2016; Publisert: 25 mars 2016
Copyright: © 2016 Zhang et al. Dette er en åpen tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet:. All relevant data er i avisen og dens saksdokumenter filer
finansiering:.. forfatterne har ingen støtte eller finansiering for å rapportere
konkurrerende interesser:. forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Nylig, epidermal vekstfaktor reseptor (EGFR), uttrykt i den faste tumoren av epitelial opprinnelse, har vist seg som en av de viktigste onkogene drivere. Overekspresjon av EGFR har blitt rapportert og implisert i patogenesen av mange humane kreftformer, inkludert NSCLC [1]. Behandling med EGFR-tyrosinkinasehemmere (TKI) har vist betydelig overlevelse fordel for avanserte NSCLC pasienter med EGFR (+). Avansert NSCLC med mutert epidermal vekstfaktor reseptor ha betydelige reaksjoner på EGFR TKI, synes det å være en betydelig overlevelse fordel [2,3]. Det er rapportert at pasienter med EGFR (+) er følsom for EGFR TKI og EGFR (+) forekommer oftere hos asiatiske pasienter enn hvite pasienter [4,5,6,7].
Den muntlige anti-kreft legemidler som hemmer EGFR, gefitinib (Iressa) var den første EGFR TKI brukes for solid tumor terapi og det hadde fremragende ytelse i den kliniske behandlingen av fortiden [8,9]. Den icotinib (Commana, Betta Pharmaceuticals Co Ltd, Hangzhou, Kina) ble godkjent av den kinesiske staten Food and Drug Administration (Drug Administration) i juni 2011. Tidligere studier har vist at icotinib hadde en god effekt og toleranse som monoterapi for EGFR (+ ) NSCLC [10,11,12,13]. Før ankomsten av icotinib, bare gefitinib og erlotinib var tilgjengelige i det kinesiske markedet, mens både majoriteten av pasienter og medisinsk forsikring institusjoner ikke hadde råd til dem på grunn av de svært pågå priser, så det var et behov i Kina for å utvikle innovasjons legemidler inkludert icotinib egne immaterielle rettigheter. I denne studien har vi evaluert kostnads nytten av icotinib og gefitinib som andrelinjebehandling ved avansert NSCLC av legemiddel metoder.
Materialer og metoder
Data og medisinsk historie var fra kliniske studier [12] som ble gjennomført i 27 sentre i Kina. Vi utviklet Markov modell for å gjenspeile utviklingen av avansert NSCLC.
Modellstruktur
Vi brukte en Markov beslutningsmodell for å vurdere de fem-års kliniske resultater og økonomiske investeringer på to målrettede medikamenter. 5-års tidshorisont kan reflektere nesten alle sykdomsutvikling og overlevelse fordeler fra andrelinjebehandling for de avanserte NSCLC pasienter [12,14].
Den beslutningsmodell for NSCLC besto av tre gjensidig utelukkende helsetilstander : progresjonsfri overlevelse (PFS), sykdomsutvikling (DP) og død (fig 1). Ved startpunktet, alle pasientene var i PFS tilstand og lengden av hver syklus var 21 dager for de to grupper. Ettersom tiden fulgt pasienter overføres gradvis fra PFS → DP, DP → død. Når pasientene inn i en ny tilstand, kunne de ikke gå tilbake den opprinnelige tilstanden. Ved slutten av hver syklus, kan pasienten forbli i PFS, eller videre til DP eller død og død tilstand var den endelige. Hele pasientene kom inn i døden tilstand som tiden gikk lenge nok.
Vi har bygget en Markov modell for å beregne de direkte kliniske kostnader og kvalitetsjusterte leveår (QALYs) fikk fra de praktiske forsøkene [ ,,,0],12]. Resultatene ble presentert som inkrementelle kostnadsnytteforhold (ICURs).
En hypotetisk kohort som var klinisk lik de avanserte NSCLC pasienter i non-inferiority rettssaken kom inn i modellen [12]. De hypotetiske pasienter, i alderen 28-75, histologisk eller cytologisk bekreftet Stage IIIB eller IV NSCLC med progresjon etter minst ett platinabasert kjemoterapi ble randomisert til å få icotinib (n = 199) eller gefitinib (n = 196).
Medisinering metoden er som følger:
Icotinib behandling, 125 mg /gang, 3 ganger per dag, inntil sykdomsprogresjon eller uakseptabel bivirkninger oppstå;
Gefitinib behandling, 250 mg per dag, inntil sykdomsprogresjon eller uakseptabel bivirkninger oppstår.
Det ble antatt at alle pasientene fikk aktiv behandling med docetaxel 75mg /m
2 på dag 1 i hver 3-ukers syklus for 6 sykluser etter sykdomsutvikling [15,16].
Innsamling og analyse av kliniske data
de kliniske data ble hentet fra randomisert, dobbeltblind fase 3 non-inferiority studie [12 ] .A Weibull-modellen ble tilpasset til dataene uttrukket fra Kaplan-Meier-overlevelses PFS og OS-kurver for å estimere overgangssannsynligheter for hver 21 dager. Gyldigheten kan bestemmes ved å sammenligne PFS og OS beregnet fra modellen med median PFS og OS hentet fra selve rettssaken.
To-parametrisk Weibull overlevelse analyser ved hjelp av Stata pakke versjon 12.0 (Stata Corp, College Station, Texas, USA) ble montert på PFS og OS data fra rettssaken, da vi fikk de to viktigste parametrene fordeler (λ) og form (γ). Skalaen parameter (λ) er relatert til målingen tidsenhet. Formen parameter (γ) definerer fare funksjon for å øke eller minke med økende tid; γ 1 indikerer en økning av faren hastighet i ikke-lineære mønster. Den tidsavhengighet overgang sannsynlighet blant PFS, DP og død kan være fått ved følgende formel:
Fordi vår økonomiske analyser var basert på modell teknologi og litteraturgjennomgang, denne studien ikke krever etisk godkjenning fra Medisinsk Etikkutvalget av Nanjing Hospital.
medisinske kostnader
medisinske kostnader data var fra perspektivet til kinesiske helsevesenet. Bare direkte medisinske kostnader ble vurdert, mens indirekte kostnader produktivitet tapt, psykiske lidelser, eller transport osv ble ekskludert. I denne studien medisinske kostnader hovedsakelig inkludert: narkotika, behandling for bivirkninger (ADR), og oppfølging eksamen i DP tilstand. Prisene på icotinib og gefitinib var henholdsvis $ 449,80 /enhet (125mg * 21pills) og $ 865,94 /enhet (250mg * 10 piller). I hver 21-dagers syklus er 63 piller av icotinib eller 21 piller av gefitinib leveres til hver gruppe. Derfor var kostnadene $ 1,349.40 eller $ 1,818.48 tilsvarende (Resepten ble nevnt ovenfor). Den høye prisen på hver narkotika var en sentral utfordring for de fleste avanserte NSCLC pasienter. Begge produsentene hadde lovet at alle kvalifiserte pasienter kan få gratis narkotika uten gebyr. Astrazeneca annonserte gefitinib Pasienter Assistance Program (GPAP) for å gi hjelp til kvalifiserte pasienter. Pasienter som ville være berettiget til å motta behandling må oppfylle kravene: 1) pasienter hadde tatt gefitinib sammenhengende i 5 måneder og sykdom utviklet seg ikke videre; 2) de var funksjonshemmede pasienter. Beta Pharma tilbys gratis icotinib for alle NSCLC pasienter som hadde tatt icotinib kontinuerlig i 6 måneder uten tumorprogresjon.
Fordi ICUR skyldes hovedsakelig forskjellen på kliniske resultater og kostnader, var det riktig å utelukke enhver gjenstand som hadde ingen forskjell mellom de to gruppene som lege besøk, kostnader, biokjemiske test koster, computertomografi (CT) undersøkelse kostnader. De viktigste kostnadene per syklus hovedsakelig komme fra foreskrevne medisiner og behandling av ADR. Forekomsten av bivirkninger i mål-terapi var mindre enn den for kjemoterapibehandling. I vår klinisk studie, ble bivirkningene verktøyet refererte fra litteraturgjennomgang [15,17]. Det er velkjent å onkologi eksperter at alvorlig smerte og hemoptysis oppført i eksperimentelle artikler ble forårsaket av kreft i seg selv i stedet for ADR, og derfor kostnadene ved å behandle disse symptomer ble ikke vurdert.
redskaps Verdier
i denne studien ble helse statlige nytteverdier hentet fra litteraturen [18,19] .Vi antas at helse verktøy av pasienter i Kina var tilsvarende som for Storbritannia. På grunn av mindre bivirkninger forårsaket i muntlig målrettet terapi, helse verktøy verdi var høyere enn de av kjemoterapi. Helse verktøy ble beregnet på grunnlag av tidligere arbeid. Nytteverdien av PFS i målrettede narkotika terapi var 0,673, og den tilsvarende nytten av PS var 0,473. Hvis de samme bivirkningene forekom i begge gruppene, antok vi redusert bruksverdi ville ligne. De vanligste bivirkningene i denne studien ble oppført som diaré, kvalme, utslett, og oppvokst aminotransferase, og den tilsvarende nytteverdi var 0,606, 0,605, 0,621 og 0,639.
Beregning
De kostnadsdata forekomsten av ADR og modellparametrene beregnes ut fra nytten av ulike stater ble oppsummert i tabell 1. Vi innspill modellparametrene i TreeAge programvare og utførte enveis sensitivitetsanalyse og probabilistiske sensitivitetsanalyse (PSA) på samme tid .
data~~POS=TRUNC er i 2014 amerikanske dollar.
Etikk erklæringen
vår studie brukte metoden for matematiske modellen, ikke en faktisk kliniske studier, og vår studie didn «t bryter etiske restriksjoner.
Resultater
modell Validation
Survival analyser fra Markov modell og den kliniske studien ble presentert i tabell 2. den kliniske studien indikerte at median PFS og OS var 3,4 og 13,9 måneder i gefitinib gruppen, sammenlignet med 4,6 og 13,3 måneder i icotinib gruppe hhv. I Markov-modell, de tilsvarende data for gefitinib gruppe var 3,5 og 14,0 måneder, og data fra icotinib var 4,2 og 13,6 måneder. Forskjellene av PFS og OS data mellom modellen og den kliniske forsøket var liten, noe som indikerer påliteligheten og nøyaktigheten av denne matematiske modellen.
(måned).
Parametere for Weibull Modeller
Vi brukte STATA pakke (versjon 12) for å passe dataene for PFS og OS fra rettssaken, og da vi fikk to viktige parametere av skalaen (λ) og form (γ). Vi skrev en overlevelsessannsynlighet formel og beregnet overlevelse av ulike perioder. Weibull parametrene er som tabell 3 følger:
Den medisinske Investering og helsemessige konsekvenser av 5 år
Vi importerte modellparameterne inn i TreeAge programvare med grunnlinjen på 5 år, og vurderes 5-års kliniske resultater og økonomiske investeringer på to målrettede medikamenter. Den 5-årige QALYs var 0,279 i icotinib gruppen og 0,269 i gefitinib gruppen, og de tilsvarende medisinske kostnader var $ 10662,82 og $ 13127,57. Den ICUR /QALY av icotinib versus gefitinib presenteres negativt i denne studien. Ifølge WHOs anbefalinger [20], var det betydelig økonomisk når ICUR /QALY var mindre enn en gang av brutto nasjonalprodukt (BNP), men ICUR /QALY var negativ i denne studien. Vi kan si at icotinib hadde absolutt fordel i andrelinjebehandling av avansert NSCLC sammenlignet med gefitinib.
Følsomhet Analyser
Vi brukte enveis sensitivitetsanalyse og Ptil for å vurdere effekten av modellparametere på resultater og innflytelse grad på resultatene.
Som vist i figur 2 av enveis sensitivitetsanalyse, fikk vi de sensitive parametere inkludert nytten av PFS, kostnaden for icotinib per syklus (≤ 9), kostnads av gefitinib per syklus (≤7), nytten av DP (0,19 til 0,56), risikoen for diaré i icotinib gruppe (01.04 til 02.06), og rabatt (0-8%) i synkende rekkefølge. Blant dem, nytten av PFS var den mest følsomme parameter som påvirket ICER resultat, alt fra $ -1,259,991.25 til $ -182,296.61.
Vi har også gjennomført Ptil å undersøke kostnads utility akseptabel kurve under forskjellige Villighet -For å Pay (WTP) (figur 3). Generelt vil sannsynligheten om forskjellige behandlingsstrategier som har kostnads verktøyet fordel ikke variere med økende WTP. Fig 3 indikerte situasjonen for akseptabel kurve om kostnader og nytten av andrelinjebehandling av avansert NSCLC på ulike WTP. Til tross for en økende betalingsvillighet, icotinib tilnærming var konsekvent en foret. Ifølge WHOs anbefalinger, det var betydelig økonomisk når ICUR /QALY ratio var mindre enn en gang av brutto nasjonalprodukt (BNP) [20]. Som et spørsmål om faktum, ICUR /QALY forholdet var negativ i vår studie. Det var ingen tvil om at icotinib hadde et konkurransefortrinn i andrelinjebehandling ved avansert NSCLC i forhold til gefitinib.
Diskusjoner
I utviklede eller utviklingsland, er lungekreft den ledende årsak av kreft-relaterte dødsfall i de senere år. Statistikk viste at det var 219,440 nydiagnostiserte tilfeller og 159,390 dødsfall i USA i 2009. NSCLC er den vanligste, og står for ca 80% form for lungekreft tilfellene [2]. Kjemoterapi har vært hjørnesteinen i behandling for NSCLC i lange perioder av gangen. Målrettet terapi er en effektiv behandling og kan effektivt forhindre ytterligere forringelse. Utviklingen av EGFR TKI for klinisk bruk og de nyoppdagede EGFR mutasjoner i NSCLC har resultert i et betydelig antall forskere og publikasjoner i dette feltet. Til dags dato har EGFR mutasjonsanalyse ved direkte genomisk sekvensering vært den mest studerte og pålitelig metode for å forutsi responsen til EGFR TKI. EGFR TKI kan være spesielt gunstig i kinesisk fordi EGFR mutasjoner er mer vanlig i asiatiske befolkningen (40-50%) enn i hvite mennesker (10%) [21,22,23]
Gefitinib var den første målrettede terapi narkotika, noe som gir en behandlingstilnærming for pasienter med avansert NSCLC i Kina. Selv om målrettede medikamenter er spesielt viktig i kampen mot kreft, men høy pris gjør gefitinib uoverkommelig for de aller fleste av de kinesiske pasienter. Før ankomsten av icotinib, bare gefitinib og erlotinib var tilgjengelige i det kinesiske markedet, mens både majoriteten av pasienter og medisinsk forsikring institusjoner ikke hadde råd til dem på grunn av de svært pågå priser. Heldigvis, med appell av Kina Charity Federation, mange målrettede narkotika produsenter lansert gratis donasjoner til de kvalifiserte pasientene. Zhu et al [24] sammenlignet forskjellen av den økonomiske byrden av pasientene som deltar i GPAP programmet og ikke-deltakere opprettholde den anti-kreft behandling etter førstelinjebehandling. For eksempel på ett års behandling, stoffet kostnadene for gefitinib gruppen deltar i GPAP programmet var bare $ 8,980.4. Uten GPAP, ville kostnadene bli $ 13,775.3 med en 53% økning. Den lenge behandlingen kan gjøre en mer dramatisk forskjell i stoffet kostnader, noe som tyder på den kritiske viktigheten av gratis donasjoner til pasientene.
Icotinib er en svært få innovative legemidler med sine egne immaterielle rettigheter i Kina. Kina har et spesielt høyt behov for kreft legemiddel anti-lunge grunn av den høye forekomst av lungekreft. Icotinib, en oralt administrert EGFR TKI, har potent antitumoraktivitet in vitro og in vivo [25]. Videre icotinib viste høy spesifisitet og selektivitet til målet EGFR i en preklinisk kinase profilering studien: kun EGFR mutantene ble hemmet blant 88 kinaser profilerte. Den kliniske nytten av icotinib ble vist i en fase 2 studie hvor 103 pasienter ble inkludert på ti dosenivåer. Objektive respons ble registrert i 29,2% av pasientene, ble sykdomskontroll oppnådd i 78,1%, ble tre komplette svar rapportert. [11,26,27]
Per nå, er dette den første evalueringen av kostnads- nytten av icotinib versus gefitinib som andrelinjebehandling ved avansert NSCLC basert på kliniske studier som bruker Markov modell. Selv om det er ingen forskjeller i effektutbytte mellom icotinib og gefitinib, må icotinib gis 3 ganger om dagen med en overskuelig lavere pasient compliance i forhold til en gang daglig av gefitinib. Pasienter i gruppe icotinib eies høy EGFR WT ratio (57%) [12], og denne delen av pasientene ville gått raskt. Det gjør icotinib gruppe betale for en kortere tid i de siste seks månedene enn for gefitinib gruppen i de siste 5 månedene. Dette bør være en grunn til at icotinib gruppe kostet mindre.
Det er mange uunngåelige begrensninger i vår studie. Først av alt, vi kunne ikke hente en ganske stor mengde behandlingsspesifikke kostnadsdata for vår forskning. Kliniske leger og legemiddelprodusenter hovedsakelig fokusert på de kliniske heia resultater, og de sjelden betalt mer oppmerksomhet til de medisinske kostnadsdata. For det andre kan denne studien autentisk gjenspeiler den reelle situasjonen hvis du bruker den autoritative kinesisk helse nytte, ikke verktøyet data fra Nafees «forskning utført i britisk. For det tredje, det var praktisk talt umulig å utføre langvarige kliniske forsøk. For å oppnå de langsiktige helseutfall, forskere vanligvis laget modellen metoder for å ekstrapolere overlevelsesdata. Selv om modellen har et verktøy for å analysere og forutsi den naturlige utviklingen av sykdommen, mens det ikke ville stemme overens med pasientens hele sykdomsutvikling i selve kliniske studier. Sist men ikke minst, i løpet av faktisk klinisk kreftbehandling, mange adjuvant behandling, inklusive immunterapi, tradisjonell kinesisk medisin og så videre kunne ha betydelige innflytelse på bekostning av kreftbehandling. Spesielt, tradisjonell kinesisk medisin ble allment akseptert i Kina, og det ble ofte brukt i klinisk praksis, inkludert behandling av avansert NSCLC. For å forenkle vår evaluering, ekskluderte vi disse adjuvant behandling.
Siden markedsføringen av icotinib, situasjonen at det kinesiske markedet ble monopolisert av importerte legemidler har endret seg. Som et resultat, prisene på målrettede medikamenter redusert. Dette bidrar til møte den økende etterspørselen av målrettede medikamenter for behandling av avansert NSCLC i det kinesiske markedet. Dette faktum understreket viktigheten av at Kina bør selvstendig utvikle innovasjons narkotika av sine egne for å sikre rimelige reseptbelagte stoffet dekning.
I utviklede eller utviklingsland, medisinske ressurser er relativt begrenset, men verdifull for å ivareta helse. Helsepolitikere må allokere ressurser på den mest kostnads-utility måte, noe som gir de beste helseutfall for de begrensede ressursene. Vi lanserte den økonomiske vurderingen av icotinib for andrelinjebehandling ved avansert NSCLC ved hjelp av en matematisk modell basert på den faktiske kliniske studier. Våre funn vil gi informasjon som er gunstig for rasjonell legemiddelbruk, valg av et bestemt legemiddel for pasienter, helsepolitiske beslutningstakere fra regjeringen
konklusjoner. Som et andrelinjebehandling for de avanserte NSCLC i Kina, viser icotinib bedre kostnads utility sammenligne med gefitinib.
Hjelpemiddel Informasjon
S1 fil. Databehandling
doi:. 10,1371 /journal.pone.0151846.s001 product: (ZIP)
