Abstract
Innledning
Vi rapporterer effekt og sikkerhet av crizotinib behandling blant kinesiske pasienter med avansert stadium NSCLC.
Metoder
Vi retrospektivt analysert pasienter med EML4-ALK positiv avansert NSCLC som ble behandlet med crizotinib fra mai 2012 til august 2013. Baseline kliniske parametre , behandling protokollen, behandlingsrespons og overlevelse ble notert. Det primære målet var å evaluere effekten av crizotinib hos pasienter som tidligere ble behandlet pasienter eller som hadde dårlig ECOG performance status (PS).
Resultater
Førti pasienter ble evaluert for sikkerhet og effekt. Median alder var 43 år, 100% hadde adenokarsinom og stadium IV sykdom, og 42,5% var kvinner. Seks pasienter fikk Frontline behandling med crizotinib, 17 pasienter hadde en tidligere behandling, og 17 pasienter hadde mer enn 2 linjer med tidligere behandling. Pasientene fikk en median på 5 sykluser behandlingsdag (1-15 sykluser). Etter den første syklusen, 92,5% (37/40) av pasientene arkivert partiell remisjon (PR). Ved slutten av oppfølgingsperioden var den totale PR-hastigheten var 70% (28/40), og progresjon av sykdom (PD) forekom hos 30% av pasientene (12/40). Median PFS var 28 uker (95% KI 15,4 til 40,5 uker), og median OS var 40 uker (95% KI 38,6 til 49,3 uker). De mest hyppige behandlingsrelaterte bivirkninger ble oppkast (47,5%), synsforstyrrelser (27,5%) og forhøyet ALAT /ASAT (42%); de fleste toksisitet var Grade 1/2. Observert behandlingsrelaterte Grade 3/4 bivirkninger inkludert økt ALAT /ASAT (10%) og oppkast (5%). Den EML4-ALK fusjonshastighet og antall tidligere kjemoterapi sykluser så ikke ut til å påvirke effekten av crizotinib. Men PS 0-2 pasienter hadde forbedret PFS (50 uker vs 24 uker, p = 0,015).
Konklusjoner
Crizotinib var trygt, godt tolerert, og effektiv i kinesiske pasienter med forbehandlet ALK-omorganisert NSCLC. Livskvalitet ble forbedret og PS ser ut til å ha en effekt på effekten av crizotinib, men tidligere behandling og ALK fusjonshastighet ikke
Citation. Cao Y, Xiao G, Qiu X, Ye S, Lin T (2014 ) effekt og sikkerhet av Crizotinib blant kinesiske EML4-ALK-positiv, Advanced-Stage ikke-småcellet lungekreft pasienter. PLoS ONE 9 (12): e114008. doi: 10,1371 /journal.pone.0114008
Redaktør: Renato Franco, Istituto dei Tumori Fondazione Pascale, Italia
mottatt: 6 august 2014; Godkjent: 15 oktober 2014; Publisert: 12.12.2014
Copyright: © 2014 Cao et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet:. Den forfatterne bekrefter at for godkjente grunner, noen tilgangsbegrensninger gjelder datagrunnlaget funnene. De relevante data som ligger til grunn denne utredningen inneholde kliniske pasientopplysninger. Dataene er tilgjengelige for alle interesserte på forespørsel til Kiang Wu Hospital fagkomité
Finansiering:. Forfatterne har ingen støtte eller finansiering for å rapportere
Konkurrerende interesser:. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer.
Innledning
Mer enn 50% av pasienter med ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) og kjente onkogene mutasjoner er kandidater for personlig eller målrettet terapi. ALK er et nylig identifisert tyrosinkinase mål i NSCLC [1]. Alk er avvikende aktivert ved kromosomal omleiring eller inversjon som fører til ekspresjon av et oncogent fusjon kinase, for eksempel EML4-ALK. ALK fusjonsgenet har blitt funnet i omtrent 5% av kaukasisk NSCLC og forekommer på 3.3 til 6.1% av kinesiske pasienter [2] – [4]. ALK og EGFR er generelt gjensidig utelukkende, noe som gjør det til et potensielt mål for behandling.
Crizotinib er en muntlig tyrosinkinasehemmer som er rettet mot ALK, MET og ROS1. Preklinisk arbeid vist at kreftceller som bærer EML4-ALK var svært sensitive for hemning ALK [5]. Flere fase I og II kliniske studier har vist effekt av crizotinib i avansert stadium, ALK-positive NSCLC pasienter, noe som resulterer i akselerert godkjenning av crizotinib av FDA i august 2011 [6], [7]. I den nylig publiserte PROFIL 1007 studien ble 159 tidligere behandlede pasienter randomisert til å motta crizotinib eller kjemoterapi med pemetrexed eller docetaxel inntil sykdomsprogresjon. Crizotinib hadde en betydelig lengre progresjonsfri overlevelse (7,7 vs. 3,0 måneder) og en høyere total responsrate (65,3% vs. 19,5%) enn kjemoterapi [8]. Tidligere studier inkluderte kun et lite antall asiatiske pasienter og bare inkluderte pasienter med god PS (ECOG 0-2). Effekten av crizotinib hos kinesiske pasienter og hos pasienter med PS 3 var derfor ukjent
I denne studien har vi prospektivt anmeldt kliniske utfall av kinesisk NSCLC pasienter behandlet med crizotinib i vårt senter og generert ytterligere effekt og sikkerhet. data hos disse pasientene.
Metoder
Pasient og behandlings
Førti pasienter med ALK-positive, avansert stadium NSCLC som fikk crizotinib i vårt senter fra mai 2012 til september 2013 ble retrospektivt gjennomgått. For alle pasienter, ble ALK positivitet bekreftet lokalt av fluorescens in situ hybridisering (FISH) eller PCR bruker den innledende diagnostiske eller kirurgiske prøven. Pasienter som hadde fått tidligere kjemoterapi eller EGFR TKI var kvalifisert. Pasientene fikk crizotinib ved en dose på 250/200 mg to ganger daglig.
Effekt vurderinger
Kreft Vurderingene ble utført før crizotinib behandling, 4 uker etter den første syklusen, og deretter hver 8. uke. Det primære endepunktet var objektiv respons [komplett respons (CR), delvis respons (PR) og stabil sykdom (SD)] som bestemmes av RECIST versjon 1.0. Sekundære utfallsmål inkluderte progresjonsfri overlevelse (PFS), total overlevelse (OS), og varigheten av objektiv respons. Livskvalitet (livskvalitet) ble målt ved hjelp av den europeiske organisasjonen for forskning og behandling-og livskvalitet (EORTC QLQ-C30).
sikkerhet og toleranse vurderinger
Forekomsten og alvorlighetsgraden av bivirkninger ble gradert ifølge National Cancer Institute Common Terminologi Kriterier for bivirkninger (CTCAE) versjon 3.0. Fysiske undersøkelse funn, vitale tegn og laboratoriestudier ble regelmessig.
Statistiske analyser
Analysene i denne studien var beskrivende og utforskende. Effekten Analysen inkluderte alle pasienter som fikk minst en syklus av crizotinib. Respons Analysene var basert på alle pasienter med evaluerbare tumormålinger. PFS, OS, og varighet av respons ble estimert fra Kaplan-Meier-kurver. Sikkerhets analysen inkluderte alle pasienter som avsluttet minst en behandlingssyklus.
Etikk erklæringen
Studiet ble godkjent av etisk komité Kiang Wu sykehuset. Alle pasienter gitt skriftlig informert samtykke.
Resultater
Baseline demografi for behandlede pasienter er oppsummert i tabell 1. Blant de 40 pasientene som inngår i denne rapporten, 24 (60%) av pasientene hadde en ECOG funksjons status~~POS=TRUNC (PS) på 0-2, og 16 (40%) av pasientene hadde PS på 3 eller høyere. Alle pasientene hadde adenokarsinom som var negative for EGFR mutasjoner. De fleste (85%) hadde tidligere kjemoterapi, inkludert platina doublet regimer. Median antall tidligere kjemoterapiregimer var to. Den beste respons på kjemoterapi var PR.
For de 40 pasientene som fikk minst en syklus av crizotinib, median behandlingsvarighet var 5 sykluser (spredning 1-15 sykluser). Behandlingen ble avsluttet på grunn av sykdomsprogresjon hos 70% av pasientene; andre årsaker til behandlingsstopp inkludert bivirkninger, økonomiske problemer og ukjente grunner. Tre pasienter nødvendig dosereduksjon på grunn av bivirkninger.
Totalt 37 av 40 (92,5%) av pasientene oppnådde en PR etter den første syklusen av behandlingen (tabell 2). Ingen CR-ene ble dokumentert. På slutten av studien oppfølging, ble 28 pasienter (70%) klassifisert som å ha oppnådd klinisk nytte (PR eller SD) med en median varighet av klinisk nytte av 24 (4-60) uker. En pasient, en 48-år gammel mann, opprettholdt en PR for 60 uker og er fortsatt på behandling. Totalt 12 pasienter hadde sykdomsprogresjon, inkludert 9 tilfeller av hjernemetastaser. Sytten pasienter døde under eller etter undersøkelsen. Median OS var 40 uker (95% KI 38,6 til 49,3 uker). (Fig. 1A)
A. Totalt 40 kinesiske pasienter behandlet med crizotinib. B. Progresjon overlevelse ved forskjellige PS undergruppe av 40 kinesiske pasienter behandlet med crizotinib. PS, ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ytelse status
Pasienter med baseline gode (0-2) PS hadde en bedre PFS da de med dårlig ( 3). PS (50 uker kontra 24 uker, p = 0,015). (Fig. 1B) Andre faktorer, inkludert tidligere behandling mottatt, synes ikke å påvirke effekten av crizotinib (data ikke vist).
Alle pasientene hadde forbedring i livskvalitet på grunn av lindring av lungekreftrelaterte symptomer. Disse symptomene er smerter, dyspné, hoste, feber, anoreksi og tretthet. De fleste pasientene bedret seg i løpet av den første syklusen av behandlingen. Pasienter med dårlig PS og kort forventet levetid også utledet en fordel i form av symptomlindring.
Crizotinib ble godt tolerert (tabell 3). De vanligste bivirkninger observert med crizotinib ble oppkast (47,5%), forhøyet levertransaminaser (40%), synsforstyrrelser (27,5%) og diaré (5%). Den vanligste klasse 3/4 bivirkninger forbundet med crizotinib inkludert forhøyede transaminaser (10%) og oppkast (5%). Fire pasienter opplevde grad 3 økninger i ALAT /ASAT, som skjedde i den første syklusen av behandlingen. To av disse pasientene ble behandlet med en redusert crizotinib dose på 250 mg daglig (fra 250 mg to ganger daglig), uten annen behandling, inntil normal ALAT /ASAT ble nådd. To pasienter stoppet Crizotinib til ALT normalisert. Varigheten av redusert dose crizotinib eller behandling gjennombrudd var 2-3 uker. En pasient som ble behandlet med full dose crizotinib (250 mg daglig) klaget over kontinuerlig oppkast (2-3 episoder hver dag i den første uken), som ikke responderer på behandling med en 5-HT3 antagonist. Når dosen ble redusert til 250 mg én gang daglig, stoppet hun oppkast. Hun tolerert full dose behandling vel en uke senere, da hun fikk ekstra kvalmestillende behandling med aprepitant.
Diskusjoner
Dette er den første rapporten om effekt og sikkerhet for crizotinib blant kinesisk pasienter. I denne studien har vi inkludert pasienter med dårlig PS etter omfattende tidligere behandling. Våre data bekrefter at crizotinib var svært effektive i kinesiske pasienter, med dårlig PS pasienter som stammer symptomatisk lindring. Tjueåtte pasienter (70% av 40 pasienter) ble klassifisert som å ha oppnådd klinisk nytte (PR eller SD), med en median varighet av klinisk nytte av 24 (4-60) uker. Sytten pasienter døde under eller etter undersøkelsen. Median OS var 40 uker (95% KI 38,6 til 49,3 uker).
In vitro og in vivo studier har validert ROS1 og ALK som nyttige mål i NSCLC [9]. Satsen for ALK omorganisering er lav blant NSCLC pasienter, og det er ingen forskjell i prevalens mellom asiatiske og ikke-asiatiske pasienter. Pasienter med villtype EGFR i avansert stadium NSCLC har få behandlingstilbud hvis sykdommen oppstår etter første eller annen kjemoterapi. Godkjenningen av crizotinib gir en mulighet for ALK-positiv NSCLC pasienter. I PROFIL 1007 studie av tidligere behandlede pasienter med ALK-positive, avansert stadium NSCLC, crizotinib mer enn fordoblet median PFS sammenlignet med standard kjemoterapi. I vår studie, 34 av de 40 pasientene hadde fått 2-3 linjer med kjemoterapi, og 22 av dem stammer klinisk nytte (PR eller SD) fra crizotinib behandling. Våre data viste ingen signifikant forskjell i responsrater avhengig av antall tidligere behandlingslinjer (data ikke vist).
Blant 9 pasienter som utviklet PD i hjernemetastaser, 6 pasienter hadde nye lesjoner i hjernen. Crizotinib synes å ha dårlig blod-hjerne-barrieren gjennomtrengning, noe som reduserer den anticancer virkning av dette stoffet i metastatiske hjernesvulster. Vi mistenker at crizotinib er underlagt den samme mekanismen som EGFR TKI, hvor en lav CSF-til-plasma ratio oppstår hos pasienter som fortsetter å ha systemisk sykdom kontroll med gefitinib eller erlotinib men skjermen progresjon eller nyoppstått CNS sykdom [10]. Videre studier er nødvendig for å utforske de farmakokinetiske egenskapene til crizotinib. Foreløpig for pasienter med nye eller ukontrollerte hjernemetastaser, men systemisk sykdom kontroll med crizotinib, foreslår vi strålebehandling mot hjernen mens du tar crizotinib samtidig. Videre studier er garantert å bekrefte denne strategien.
Tidligere studier bare inkluderte pasienter med god PS (ECOG 0-2). Men forverrer de fleste pasienter «performance status etter intens kjemoterapi. Oral medikamenter som crizotinib er et fornuftig valg av behandling for slike pasienter. Vår studie inkluderte 16 pasienter med PS 3 eller 4 og korte levealder. Dramatisk effekt ble observert hos noen pasienter kort tid etter begynnelsen av behandlingen. Alle 16 pasientene opplevde symptomlindring, for eksempel i smerte og anoreksi, som kan alvorlig påvirke livskvalitet. Andre pasienter også nytte i form av symptomlindring. Som et resultat ble en betydelig generell forbedring i baseline livskvalitet hos pasienter behandlet med crizotinib.
De bivirkninger observert hos pasienter behandlet med crizotinib i denne retrospektive studien var generelt i samsvar med stoffet er kjent bivirkning (AE) profil. De mest vanlige bivirkninger ble oppkast (47,5%), forhøyede levertransaminaser (40%), synsforstyrrelser (27,5%) og diaré (5%). De vanligste Grade 3/4 bivirkninger inkludert forhøyede transaminaser (10%) og oppkast (5%). Bare noen få pasienter som trengs doseendringer eller behandlingspauser.
Konklusjon
Våre data er i samsvar med tidligere rapporterte effekt og sikkerhet funn og støtter bruk av crizotinib hos pasienter med ALK-positive lungekreft ytterligere .
