Abstract
Sikt
For å bestemme sammenhengen mellom HLA-DRB1 haplotyper og risiko for livmorhalskreft i umarkert og prøver fra kinesiske etniske grupper.
Metoder
En omfattende søk etter artikler fra deres begynnelse til 1 april 2013 ble gjennomført fra PubMed, Medline, Elsevier Science, Springer Link, Cochrane Library database, Kina biologi medisinsk litteratur database (CBM), China National Knowledge Infrastructure (CNKI), VIP og kinesisk litteratur database (Wang fang). Totalt 1596 pasienter med livmorhalskreft og 2048 kontroller fra 12 studier om sammenhengen mellom genet polymorfisme av HLA-DRB l og livmorhalskreft ble utført og data ble analysert og behandlet ved hjelp omtale manager 5.0 og Stata 11.0.
Resultater
Blant de 13 familie alleler, to (DRB1 * 03 og DRB1 * 08) ble funnet å være negativt assosiert med livmorhalskreft i alle studier eller i Uighur undergrupper, og to (DRB1 * 10 og DRB1 * 15) var positivt assosiert med i alle studier eller i Uighur undergrupper. Blant de 25 spesifikke alleler, seks (DRB1 * 0301, * 0403, * 0404 *, 0803 *, 1312 og * 1502) var assosiert med økt risiko livmorhalskreft i alle studier. Ingen signifikant sammenheng ble etablert for andre HLA-DRB1 familie alleler og spesifikke alleler. Etnisitet delvis forklares løpet påvirkning av DRB1 * 12, DRB1 * 14, DRB1 * 0301, DRB1 * 0403, DRB1 * 0404, DRB1 * 0803, DRB1 * 1312 og DRB1 * 1502 fenotyper.
Konklusjon
Våre resultater støtter hypotesen om at HLA-DRB1 familie alleler og spesifikke alleler kan påvirke følsomhet eller resistens mot livmorhalskreft, noe som tyder på at immunregulering kan spille en nøkkelrolle i denne sykdommen, selv om videre undersøkelser er fortsatt nødvendig.
Citation: Wei Lz, Wang Hl, Liu X, Lu Yp, Xu F, Yuan Jq, et al. (2014) Meta-Analysis om forholdet mellom HLA-DRBl Gene Polymorphism og livmorhalskreft i kinesiske befolkningen. PLoS ONE 9 (2): e88439. doi: 10,1371 /journal.pone.0088439
Redaktør: Clive M. Gray, University of Cape Town, Sør-Afrika
mottatt: 29 august 2013; Godkjent: 12 januar 2014; Publisert: 14. februar 2014
Copyright: © 2014 Wei et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Forfatterne har ingen finansiering eller støtte til rapporten
konkurrerende interesser:.. forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
livmorhals~~POS=TRUNC kreft~~POS=HEADCOMP er en av de viktigste årsakene til kreft -relaterte død blant kvinner over hele verden, med 88% av tilfellene forekommer i mindre utviklede land [1]. Det er et alvorlig helseproblem i Kina, med 132,300 kvinner utvikler sykdommen hvert år, og er den nest kreft i kinesiske kvinner [2]. Mens en rekke faktorer har vært implisert i etiologien av livmorhalskreft, er det rikelig epidemiologiske og kliniske bevis som støtter at vedvarende infeksjon med onkogene typer av humant papillomavirus (HPV) predisponerer for sykdommen, med bidrag fra ytterligere co-faktorer så som røyking og oral contraceptive bruk. En sterk sammenheng eksisterer mellom vedvarende HPV-infeksjoner og risiko for livmorhalskreft, spesielt for HPV-typene 16 og 18 [3]. Forbløffende nok er HPV-infeksjon er nødvendig, men ikke tilstrekkelig til å indusere celleforandringer og utvikling av invasiv kreft, siden prospektive studier viser gjennomgående at bare en liten brøkdel av smittede kvinner gjør slutt utvikle sykdommen [4]. En omfattende studie viste at HPV samhandler med andre kofaktorer, inkludert HLA klasse II alleler [5], som påvirker risiko for HPV utholdenhet og progresjon til livmorhalskreft.
human leukocytt antigener (HLA) omfatter en familie av klasse i og klasse II gener innenfor hovedhistokompatibilitetskompleks, som ligger på den korte arm av kromosom 6 (6p) i mennesker [6]. HLA klasse II gener kodet av DR, DQ og DP-genene er uttrykt i immunceller og er av betydning i reguleringen av immunresponsen mot fremmede antigener og diskriminering av selv fra ikke-selvantigener [7], [8]. De presenterer antigene peptider til spesifikke T-celler for å sette i gang en celle-mediert immunrespons på HPV-infeksjon.
Etiologien av livmorhalskreft kan være relatert til risikofaktorer, og HLA-DRB1 genet polymorfisme ble først foreslått i slutten av 1990 og har skapt betydelig interesse [9]. Funn fra publiserte studier som har undersøkt sammenhengen HLA-DRB1 alleler og risiko for livmorhalskreft har vært inkonsekvent. Flere studier har rapportert en positiv sammenheng mellom HLA-DRB1 alleler og livmorhalskreft, men funn i annen etnisk befolkning har vært controversia [10] – [12]. Som mange motstridende rapporter har vært relativt liten i størrelsen på utvalget, utførte vi en meta-analyse som undersøkte sammenhengen mellom HLA-DRB1 allel familier og alleler og livmorhalskreft. Vårt formål var å vurdere bevis fra studier på genetisk grunnlag, og risikoen for livmorhalskreft ved å oppsummere det kvantitativt med en meta-analytisk tilnærming, og å finne bevis for forebygging og intervensjon av livmorhalskreft.
Metoder
1. Litteratur og forskningsstrategi
Studier publisert på engelsk og kinesisk ble vurdert i denne studien. Studier på engelsk ble identifisert gjennom PubMed, Medline, Elsevier Science, Springer Link og Cochrane Library database fra deres tidligste tilgjengelige dato til 1. april ble 2013. Rapporter i kinesisk funnet gjennom China National Knowledge Infrastructure (CNKI) (første 1979-april 2013 ), database av kinesisk vitenskapelige og tekniske tidsskrifter (VIP) (1989-1 april 2013), kinesisk litteratur database (Wan fang) (1986-1 april, 2013) og Kina biologi medisinsk litteratur database (CBM) (1970-1 april , 2013). Stikkord ( «cervical cancer» OR «livmorhalskreft» OR «livmorhalskreft») og ( «HLA-DRB1» eller «human leukocytt antigen» eller «HLA antigen») ble brukt i kombinasjon for å hente de relevante litteratur i alle disse databaser. Videre vurderte vi referanselistene fra hentes artikler søke flere relevante studier. Dette Meta-analysen var planlagt, gjennomført og rapportert i samsvar med krav til kvalitet for rapportering meta-analyser [13].
2. Inklusjons- og eksklusjonskriterier
inklusjonskriteriene var: (1) studier presenteres opprinnelige data og antall genotype av HLA-DRB1 i saker og kontroller; (2) artiklene gitt rådata inkludert odds ratio (OR) med 95% konfidensintervall (KI) og respektive varians, eller relevant informasjon kan beregnes; (3) analytisk studie (case -kontroll studier eller kohortstudie) eller eksperimentell studie; (4) diagnosen CC var basert på minst ett av følgende kriterier: typiske histologiske kjennetegn eller colposcopy biopsier
eksklusjonskriteriene var:. (1) rådata ikke tilgjengelig for henting; (2) gjentatte rapporter (Hvis data ble duplisert i mer enn en studie inkluderte vi studier med flest tilfeller.); (3) studien ikke passet diagnosekriteriene.
Frekvensen av HLA-DRB1 alleler varierer etnisk og rasemessig bakgrunn, med noen alleler er ekstremt sjeldne. Derfor artikler var ikke nødvendig å identifisere alle alleler for inkludering.
3. Data Utvinning
For å avgjøre inkluderende eller utelukkende, artikler ble identifisert av to uavhengige lesere ved hjelp av en standardisert datauttrekk skjema designet av vår gruppe. Data med avvik i identifikasjon ble diskutert. Dersom enighet ikke ble oppnådd, ble avgjørelsen tatt med en tredjedel anmelder. Følgende data ble hentet fra hver studie: den første forfatterens navn, årstall, området der studien ble utført, studieperioden, utvalg av alder, antall saker og kontroller, HLA-DRB1 typen alleler, diagnostisk metode, kontrollprøve beskrivelse ( hvis det var mer enn en kontrollgruppe, velger vi den friske gruppe som kontrollgruppen, for å minimere feilkilden). Hovedtrekkene i studiene som ble inkludert i meta-analysen er vist i tabell 1.
4. Statistisk analyse
(1) Den sammenslåtte OR og 95% KI ble bestemt av Z test med P 0,05 anses statistisk signifikant; (2) heterogenitet på tvers av studier ble estimert ved hjelp av Cochran Q statistikk og jeg
2 test. Metaanalyse ble utført ved hjelp av tilfeldig effekt eller fast effekt-modell basert på samlede effektestimatene i nærvær (p≤0.1 eller jeg
2≥50%) eller fravær (p 0,1 eller jeg
2 50%) av heterogenitet [14]. (3) For å vurdere tilstedeværelse av publikasjonsskjevhet statistisk, ble Begg test og Egger er regresjon test preformed hvor det var tre eller flere studier [15] – [16]. p 0,05 ble ansett som representativ for statistisk signifikant publikasjonsskjevhet. (4) I denne meta-analyse, for å bedre undersøke mulige årsaker til mellom-studie heterogenitet, Studiene ble kategorisert i undergrupper basert på etnisitet status. (5) Alle analysene ble utført ved hjelp omtale manager 5.0 og Stata 11.0. Alle P-verdiene var tosidig.
Resultater
1. Studie Utvalg og studere Kjennetegn
Etter å ha lest nøye hver artikkel, 12 studier var kvalifisert for meta-analyse (inkludert fem i engelsk og 7 i kinesisk). Et flytskjema av studien utvelgelsesprosessen er vist i figur 1. Vi identifiserte totalt 841 potensielt relevante artikler til søkekriterier, av hvilke tolv studier som undersøker sammenhengen mellom HLA-alleler og livmorhalskreft som er presentert i tabell 1. Alle de valgte studier presenteres opprinnelige data på uavhengige utvalg. Totalt 1596 pasienter med livmorhalskreft og 2048 kontroller ble inkludert fra 12 studier. Fem studier brukes PCR-sekvensspesifikk primer for HLA, mens andre brukte PCR sekvens-basert typing eller PCR-sekvens spesifikk oligonukleotid for HLA.
2. Meta-analyse Resultater
En oppsummering av meta-analyse funn mellom HLA-DRB1 genetisk polymorfisme og mottakelighet for livmorhalskreft over hele verden ble gitt i Tabell 2. I totalt, bare trettiåtte HLA-DRB1 alleler fra disse studiene ble inkludert i meta-analysen, og 15 spesifikke alleler ble ekskludert fordi hvert ble identifisert i bare én studie. I alt 13 DRB1 allel familier og 25 spesifikke alleler ble hentet fra studier for å undersøke deres tilknytning til livmorhalskreft.
Tre allel familier (DRB1 * 10, * 14 og * 15) tildeles en betydelig økt risiko og fire allel familie (DRB1 * 03, * 08 og * 12) tildeles en betydelig beskyttende effekt for livmorhalskreft. Deres samlede OR verdi, 95% CI og Begg og Egger tester er oppført i tabell 2. Disse resultatene tyder på at pasienter med DRB1 * 10, DRB1 * 14 og DRB1 * 15 alleler var på et høyere risiko for å utvikle livmorhalskreft enn de med DRB1 * 03, * 08 og * 12 alleler. Gjennom sammenligning av HLA-DRB1 alleler frekvens i kontrollgruppene mellom ulike studier i genotyping nivå, vi fant ut at det var ingen signifikant forskjell mellom kontrollgrupper i forskjellige studier i følgende alleler: DRB1 * 01, DRB1 * 03, DRB1 * 07 , DRB1 * 08, DRB1 * 09, DRB1 * 10, DRB1 * 12, DRB1 * 14, DRB1 * 16 (P 0,1 og jeg
2 50%). På den annen side var det en signifikant forskjell mellom ulike studier i kontrollgruppene i de følgende lene: DRB1 * 04, DRB1 * 11, DRB1 * 13, DRB1 * 15 (P≤0.1 og I
2 50%) . Disse analysene var basert på data fra 12 studier uavhengig av etnisitet av studiepopulasjoner. Publikasjonsskjevhet i studiene ble vurdert av Begg og Egger tester, viste resultatene at det var ingen bevis for publikasjonsskjevhet (tabell 3).
Blant de spesifikke alleler, 6 (DRB1 * 0301 *, 0403 , * 0404 *, 0803 *, 1312 og * 1502) var signifikant assosiert med økt risiko, men det er ingen spesifikke alleler med en redusert risiko (tabell 2). Vi fant ut at det var ingen signifikant forskjell mellom kontrollgruppene i de ulike studiene for følgende alleler: DRB1 * 0101, DRB1 * 0401, DRB1 * 0403, DRB1 * 0404, DRB1 * 0701, DRB1 * 0803, DRB1 * 1001, DRB1 * 1104, DRB1 * 1301, DRB1 * 1312, DRB1 * 1404, DRB1 * 1407, DRB1 * 1502 (P 0,1 og jeg
2 50%). Men det var en signifikant forskjell mellom ulike studier i kontrollgruppene i følgende alleler: DRB1 * 0301, DRB1 * 0406, DRB1 * 0802, DRB1 * 0901, DRB1 * 1101, DRB1 * 1201, DRB1 * 1202, DRB1 * 1302, DRB1 * 1401, DRB1 * 1405, DRB1 * 1501, DRB1 * 1602 (P≤0.1 og jeg
2 50%). (Tabell 2). Begg og Egger tester viste at resultatene ikke bevis for publikasjonsskjevhet.
3. Subgruppeanalyse
Siden stort mangfold av etniske grupper fantes blant disse studiene, utførte vi ytterligere subgruppeanalyse basert på etnisitet. Blant studier i Uighur, to allel familier (DRB1 * 04 og * 08) var signifikant assosiert med en redusert risiko og to allel familier (DRB1 * 10 og * 15) var signifikant assosiert med en økt risiko for livmorhalskreft. Bare DRB1 * 04 og DRB1 * 15 hadde heterogen (P≤0.1 og jeg
2 50%), ble så en tilfeldig effekt brukes. Begg «s og Egger tester viste ingen signifikant publikasjonsskjevhet for noen av de allel familier (tabell 3).
Diskusjoner
Genetisk mottakelighet for livmorhalskreft har vært et forskningsfokus, og det har vært diskutert at polymorfismer av en rekke immunrespons knyttet gener, inkludert HLA-DR loci, affectes mottakelighet for og rydding av vedvarende HPV-smitte blant ulike befolkningsgrupper. HLA spiller en viktig rolle i patogenesen av HPV-virus-assosiert livmorhalskreft. HLA-II-gener blir uttrykt som celleoverflateglykol-proteiner som binder seg kort peptid-epitop til CD4 + T-celler. HLA-DR, en undertype av HLA klasse II molekyler, har en spesiell bindende motiv som dikterer et bestemt utvalg av peptider som fysisk kan binde i et spor på overflaten av HLA-molekylet [29].
livmorhalskreft er for det meste en virusinfiserte sykdom. Men den følsomhet av individer with.persistent infeksjon for å utvikle invasiv kreft i livmorhalsen, selv med den samme HPV eksponering, er variert. Host-faktorer, blant annet genet polymorfismer, kan brukes til å tolke disse forskjellene i hvert fall delvis. [5]. Siden mange studier har avdekket sammenhengen mellom HLA-DRB l genet polymorfi og livmorhalskreft i ulike populasjoner, er det i dag ansett som en sykdom markør og bidrar til genetisk risiko.
Men nyere studier om sammenhengen mellom HLA-DRB1 allel polymorfismer og livmorhalskreft har vært mangelfulle og kontroversielle. Climent [12] rapporterte at DRB1 * 11 og DRB1 * 16 alleler kan være risikofaktorer for livmorhalskreft (OR = 2,89, OR = 1,74 henholdsvis), DRB1 * 01, DRB1 * 04, DRB1 * 14 og DRB1 * 15 kan være en beskyttende allel (OR = 0,52, OR = 0,60, OR = 0,33 og 0,65, henholdsvis). Yuh-Cheng Yang
17DRB1 * 0701 og * 1407 en tendens til å gi en risiko for CSCC (OR = 2,89 og 11,55, henholdsvis). På den annen side, DRB1 * 1202 * og 1401 spilt en viktig beskyttende rolle hos pasienter med kreft i livmorhalsen (OR = 0,64 og 0,45, henholdsvis). Videre DRB1 * 15 var assosiert med mottakelighet for livmorhalskreft på svensk [11] og britiske [10] kvinner, selv om flere andre studier, blant amerikanske [30], fransk [31], og nordvest Norsk [32] kvinner fant ikke en sammenheng mellom DRB1 * 1501 og livmorhalskreft.
Meta-analyse er en kraftig metode for å øke størrelsen på utvalget fra individuelle studier for å forbedre den statistiske kraften i analysen, noe som kan redusere sannsynligheten for at tilfeldige feil å produsere falske positive eller falske negative assosiasjoner [33]. I alt 12 studier, inkludert 3,410 livmorhalskreft og 1,735 friske kontroller, ble evaluert i dagens meta-analyse, som adressert 38 HLA-DRB1 subtyper. Resultatene viste at DRB1 * 03 * 08 * 11 og 16 * var sterkt relatert til kreft i livmorhalsen som beskyttelsesfaktorer. I mellomtiden, DRB1 * 10, * 14, * 15, * 0301 *, 0403 *, 0404 *, 0803 *, 1312 og * 1502 kan betraktes som risikofaktorer, men vi kunne ikke få signifikante resultater fordi * 0301 *, 0403, * 0404 og * 0803 ble kun rapportert to avisene. disse resultatene virkelig krever videre studier. Men vi kunne ikke finne en sammenheng mellom spesielle alleler med livmorhalskreft i Uighur befolkningen. I tillegg fant vi at DRB1 * 11, DRB1 * 0802 og DRB1 * 1405 i alle grupper og DRB1 * 11in gruppen har høy heterogenitet, men ingen bevis har vist at det foreligger publikasjonsskjevhet.
En subgruppeanalyse ble utført for å evaluere effekten av etnisitet på meta-analyse. Når de seks studier i uigurene ble analysert hver for seg (tabell 3), ble 5 av 13 HLA-DRB1 allel familiene funnet å være signifikant assosiert med kreft i livmorhalsen. Tre allel familier (DRB1 * 10 og * 15) overdratt mottakelighet for livmorhalskreft og 2 allel familier (DRB1 * 03 og * 08) var beskyttende. Mens slike foreninger har tidligere blitt rapportert for DRB1 * 03, * 08, * 10 og * 15, en forening mellom HLA-DRB1 * 12, * 14 og * 16 alleler og livmorhalskreft i undergruppe studiene var uforenlig med forrige i alle grupper, noe som innebærer at noen familie alleler har samme effekt mellom Uighur grupper og andre grupper og noen gi en genetisk effekt respektive av etnisitet. En begrensning for denne meta-analysen er at ikke alle alleler ble rapportert i hvert Uighur studien. Dermed kan man ikke konkludere at om spesielle alleler har en forskjell i de ulike gruppene gjennom meta-analyse.
Selv om korrelasjonen av livmorhalskreft med HLA-DRB1 gener har blitt vist i ulike studier, den mekanismene bak effekten er ennå ikke klarlagt. Humane tumorceller uttrykker forskjellige typer antigener, avhengig av etiologi og patogenese av sykdommen [34]. Ettersom tumorutviklingen blir etterfulgt av kronisk inflammasjon, immunrespons, enten mot smittestoffet selv eller mot tumorantigener, kan være kritisk for utvikling av tumor. HLA-alleler DRB1 kan påvirke hvordan det menneskelige legeme som er involvert i immunsystemet og i cellesyklus [35]. Noen alleler anses beskyttende mens andre øke risikoen for utvikling av en bestemt tilstand. Dessuten kan det samme allelet være positivt forbundet med en viss tilstand mens det kan bli negativt assosiert med en annen.
Denne studien har også sine egne begrensninger. Først, siden lite litteratur inkludert DRB1 genotype var tilgjengelig for inkludering i meta-analyse, ikke alle alleler ble ikke rapportert i hvert Uighur studien. Denne makt kan ikke komme til en konklusjon at om spesielle alleler har en forskjell i de ulike gruppene. Siden bare publiserte studier er skrevet på engelsk og kinesisk ble inkludert i meta-analysen, kan publikasjonsskjevhet forekomme. For det andre, selv om folk i kontrollgruppene var hovedsakelig friske voksne, kan det være spesifikke genetiske effekter blant disse kontrollene, og vi kunne ikke helt utelukke muligheten for forekomst av livmorhalskreft i fremtiden. Det er nødvendig å bruke standardiserte objektive metoder for homogene livmorhalskreftpasienter og godt matchede kontroller. Tredje, våre resultater basert på ujusterte estimater. En mer presis analyse bør gjennomføres med individuelle data, som ville tillate justering av andre co-varianter, inkludert alder, etnisitet, familiehistorie, miljøfaktorer og livsstil. Til slutt, fem studier anvendt PCR-sekvensspesifikk primer for HLA, mens andre brukes til PCR-sekvens-baserte skrive eller PCR-sekvens spesifikk oligonukleotid for HLA på tidspunktet for studiene. De ulike skrivemetodene var ikke identisk mellom ulike laboratorier, som kan føre til en heterogenitet i dagens meta -. Analyse
I sammendraget, i denne studien vi utførte en meta-analyse på foreningen av livmorhalskreft med HLA-DRB1 alleler. Våre resultater indikerte forskjellen på HLA-DRB1 genetisk mottakelighet for livmorhalskreft hos kinesiske befolkningen. For HLA-DRB1 familie alleler polymorfisme, ble et betydelig samarbeid med livmorhalskreft funnet i kinesiske Uighur gruppe, noe som indikerer at HLA-DRB1 * 03 og DRB1 * 08 alleler kan være beskyttelsesfaktorer for livmorhalskreft og HLA-DRB1 * 10 og DRB1 * 15 alleler kan være risikofaktorer for livmorhalskreft, men ikke data som finnes i andre etniske grupper. Samlet, etnisitet kan spille en nøkkelrolle i livmorhalskreft utfallet. En viktig begrensning av denne samleanalyse av tidligere publiserte data bygger på det faktum at flere studier inkluderte begrenset utvalgsstørrelsen, slik at vi ikke kan få informasjon om spesielle alleler i Uighur gruppe. Flere studier på personer fra ulike etniske grupper og store og godt designede case-control studier er nødvendig for å avgjøre hvilken rolle HLA-DRB1 polymorfismer i utfallet av livmorhalskreft.
Hjelpemiddel Informasjon
Sjekkliste S1 .
PRISMA sjekkliste
doi:. 10,1371 /journal.pone.0088439.s001 plakater (DOC)
Takk
Vi er i stor gjeld til professor Wu for hans hjelp i datatilførsel.
