Abstract
Bakgrunn
O
6-metylguanin-DNA metyltransferase er en av de få proteiner for direkte å fjerne alkyleringsmidler i det humane DNA direkte reversering reparasjon pathway. Et stort antall case-control studier har blitt gjennomført for å utforske sammenhengen mellom MGMT Leu84Phe polymorfisme og kreftrisiko. Men resultatene var ikke konsekvent.
Metoder
Vi utførte en meta-analyse av 44 case-control studier for å avklare sammenhengen mellom Leu84Phe polymorfisme og kreftrisiko.
Resultatene
Totalt signifikant sammenheng av T-allelet med kreft følsomhet ble bekreftet med meta-analyse under en recessiv genetisk modell (
P
0,001, OR = 1,30, 95% KI 1,24 til 1,50) og TT versus CC sammenligning (
P
= 0,001, OR = 1,29, 95% KI 1,12 til 1,50). I subgruppeanalyse, ble en betydelig økt risiko funnet for lungekreft (TT versus CC, P = 0,027, OR = 1,67, 95% KI 1,06 til 2,63; recessive genetiske modell,
P
= 0,32, OR = 1,64 , 95% KI 1,04 til 2,58), mens risikoen for tykktarmskreft var betydelig lav under en dominant genetisk modell (
P
= 0,019, OR = 0,84, 95% KI 0,72 til 0,97). I tillegg ble en signifikant sammenheng mellom TT genetisk modell og total kreftrisiko funnet i den kaukasiske befolkningen (TT versus CC, P = 0,014, OR = 1,29, 95% KI 1,05 til 1,59; recessive genetiske modell, P = 0,009, OR = 1,31 , 95% KI 1,07 til 1,61), men ikke i den asiatiske befolkningen. En økt risiko for lungekreft ble også bekreftet i den kaukasiske befolkningen (TT versus CC, P = 0,035, OR = 1,62, 95% KI 1,04 til 2,53; recessive genetiske modell,
P
= 0,048, OR = 1,57 , 95% KI 1,01 til 2,45)
Konklusjoner
Disse resultatene tyder på at MGMT Leu84Phe polymorfisme kan bidra til mottakelighet for visse kreftformer
Citation:.. Liu J, Zhang R, Chen F, Yu C, Sun Y, Jia C, et al. (2013) MGMT Leu84Phe Polymorphism Bidrar til Cancer Følsomhet: Bevis fra 44 kasus-kontrollstudier. PLoS ONE 8 (9): e75367. doi: 10,1371 /journal.pone.0075367
Redaktør: Gregory Tranah, San Francisco Coordinating Center, USA
mottatt: 5 juni 2013; Godkjent: 13 august 2013; Publisert: 26.09.2013
Copyright: © 2013 Liu et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Dette arbeidet ble støttet av vitenskap og Foundation teknisk utvikling i Shandong-provinsen (2011YD18014), Kina, doktorgradsutdanning i Shandong-provinsen (2007BS03009), Kina, og vitenskap og Foundation tekniske utviklingen av Yantai (2008142-21), Kina. Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
i løpet av de siste tiårene har det vært en økende forståelse av sykdomsprosessen i menneskelig carcinoma. Det er nå vel etablert at carcinoma kan startes av DNA-skader fra UV-eksponering, ioniserende stråling, miljømessige kjemiske midler, og biprodukter av cellemetabolismen. Normalt, når DNA-skade oppstår, DNA reparasjonssystemer gjenkjenne DNA lesjoner, skjære dem, og gjenopprette DNA for å opprettholde genom stabilitet og integritet [1]. Men hvis genetiske forandringer oppstå i gener som koder for DNA reparasjon proteiner, DNA reparasjonsprosessen kan bli svekket, potensielt bidra til en økt risiko for å utvikle kreft.
O
6-metylguanin-DNA metyltransferase (MGMT ) er en av de viktige proteiner i DNA-reparasjonsprosessen. Det er et 207 aminosyre sink-bundet protein som kodes av MGMT-genet lokalisert på kromosom 10 ved 10q26 og strekker seg over ca. 300kb [2]. Det har vist seg at MGMT har grunnleggende metyl-overføring aktivitet [3] og spiller en sentral rolle i den cellulære forsvar mot alkylerende midler innenfor den menneskelige DNA direkte reversering reparasjonsveien.
Også kjent som O
6 -alkylguanine-DNA alkyltransferase (ATase, AGT, eller AGAT), kan MGMT protein direkte fjerne alkyl eller metyl-addukter fra
O
6
posisjon av guanin til en intern cysteinresiduum ved kodon 145 av proteinet [4]. Der, det beskytter cellene mot potensielle DNA alkylering skade fra endogene og eksogene alkylerende arter som sigarettforbruk, miljøgifter og kosthold [5]. I tillegg virker det som MGMT mangler evnen til å dealkylere seg selv. MGMT kan således ta del bare i en enkelt reaksjon, i hvilken det er reversibelt inaktivert [6]. Derfor bør reaksjonen være støkiometrisk snarere enn katalytisk. Den MGMT uttrykket viser betydelig variasjon, ikke bare blant ulike kroppsvevet [7], men også blant personer i samme spesifikke vev [8]. Selv om årsakene til den inter-individuelle forskjeller i MGMT protein expression nivåer fortsatt uklare oppdatert, kan funksjonelle polymorfismer i MGMT genet har potensial til å påvirke DNA-reparasjon kapasitet. På grunn av sin viktige rolle i human DNA direkte reversering reparasjon vei, har MGMT tiltrukket seg stor oppmerksomhet som en kandidat mottakelighet gen for kreft.
Et stort antall molekylære epidemiologiske studier har blitt utført for å vurdere rollene til MGMT polymorfismer i ulike typer kreft, inkludert lungekreft, hode- og halskreft, og endetarmskreft [9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21]. Den MGMTLeu84Phe substitusjon er den mest studerte polymorfisme i MGMT på grunn av en (C- T) overgang ved nt.262 (MGMT Leu84Phe, rs12917). Imidlertid har en rekke studier på foreningen av MGMT Leu84Phe polymorfisme med kreftrisiko gitt inkonsistente resultater og til og med delvis motstridende konklusjoner. Flere faktorer kan bidra til avvik mellom ulike studier. Forskjellene i kreft nettsider, etnisitet eller utvalgsstørrelsen kan alle føre til skjevhet i resultatet av hver enkelt studie.
Siden enkeltstudier kan ha blitt underpowered i å avklare sammenslutninger av MGMT polymorfismer med kreft mottakelighet, for å løse uenighet blant litteratur, i denne studien gjennomførte vi en kunnskapsbasert kvantitativ meta-analyse av sammenhengen mellom
MGMT
Leu84Phe polymorfisme og faren for kreft.
Materialer og Metoder
Identifisering og valgbarhet av relevante studier
for å identifisere alle studier som utforsket foreningen av MGMT Leu84Phe polymorfisme med kreftrisiko, gjennomførte vi en datastyrt litteratursøk i PubMed database (opp til 20 juli 2012), ved hjelp av følgende stikkord: «MGMT,» «polymorfisme, «og» kreft «, uten noen restriksjoner på språk eller årstall. De søkte papirer ble lest og vurdert for hensiktsmessigheten av inkludert. Alle referanser som er sitert i artiklene ble også lese for å identifisere relevante publikasjoner. Kvalifiserte studier bør oppfylle to kriterier: (1) case-kontrollstudier; og (2) genotypefrekvensene i begge krefttilfeller og kontroller var tilgjengelig. Eksklusjonskriterier var som følger: (a) ikke er relevant for MGMT Leu84Phe polymorfisme; (B) ikke case-control studie; (C) kontroll Populasjonen inkluderte ondartede krefttilfeller, og (d) Artikkelen var en gjennomgang eller duplisering av forrige publisering.
Data utvinning
Dataene ble hentet av to etterforskere (juni Liu og Fei Chen) fra hver artikkel uavhengig. Avvik ble ikke løst før enighet ble nådd på hvert element. Fra hver studie ble følgende data innsamlet: forfatternavn, utgivelsesår, opprinnelsesland, rasistisk avstamning, krefttype, kilden til kontroll befolkningen, genotyping metoder, matchet faktorer samt justert faktorer, antall saker og kontroller, genotypefrekvensene for kasus og kontroller, karakteristikk av krefttilfeller, og kontroller. Hvis data fra undergruppe fra ulike etniske grupper var tilgjengelig i en papir, tok vi hver undergruppe som en individuell studie.
Statistisk analyse
Hardy-Weinberg likevekt (HWE) for hver undersøkelse ble vurdert ved hjelp av godhet -av-fit test (x
2 av Fishers eksakte test) bare i kontrollgruppene [22]. Crude odds ratio (ORS) med 95% konfidensintervall (CIS) ble beregnet til å vurdere styrken på sammenhengen mellom MGMTLeu84Phe polymorfisme og kreft mottakelighet. I den generelle og undergruppen meta-analyse, evaluert vi sammenslutninger av genetiske varianter med kreftrisiko i homozygot genetisk kontrast (TT vs. CC), dominant geneticmodel (CT + TT vs. CC), recessive genetiske modell (TT vs. CT + CC) og T-allele vs C-allelet. Betydningen av den samlede OR ble vurdert av Z-test (
P
0,05 viser en signifikant sammenheng). I tillegg til generell meta-analyse ble stratifisert analyse av etnisitet (asiater, hvite, og den andre etnisiteter gruppen) og tumor nettstedet opptrådte også A x
2-baserte Q-testen ble utført for å vurdere heterogenitet av ORS [23]. Dersom resultatet av heterogenitet testen var
P
0,1, ORS ble slått sammen i henhold til faste effekt-modell (Mantel-Haenszel modell). Ellers ble det tilfeldig effekt modell (DerSimonian og Laird modell) benyttet [24]. Egger regresjon test og Begg-Mazumdar test ble benyttet for å måle den potensielle publikasjonsskjevhet [25]. Alle statistiske tester ble utført med programvaren STATA v.10.0 (Stata Corporation, College Station, TX, USA) ved hjelp av to-side
P
verdier.
Resultater
Egenskaper studier
den foreløpige litteratur~~POS=TRUNC ga 46 artikler som utforsket foreningen av MGMT polymorfismer med mottakelighet for ulike kreftformer. Men seks artikler [26,27,28,29,30,31] irrelevante til MGMT Leu84Phe polymorfisme og fire artikler [32,33,34,35] uten detalj MGMT Leu84Phe genotyper data ble ekskludert. I tillegg ble tre artikler [10,36,37] inkludert ved lesing av litteratur og manuell søking. Derfor 39 artikler [9-21, 36-61] ble identifisert og inkludert i den endelige meta-analyse (figur 1). Fem artikler [14], [18] [56], [59] og [61] presenteres data inkludert mer enn en rasepopulasjoner og hver undergruppe i disse studiene ble tatt som en egen studie. Derfor ble totalt 44 studier fra 39 papers (18938 kreftpasienter og 28796 kontroller) inkludert. Alle sakene ble bekreftet ved histologisk eller patologisk undersøkelse. En klassisk polymerase chain reaction-rflp (PCR-RFLP) assay ble vedtatt bare i 7 av 44 studier og noen andre genotyping metoder ble også brukt mye, slik som Taqman, sekvensering og Illumina SNP genotyping BeadLab plattform. Alle former for genotyping metodene er gyldig for de nåværende meta-analyse. Alle studier uttalt at kjønnsstatus og aldersspredningen ble matchet mellom sak og kontroll befolkningen. Karakteristikken av inkluderte studiene er listet opp i tabell 1. Alle studiene var kasus-kontrollstudier eller nestet case-control studier innen prospektive kohortstudier, inkludert ni øvre aerodigestive kanalen plateepitelkarsinom (UADT SCC) studier, 7 kolorektal kreft studier, 5 lunge kreftstudier, 4 hjernekreftstudier, 3 prostata studier og 13 studier på «andre kreftformer». Det var 15 studier av kaukasisk etnisitet, 13 studier med asiatisk etnisitet, og 16 studier av «mixed etnisiteter» (inkludert studier av amerikanske, australske, Black og uspesifisert befolkningen, som ikke kan kategoriseres som en unik gruppe siden det er blandet). De detaljerte MGMT Leu84Phe genotype distribusjoner og allelfrekvenser for krefttilfeller og kontroller ble presentert i tabell 2. Likevekts av genotyper i kontrollene var i samsvar med HWE i alle unntatt fem studier [9,10,17,21,45] (
P
= 0,01,
P
= 0,06,
P
= 0,02,
P
0,01,
P
= 0,04, henholdsvis ) (tabell 2).
Først forfatter og utgitt året
Country
Cancer
Racial nedstigning
Kilde kontroller
No. av tilfellene /kontroller
matchende
Inoue (2003) JapanBrain tumorsAsianPopulation73 /224AgeKrzensniak (2004) PolandLung cancerCaucasianPopulation96 /96Age, Sex, SmokingBigler (2005) AmericaColorectal cancerAmericanHospital517 /615NoneHuang (2005) PolandGastric cancerCaucasianPopulation280 /387Age, SexHuang (2005) 1AmericaHead og nakke SCCCaucasianPopulation /hospital400 /665Age, Sex, RaceHuang (2005) 2AmericaHead og nakke SCCNon-hvit AmericanPopulation /hospital114 /89Age, Sex, RaceLi (2005) ChinaBladder cancerAsianPopulation167 /204Age, Sex, SmokingRitchey (2005) ChinaProstate cancerAsianPopulation161 /246AgeShen (2005) AmericaBreast cancerAmericanPopulation1064 /1107AgeChae (2006) KoreaLung cancerAsianHospital432 /432Age, SexHan (2006) AmericaEndometrial cancerCaucasianPopulation434 /1085AgeHan (2006) AmericaBreast cancerCaucasianPopulation1276 /1714AgeJiao (2006) AmericaPancreatic cancerAmericanHospital370 /340Age, Sex, RaceKietthubthew (2006) ThailandOral SCCAsianPopulation106 /164Age, SexMoreno (2006) SpainColorectal cancerCaucasianHospital272 /299NoneTranah (2006) 1AmericaColorectal cancerAmerican (PHS)
cHospital186 /2137Age, SmokingTranah (2006) 2AmericaColorectal cancerAmerican (NHS)
dHospital257 /429AgeWang (2006) AmericaLung cancerCaucasianHospital1121 /1163Age, kjønn, rase, Røyking, Zienolddiny ( 2006) NorwayLung cancerCaucasianPopulation304 /363Age, SmokingFelini (2007) AmericaGliomasAmericanPopulation379 /459Age, Sex, RaceHall (2007) Europa
aUADT SCCCaucasianHospital803 /1062Age, Sex, ResidenceHu (2007) ChinaLung cancerAsianHospital500 /517Age, Sex, residenceHuang (2007) ChinaCervical cancerAsianHospital539 /800Age, ResidenceShen (2007) AustraliaNon-Hodgkins lymphomaAustralianPopulation555 /495Age, Sex, ResidenceStern (2007) SingaporeColorectal cancerAsianPopulation292 /1166NoneDoecke (2008) AustraliaEsophageal adenocarcinomaAustralianPopulation566 /1337Age, ResidenceZhang (2008) ChinaBiliary kanalen cancerAsianPopulation406 /782NoneHazra (2008) AmericaColorectal cancerAmericanPopulation358 /357Agekbari (2009) IranEsophageal SCCAsianHospital196 /250NoneGu (2009) AmericaMelanomaAmericanPopulation214 /212Age, RaceKhatami (2009) IranColorectal cancerAsianHospital200 /201Age, SexLiu (2009) AmericaGliomaAmericanPopulation369 /363Age, Sex, RaceMcKean-Cowdin (2009) AmericaGlioblastomaCaucasianPopulation /hospital998 /1968Age, Sex, RaceYang (2009) ChinaNon- Hodgkins lymphomaAsianHospital48 /352NoneAgalliu (2010) 1AmericaProstate cancerCaucasianPopulation1250 /1237AgeAgalliu (2010) 2AmericaProstate cancerAfrican-AmericanPopulation147 /81AgeHuang (2010) AmericaOral SCCAsianHospital176 /110NonePalli (2010) ChinaGastric cancerCaucasianPopulation291 /537NoneZhang (2010) ItalyHead og nakke SCCCaucasianHospital721 /1234Age, SexBye (2011) 1AmericaEsophageal SCCBlackPopulation346 /469Age, Sex, RaceBye (2011) 2South AfricaEsophageal SCCMixed ethnicitiesPopulation196 /423Age, Sex, RaceLoh (2011) Sør-AfricaCancersCaucasianPopulation188 /1120NoneO’Mara (2011) 1UK
bEndometrial cancerAustralianPopulation1173 /1099Age, ResidenceO’Mara (2011) 2AustraliaEndometrial cancerCaucasianPopulation397 /406AgeTable 1. Kjennetegn på studier som inngår i meta-analysen
SCC- plateepitelkarsinom, UADT SCC – Øvre Aerodigestive Tract plateepitelkarsinom Carcinomaa. Ta med fem sentrale og østlige europeiske countriesb: Indlude Norfolk, East Anglia og United Kingdomc: PHS- Physicians «Health Study d: NHS-Nurses» Health Study CSV ned CSV Study (år)
Fordeling av MGMT Leu85Phe genotyper
Frekvens av MGMT Leu85Phe alleler
HWE
P
verdi
sak (n)
Control (n)
sak (n)
Control (n)
CC
CT
TT
CC
CT
TT
C
T
C
T
Inoue (2003) 5518016055912818375730.13Krzensniak (2004) 672367417515735165270.01Bigler (2005) 40310864661361391412010681620.41Huang (2005) 190828279999462986571170.95Huang (2005) a315805468179187109011152150.86Huang (2005) b713766125317949147310.82Li (2005) 13234117328329836374340.15Ritchey (2005) 12336221332128240458340.86Shen (2005) 7782652182426320182130719113030.85Chae ( 2006) 3448443418110772927631010.06Han (2006) 344828822242217709818862840.52Han (2006) 96427933130638226220734529944340.75Jiao (2006) 2641015257821629111596840.04Kietthubthew (2006) 8421113033118923293350.48Moreno (2006) 2134712225631147371513850.02Tranah (2006) a1473361634471323274537395350.77Tranah (2006) b204476330936455597531050.85Wang (2006) 8322593087227219192331920163100.67Zienolddiny (2006) 18910213247106104801286001260,73 Felini (2007) 28984636984666296822960.63Hall (2007) 5741983176427721134626018053190.48Hu (2007) 41877542193391387935990.38Huang (2007) 372156115921981090017813822180.15Shen (2007) 43211211373110129761348561340.26Stern (2007) 251401959194135424221122200.37Doecke (2008) 4161361410292812796816423393350.13Zhang (2008) 35253163114477575514061580.70Hazra (2008) 27172152549766141026051090.34Akbari (2009) 14253118563233755433670,17 gu (2009) 15260216843136464379450.32Khatami (2009) 4016006114002401602621400.00Liu (2009) 299628267897660786231030.89McKean-Cowdin (2009) 77420420148045335175224434135230.96Yang (2009) 331412895858016636680.29Agalliu (2010) a9492693291629823216733321303440.83Agalliu (2010) b1063566020124747140220.64Huang (2010) 1512508921032725199210.27Palli (2010) 21077439513111497859211530.97Zhang (2010) 563151793328417127716521503180.38Bye (2011) a22511110300155145611317551830.26Bye (2011) b120651129411613305877041420.71Loh (2011) 146375894212143294720002400.72O’Mara (2011) a8892612381027019203930718903080.52O’Mara (2011) b2781081129610376641306951170.57Table 2. Fordelingen av MGMT Leu84Phe genotyper og allel frekvens.
Fet indikerer statistisk signifikant
P
value.HWE Hardy-Weinberg likevekt CSV ned CSV
Kvantitativ syntese
i samlet analyse, signifikant sammenheng mellom T-allel og kreftrisiko ble funnet etter recessive genetiske modellen (
P
= 0,001, OR = 1,28, 95% KI 1,11 til 1,47) og TT versus CC sammenligning (
P
= 0,001, OR = 1,28, 95% KI 1,11 -1,47). Og etter at vi utelatt de studiene som har genotype likevekt var ikke forenlig med HWE, signifikant sammenheng mellom T-allel og kreft følsomhet ble også avdekket under recessive genetiske modellen (
P
0,001, OR = 1,30, 95 % KI 1,24 til 1,50) og TT versus CC sammenligning (
P
= 0,001, OR = 1,29, 95% KI 1,12 til 1,50). Imidlertid, ingen signifikant sammenheng ble funnet i den dominerende genetisk modell (TT + TC versus CC) og T versus C sammenligning. Disse resultatene ble oppsummert i Tabell 3.
MGMT Leu85Phe
N
#
TT versus CC
CT + TTversus CC
TT versus CT + CC
T versus C
product: (dominant genetisk modell) product: (recessive genetiske modell)
Tumor nettstedet
OR (95% CI)
P
OR (95% CI)
P
OR (95% CI)
P
OR (95% CI)
P
Total441.28 (1,11 til 1,47) 0,0011. 01 (0,94 til 1,08)
b0.8081.28 (1.11-1.47) 0.0011.01 (0.96-1.08)
b0.504Total i HWE391.29 (1.12-1.50) 0.0011.00 (0.93-1.07)
b0.8901.30 (1.24-1.50) 0.0001.01 (0.95-1.08)
b0.692UADT SCC91.24 (0.89-1.73) 0.1970.96 (0.82-1.13)
b0.6261.25 (0,90 til 1,73) 0.1890.98 (0,84 til 1,15)
b0.820Colorectal cancer71.29 (0.85-1.95) 0.2340.89 (0.78-1.02) 0.0911.35 (0.90-2.04) 0.1520.94 (0.84-1.05) 0.267Colorectal kreft i HWE51.25 (0,62 til 2,50)
b0.5360.84 (0.72-0.97) 0.0191.30 (0.64-2.66)
b0.4700.88 (0,77 til 1,01) 0.073Lung cancer51.38 (0,92 til 2,06) 0,1191. 05 (0.92-1.19) 0.4851.34 (0.90-2.00) 0.1471.06 (0.95-1.20) 0.298Lung kreft i HWE31.67 (1.06-2.63) 0.0271.05 (0.91-1.21) 0.5261.64 (1.04-2.58) 0.0321.08 (0,95 til 1,23) 0.232Brain cancer41.11 (0.71-1.73) 0.6640.89 (0.68-1.16)
b0.3901.42 (0.73-1.79) 0.5620.90 (0.72-1.13)
b0. 375Prostate cancer31.48 (0.88-2.48) 0.1361.22 (0.74-2.00)
b0.4451.51 (0.91-2.53) 0.1131.25 (0.81-1.94)
b0.321Endomtrial cancer31.14 (0,74 til 1,77) 0.5600.92 (0.80-1.06) 0.2401.64 (0.75-1.80) 0.4950.95 (0.84-1.07) 0.394Other cancers131.17 (0.88-1.54) 0.2811.10 (0.97-1.26)
b0.1471.14 (0,87 -1,51) 0.3501.09 (0.97-1.23)
b0.152Other kreft i HWE121.14 (0.86-1.51) 0.3681.09 (0.95-1.26)
b0.2161.12 (0,84 til 1,47) 0.4461.08 ( 0,95 til 1,22)
b0.236Table 3. Sammendrag ORS (95% KI) for MGMT Leu84Phe variant under forskjellige genetiske modeller og svulst nettstedet.
Fet indikerer statistisk signifikant
P
valueAll sammendrag ORS ble beregnet ved hjelp av faste-effekter modeller, med mindre annet er opplyst # Antall studiesb Random-effekt modelsHWE – Hardy Weinberg likevekt CSV ned CSV
Når subgruppeanalyser ble utført i henhold til tumorstedet ble MGMT T-allelet assosiert med en betydelig økning i risikoen for lungekreft (TT Versus CC, P = 0,027, OR = 1,67, 95% KI 1,06 til 2,63; recessive genetiske modell,
P
= 0,32, OR = 1,64, 95% KI 1,04 til 2,58). Derimot, ble en signifikant beskyttende effekt funnet for tykktarmskreft under dominant genetisk modell (
P
= 0,019, OR = 0,84, 95% KI 0,72 til 0,97). Men ingen signifikant sammenheng ble funnet i andre tumorplasser undergrupper under alle genetiske modeller. Disse resultatene er også oppført i tabell 3.
I de fleste av de tilgjengelige studiene, var det ingen forskjell på MGMT Leu84Phe genotype /allel fordeling mellom ulike etnisiteter. Vi utførte også stratifisert analyse av etnisitet (kaukasiere, asiater, og blandet etnisitet), og av etnisitet og svulststedet sammen (tabell 4). I undergruppe meta-analyse av etnisitet, ble signifikant sammenheng mellom TT og recessive genetiske modell og total kreftrisiko funnet i den kaukasiske befolkningen (TT versus CC, P = 0,004, OR = 1,32, 95% KI 1,10 til 1,61; recessive genetiske modell,
P
= 0,002, OR = 1,34, 95% KI 1,11 til 1,62) og i den blandede etniske befolkningen (TT versus CC, P = 0,041, OR = 1,27, 95% KI 1,01 til 1,60; recessive genetiske modell
P
= 0,037, OR = 1,28, 95% KI 1,02 til 1,61). Og når disse studiene uten konsistens med HWE ble ekskludert, en signifikant sammenheng ble likevel funnet for den kaukasiske befolkningen (TT versus CC, P = 0,014, OR = 1,29, 95% KI 1,05 til 1,59; recessive genetiske modell,
P
= 0,009, OR = 1,31, 95% KI 1,07 til 1,61). Men i den asiatiske undergruppen og blandet etnisiteter gruppen, ble ingen signifikant sammenheng observert for noen genetisk modell. I analysen stratifisert etter etnisitet og svulststedet (tabell 4), fant vi en økt risiko bare i den kaukasiske gruppen for lungekreft (TT versus CC, P = 0,035, OR = 1,62, 95% KI 1,04 til 2,53; recessive genetiske modell
P
= 0,048, OR = 1,57, 95% KI 1,01 til 2,45) MGMT Leu85Phe
N.
#
TT versus CC
TT + TC versus CC
TT versus TC + CC
T versus C
product: (dominant genetisk modell) product: ( recessive genetiske modell)
Etnisitet
OR (95% CI)
P
OR (95% CI)
P
OR (95% CI)
P
OR (95% CI)
P
Caucasian151.32 (1.10-1.61) 0.0040.98 (0.90-1.06)
b0.5601.34 (1.11-1.62) 0.0021.00 (0.93-1.09)
b0.923Caucasian i HWE131.29 (1.05-1.59) 0.0140.96 (0.88-1.06)
b0.4071.31 (1.07-1.61) 0.0090.99 (0.91-1.08)
b0.827Asian130.97 (0.58-1.61) 0.8981.07 (0,88 -1,31)
b0.4850.94 (0.57-1.56) 0.8051.03 (0.86-1.22)
b0.779Asian i HWE111.19 (0.68-2.09) 0.5461.04 (0.83-1.30)
b0. 7241,15 (0.65-2.01) 0.6331.02 (0.83-1.26)
b0.861Mixed ethnicities161.27 (1.01-1.60) 0.0411.01 (0.91-1.13)
b0.8131.28 (1,02 til 1,61) 0.0371.04 (0,95 til 1,13)
b0.457Mixed etnisiteter i HWE151.25 (0.99-1.58) 0.0571.00 (0.90-1.12)
b0.9971.26 (1.00-1.58) 0.0521.08 (0.95-1.22)
b0.236CaucasianLung cancer31.62 (1.04-2.53) 0.0351.12 (0.96-1.31) 0.1591.57 (1.01-2.45) 0.0481.14 (0.99-1.31) 0.061UADT SCC30.88 (0,33 til 2,33)
b0 .7940.85 (0,66 til 1,08)
b0.1820.92 (0,36 til 2,35)
b0.8650.87 (0,66 til 1,14)
b0.312AsianUADT SCC30.94 (01.15-5.84) 0.9500.96 (0.7101.30 ) 0.8000.93 (0.15-5.76) 0.9390.97 (0.73-1.28) 0.802Mixed ethnicitiesColorectal cancer41.46 (0.89-2.38) 0.1340.85 (0.72-1.01) 0.0591.53 (0.94-2.50) 0.0880.91 (0.79- 1.06) 0.220Table 4. Oppsummering ORS (95% KI) for MGMT Leu84Phe variant kategorisert etter etnisitet og etnisitet /svulststedet under forskjellige genetiske modeller.
Fet indikerer statistisk signifikant
P
valueAll sammendrag ORS ble beregnet ved hjelp av fast-effects-modeller, med mindre annet er opplyst # Antall studiesb Random-effekt modelsUADT SCC – Øvre Aerodigestive Tract plateepitelkreft CarcinomaHWE – Hardy Weinberg likevekt CSV Last CSV
Som vist i tabell 3 og tabell 4, heterogenitet allment eksisterte i dagens meta -analysemetoder under dominant genetisk modus og T versus C sammenligning, men ikke under homozygot sammenligning og recessive genetiske modell.
publiseringsskjevheter
Begg trakten tomten og Egger test ble brukt for å evaluere publikasjonsskjevhet fra litteraturen. Som vist i figur 2, gjorde konturen forbedret trakt tomt for publikasjonsskjevhet ikke avsløre noen bevis for åpenbar asymmetri i allel kontrast (T-allelet versus C allelet), og som forventet, gjorde Egger test gir ingen åpenbar bevis for skjevhet (
t
= 0,12,
P
= 0,902).
Hvert punkt representerer en egen studie for den angitte foreningen. Logor representerer naturlig logaritme av OR. Horisontal linje representerer den gjennomsnittlige effekten størrelse.
Diskusjoner
Denne metaanalysen inkludert totalt 18938 kreftpasienter og 28796 kontroller fra 44 uavhengige genetiske studier innebærer at MGMT Leu84Phe polymorfisme kan bidra til følsomheten av visse kreftformer
Selv om den globale analyse indikerte at T varianten allel kan øke risikoen for kreft, undergruppen meta-analyse viste signifikant sammenheng bare to tumorseter (kolorektal kreft og lungekreft) og to etnisitet undergrupper (kaukasisk undergruppe og blandet etnisiteter undergruppe). Dette fenomen antyder at MGMT Leu84Phe polymorfisme kan spille forskjellige roller i cancerogenesis ved forskjellige steder eller i forskjellige etniske på grunn av variasjon i genetiske bakgrunner [62].
Siden kreft er en kompleks sykdom, er det meget mulig at en hvilken som helst enkelt genetisk faktor har bare svake effekter på et individs fenotype. Det har blitt rapportert at interaksjonen mellom forskjellige kombinasjoner av polymorfismer i det samme gen eller mellom og blant forskjellige gener kan sammen ha en markert virkning på kreftrisikoen [63,64,65]. Studier av Li et al. [66,67] har vist at MGMT er en transkripsjonen suppressor av ER-avhengig signalisering ved reparasjon på O
6-metylguanin lesjon, og at Lue84 og Ile143 rester ligge i umiddelbar nærhet til tre konserverte leucines av LXXLL ER- samspill helix. Derfor er det mulig at den ER-avhengig signalisering kan bli differensielt mediert av variant 84Phe og 143Val rester. Noen studier [9,10,13,40,42,48,49,54] har prøvd å undersøke den kombinerte effekten av Lue84Phe, Ile143Val og andre polymorfismer i MGMT på kreftrisiko. Fordi de tilgjengelige data ikke var kompatible, kan vi ikke vurdere de samlede effektene av MGMT Leu84Phe og Ile143Val på kreft mottakelighet i vår meta-analyse.
Det er vel etablert at genetiske faktorer kan spille en viktig rolle i utviklingen av tumorer. Men det er ingen tvil om at miljøfaktorer som alkohol, sigaretter bruk, og aldring også delta i tumorigenesis. Flere studier [11,39,42] rapportert at tung røyking kan forverre effektene av MGMT varianter på kreftrisiko. Imidlertid Chae et al. [10] fant ikke de samme resultatene. Li et al. [40] fant at både drikking og røyking forbedre genetiske varianter «effekter på blærekreft risiko. Det bør bemerkes at alkohol og sigarett anvendelse kan spille forskjellige roller ved forskjellige tumor områder på grunn av de ulike nivåene av alkylerende midler og forskjellige konsentrasjoner vev stråling. Dessverre, på grunn av mangel på studier begrenset til populasjoner bare utsatt for alkylerende midler, kunne vi ikke få nok originaldata til videre anslå effekten av gen-miljø interaksjoner på kreft mottakelighet.
Vi registrerer flere begrensninger i den foreliggende undersøkelsen. Først var det store forskjeller på grunn av naturen av vår meta-analyse, og resultatene må tolkes med forsiktighet. For det andre, ble våre resultater basert på justert informasjon, og mangel på originale data begrenset estimering av effekten av konfunderende faktorer på kreftrisiko. Spesielt, kan konfunderende faktorer som kjønn, alder, alkohol drikking, røyking og sosioøkonomisk status endre sammenslutning av genetiske varianter med kreft mottakelighet. Tredje, antall kvalifiserte studier i subgruppeanalyse var begrenset. Deretter kan noen undergruppe meta-analyse ikke nok statistisk styrke til å nøyaktig vurdere sammenhengen mellom MGMT Leu84Phe polymorfisme og kreftrisiko. Enda viktigere, har haplotype analyse vært ansett som en mye bedre tilnærming i genetisk tilknytning forskning. Men siden mer detaljert individuell informasjon om genotyper av de andre polymorfismer av MGMT var utilgjengelig, var vi ikke i stand til å utføre koblingsulikevekt og haplotype analyse i denne studien.
I konklusjonen, vi observert flere signifikante assosiasjoner til MGMT Leu84Phe polymorfisme med kreft mottakelighet. MGMT Leu84Phe varianter kan øke risikoen for lungekreft, spesielt i kaukasiere, men redusere tykktarmskreft risiko, noe som indikerer noen forskjeller mellom ulike kreft nettsteder. I tillegg kan MGMT Leu84Phe varianter øke kreftrisiko hos kaukasiere og i blandede etniske gruppe, noe som antyder en merkbar forskjell mellom ulike etniske populasjoner. Videre godt designet studie med større utvalgsstørrelse vil være nyttig i å avklare haplotyper, gen-gen og gen-miljø interaksjoner på MGMT polymorfismer og vev-spesifikke kreftrisiko i etnisitet spesifikke populasjoner, og ytterligere mekanistiske studier er garantert å belyse den nøyaktige funksjonelle rollene til MGMT varianter.
Hjelpemiddel Informasjon
Sjekkliste S1.
PRISMA Sjekkliste.
doi: 10,1371 /journal.pone.0075367.s001 plakater (DOC)
