Abstract
Mål
For å teste hypotesen om at kumulativ eksponering for insulin og langtidsvirkende insulin-analoger kan være assosiert med kreftdødelighet hos pasienter med diabetes.
Metoder
Alle påfølgende diabetes pasienter over 40 år, bosatt i et større byområde ble vist på deres første diabetes poliklinisk besøk mellom 01/01 /2001-12 /31/2008 (n = 79 869). Eksklusjonskriterier var insulinbehandling ved screening, ingen insulin behandling før 12/31/2008, mindre enn 6 måneder av glukosesenkende behandling alene før insulin initiering, insulin resept før glargin ble tilgjengelig, alder 40 /≥80 år ved første insulin resept, og mindre enn 6 måneders eksponering insulin. En total 4990 pasienter ble fulgt opp for døden basert på dødsattesten, før 12/31/2011. Justert tidsavhengig konkurrerende risiko regresjonsanalyse, med daglige oppdateringer av behandlingsmetoder ble utført. Resultatene er uttrykt for hver 10 000 IE kumulativ dose eller ett år med akkumulert tid eksponering for insulin.
Resultater
Mean baseline alder var 62 ± 9 år, og oppfølging 4,7 ± 1,9 år . Glargin kumulativ dose var assosiert med lavere kreftdødelighet risiko (subhazard ratio, SHR: 0,94 (95% KI 0,89 til 0,99, p = 0,033)). Kumulativ eksponering begrenset til at oppnådd ett år før dødsfallet avslørte lavere shrs for akkumulert tid (0,94 (95% KI 0,89 til 0,99, p = 0,018)) og kumulativ dose glargin (0,92 (95% KI 0,86 til 0,98, p = 0,014 )). Glargin kumulativ tid og kumulativ dose var signifikant prediktor for lavere bukspyttkjertelen og brystkreft dødelighet, men ikke for dødsfall av lungekreft, tykktarms, kjønnslemlestelse, lever og urinveiene kreft. Ingen økt risiko ble funnet for noen andre undertyper av insuliner.
Konklusjoner
Den kumulative dose eksponering for insulin glargin ble assosiert med en lavere risiko for kreft dødelighet generelt, og for brystkreft og kreft i bukspyttkjertelen spesielt. Denne effekten holdt seg selv etter flere «faste» kohort eller tilbøyelighet poengsum analyserer
Citation. Ioacara S, Guja C, Ionescu-Tirgoviste C, Fica S, Roden M (2014) Kreft spesifikk dødelighet i insulinbehandlede pasienter Type 2 pasienter med diabetes. PLoS ONE 9 (3): e93132. doi: 10,1371 /journal.pone.0093132
Redaktør: Suminori Akiba, Kagoshima Universitetet Graduate School of Medical and Dental Sciences, Japan
mottatt: 04.12.2013; Godkjent: 02.03.2014; Publisert: 25 mars 2014
Copyright: © 2014 Ioacara et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Forfatterne har ingen støtte eller finansiering for å rapportere
konkurrerende interesser:. forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Insulin mangel er nøkkelen abnormitet i både type 1. og type 2 diabetes. De fleste type 2 diabetes pasienter eventuelt kreve insulin behandling hvis overlevelse er lang nok. Behovet for å oppnå passende insulinkonsentrasjonen i fastende tilstand førte til utviklingen av såkalte basale insulin eller langtidsvirkende insulin analoger. Mens tiden tilgjengelig basal insulin-analoger, glargin og detemir, tilby bedre farmakokinetiske egenskaper, tidligere undersøkelser rapportert motstridende data om forekomsten av kreft i hvert fall i løpet av høydosebehandling med insulin glargin [1] – [3]. Disse funnene fått bred oppmerksomhet, fordi til og med humaninsulin er i stand til å stimulere trasé som bidrar til vekst og cellulær proliferasjon [4]. Nylig har ORIGIN rettssaken fant ingen bevis for økt kreftforekomst eller dødelighet hos pasienter med nedsatt glukosemetabolismen eller tidlig type 2 diabetes [5]. Men denne studien anvendes pasienter i tidlig fase av diabetes, et betydelig antall av dem å bli klassifisert i den pre-diabetes rekkevidde. Det gjenstår fortsatt uklart om oppstart av insulin hos pasienter med en lengre historie av oral medikamentell behandling alene gjør forbinder med økt kreftforekomst og kreftdødelighet.
Formålet med studien var å undersøke hypotesen om at kumulativ eksponering for insulin og langtidsvirkende insulin analoger i tidligere muntlige behandlet type 2 diabetes pasienter kan være assosiert med økt kreftdødelighet.
Metoder
studie~~POS=TRUNC
studiet ble godkjent av «N . Paulescu «National Institute of Diabetes, ernæring og metabolske sykdommer etikk komité. Informert samtykke ble ikke hentet fra deltagerne da dette er et rent observerende, ikke-intervensjons, retrospektiv studie av lokale standarder for omsorg. Dette er en database drevet studie, basert på en anonymisert versjon av «N. Paulescu «dødelighet database. Studiedesign ble diskutert med Ethic komiteen, og ingen frafall ble utgitt for mangel på informert samtykke, fordi dette er den lokale standard prosedyre for denne type database drevet studien, og ikke et unntak. Et annet papir ble utgitt erkjenne godkjenning for bruk av databasen.
Som en del av den større Bucuresti Diabetes Dødelighet studien, alle påfølgende diabetespasienter som fikk en oral glukosesenkende medikament (OGLD) eller insulin resept fra to store regionale poliklinikker fra 1. januar 2001 til 31 desember 2008 ble screenet [6]. I løpet av de første seks årene av inklusjonsperioden, disse to sentrene var de eneste områdene som distribuerer OGLD og insulin gratis i Bucuresti region (Romania). Dette sikrer best mulig adgang til diabetes befolkningen i området. Datoen for screening ble ansett datoen for første diabetes resept. Skjermet fag var en blanding av personer med nyoppdaget og tidligere diagnostisert diabetes, deltar på deres vanlige diabetes konsultasjon.
Pasient rekruttering er beskrevet i Figur 1. Pasienter som får insulin før den 17 april 2003 ble ekskludert fordi langtidsvirkende insulin analoger var ikke tilgjengelig før denne datoen. Pasienter som får OGLD for mindre enn 6 måneder ble også ekskludert for å få en pool av virkelig OGLD-behandlede pasienter. Et minimum 6 måneders oppfølging (og insulinbehandling) etter at den første insulin resept ble ansett obligatorisk å unngå protopathic bias. Den endelige studiekohorten beholdt diabetes tilfeller av hendelsen insulin brukere, som har sitt første insulin resept etter glargin var tilgjengelig. Det var ingen spesielle reseptbelagte indikasjoner for enhver insulintype, inkludert glargin. Alle insuliner var tilgjengelig gratis. Selv om alle mulige forholdsregler ble tatt for å sikre en kohort av type 2 diabetes pasienter, inkludering av noen type 1 diabetes tilfeller, kanskje latent autoimmun diabetes hos voksne kan ikke unngås helt.
Inception punkt ble definert på seks måneder etter den første insulin resept. Alle pasientene ble fulgt opp for vital status frem til 31. desember 2011 av kryss linking med den nasjonale dødelighet database. Alle data er retrospektiv. Dødsårsaker var basert på dødsattesten data ved hjelp av internasjonale statistiske klassifikasjonen av sykdommer og beslektede helseproblemer 10
th revisjon (ICD-10; www.who.int/classifications/icd/en/).
Exposure Time
de ulike diabetes behandlingstilbud ble kodet i henhold til de følgende ikke-gjensidig utelukkende klasser: vanlig (hurtigvirkende) insulin, hurtigvirkende analoger, ferdigblandet human insulin, ferdigblandet analog insulin, lang og mellomliggende menneskelig insulin – det meste Nøytral Protamin Hagedorn (NPH), glargin, detemir, metformin, glimepirid, gliklazid-MR, glipizid, glibenklamid, repaglinid, pioglitazon og rosiglitazon. For hver pasient, ble det kumulative antall dager og kumulativ dose beregnes for hver behandlingsalternativ. Diabetes resepter ikke var tilgjengelig etter 31. desember 2008 slik at den siste observasjonen ble båret frem til død eller slutten av oppfølgings 31. desember 2011. Dette reduserer omvendt kausalitet introdusert av en endring i behandling betydelig på grunn av en (udiagnostisert) kreft, rundt enden av oppfølgingen. Vi anerkjenner den trade-off for noen behandling feilklassifisering i denne perioden.
Utfall
Det primære utfallet var kreft død basert på ICD-10-koder som spenner C00-D09. Sekundær utfall var stedsspesifikk kreftdød basert på ICD-10-koder. Nettsteder med minst ti registrerte dødsfall ble evaluert: kolorektal (C18-C20), lever (C22), bukspyttkjertel (C25), lunge (C34), bryst (C50), kjønnslemlestelse (C51-C59), og urinveiene (C64 -C68).
confoundere
tiden mellom dato for screening og dato for første insulin resept ble brukt til å i det minste delvis justere for utilgjengelig sykdomsvarighet. Den definerte daglige dose representerer den gjennomsnittlige skrevet daglig dose for et bestemt stoff [7]. Den dose av hver OGLD tatt før initiering insulin ble dividert med den tilsvarende definerte daglige dosen av hvert medikament. Summen av alle disse resultatene genererer en ny variabel, kalt her behandling intensitetsnivå (TIL), som et mål på sykdommens alvorlighetsgrad. Alder ved kohort begynnelse og kjønn ble inkludert som mulig confoundere. Som vår fokus er rettet mot insulin forbundet farer, er det verdt å huske på at resultatene er også justert for samtidig bruk av ulike muntlige diabetes medisiner.
Statistical Analysis
Statistisk analyse benyttes parametriske og ikke-parametriske tester i henhold til datasettet. Chi-kvadrat test ble brukt for å vurdere forskjeller i prosenter eller priser. Statistiske relevans ble ansett for p 0,05. Crude dødelighet (CMR) ble beregnet per 1000 personår. Forholdet mellom insulin bruk og kreft dødelighet ble analysert ved anvendelse av konkurrerende-risiko regresjon ved fremgangsmåten ifølge fine og Gray [8]. Konkurrerende risikohendelser forhindre utfallet av interesse oppstår, i motsetning til å sensurere, som hindrer den fra å bli observert. I nærvær av betydelige konkurrerende hendelser, er standard Cox regresjonsanalyse mindre pålitelige i estimering av farene forbundet med kovarianter av interesse. I denne studien ble alle andre dødsfall enn det definerte utfall anses konkurrerende arrangementer. De konkurrerende-risiko analyseresultatene er subhazard forholdstall (SHR), som er tolket ligner hazard ratio fra den klassiske Cox regresjonsanalyse. Eksponeringen, dose, kumulativ eksponering, og kumulativ dose til alle behandlingsmetoder var tilgjengelig som tidsavhengige variabler. Den konkurrerende risiko regresjonsmodellen samtidig brukes både kumulativ eksponering og kategorisk stadig utsatt variabel som beskriver de tilgjengelige behandlingstilbud. Denne metoden har blitt utviklet for å løse de iboende «skrøpelighet» av data som følge av mangel på randomisering [9]. Det ble tidligere vist at inkludering av tidsavhengig noensinne eksponering, som gjøres her, fører til risikoestimater for kumulative variabler som ikke er påvirket av fordelingen skjevhet [9]. Den stadig utsatt resultatene ikke er av interesse, da de kom inn i modellen for justering årsaker [9].
Risikoen forbundet med kumulativ dose ble beregnet for hver 10.000 økning i tilsvarende standard måleenheter, dvs. for hver 10 000 IE kumulativ dose med insulin. Detemir eksponering ble ikke tatt hensyn til fordi det ikke var tilgjengelig i utgangspunktet, men bare etter mai 2007. Det kan algebraisk vist at Kaplan-Meier metoden gir stadig overvurdert resultater i nærvær av konkurrerende arrangementer. De virkelige beregninger kan beregnes og visuelt vist ved hjelp av de konkurrerende risiko kumulative forekomst funksjoner, som anvendt i denne studien. De konkurrerende-risiko statistisk modell ble tilsvarende konstruert når alt kreft eller stedsspesifikke kreftdødsfall ble brukt som definert utfallet. I tillegg til den «som behandlet» analyse, en «fast-kohort» analyse ble utført ved bruk av den første kategori insulin foreskrevet, som deretter ble «fast» (dvs. ikke tidsavhengig) for hele oppfølging. Videre analyse av kumulativ eksponering opp til ett år før dødsfallet eller slutten av oppfølgings ble utført for å nok en gang ta opp potensiell omvendt kausalitet bias. Tilbøyelighet-poengsum analyse ble utført for å redusere rest confounding bias. Tilbøyelighet score ble beregnet ut fra grunnlinjen variable verdier. Til slutt ble standard tidsavhengig Cox regresjonsanalyse utført for å vurdere effekten av konkurrerende arrangementer på resultater. Alle beregninger ble utført ved hjelp av Stata 13 software (www.stata.com).
Resultater
Sammenligning av Ever og aldri glargin Brukere
påfører forhåndsdefinerte eksklusjonskriteriene resulterte i 4990 tilfeller (41,8% menn) av hendelsen insulin brukere blant 79869 individer opprinnelig vist på sitt første diabetes resept mellom 1 januar 2001 og 31. desember 2008 (figur 1). Brukere og ikke-brukere av insulin glargin forskjellig ved oppstart og under oppfølging. Ved baseline pasienter stadig utsatt for glargin var yngre og mer sannsynlig å få en OGLD kombinert med insulin sammenlignet med aldri glargin brukere (tabell 1). Under oppfølging, den gjennomsnittlige daglige insulindosen og varighet av oppfølgingen var noe lavere hos kvinner brukere sammenlignet med de som aldri brukere av glargin insulin. Det var ingen signifikante forskjeller i kjønnsfordelingen og screening for første insulin resept tidsforskyvning.
Som behandlet Analyse
Den gjennomsnittlig oppfølgingstid var 4,65 ± 1,88 år. Under 23179 årsverk eksponeringstid, 887 døde (CMR 38.27 /1000 årsverk). Det var 160 dødsfall (18% av totale dødsfall, CMR 6.90 /1000 årsverk) fra kreft og 727 dødsfall fra ikke-kreft årsaker, inkludert 521 kardiovaskulære dødsfall. Kumulativ eksponering tid til glargin insulin var assosiert med en trend mot lavere kreftdødelighet (SHR 0,96, 95% KI 0,92 til 1,01, p = 0,091), uten å nå statistisk signifikans (tabell 2). Det var en betydelig reduksjon i kreftdødelighet (sub) fare for kumulativ tid eksponering for ferdigblandet menneske (SHR 0,945, 95% KI 0,918 til 0,971, p = 0,001) og analoge insuliner (SHR 0,962, 95% KI 0,935 til 0,990, p = 0,009), og for kumulativ dose eksponering til forhåndsblandede humant insulin (SHR 0,955, 95% CI 0,926 til 0,985, p = 0,004). Ingen signifikant effekt på kreftdødelighet ble registrert for menneskelig basal, regelmessig eller hurtigvirkende analoger både når det gjelder akkumulert tid og kumulativ dose eksponering.
Den kumulative dose vurdering av eksponering for glargin insulin avdekket en beskjeden beskyttende effekt for kreftdødelighet (SHR 0,94, 95% KI 0,89 til 0,99, p = 0,033). Figur 2 viser den kumulative insidensen funksjoner for kreftdød etter kjønn og oppfølging eksponering for glargin. Hvis den kumulative eksponering var begrenset til det oppnådd ett år før dødsfallet (minimere omvendt kausalitet), alle punktestimater var lik, dvs. glargin kumulativ eksponering tid SHR 0,938 (95% KI 0,889 til 0,989, p = 0,018) og kumulativ dose SHR 0,919 (95% KI 0,859 til 0,983, p = 0,014)
Grønn linje, kvinner utsatt for glargin.; brun linje, kvinner ueksponerte til glargin; blå linjer, menn utsatt for glargin; rød linje, hanner ueksponert til glargin
De viktigste stedene i kreftdødsfall (N,% totalt kreftformer) var:. lunge (n = 36, 22,5%), tykktarms (n = 20, 12,5% ), kjønnslemlestelse (n = 18, 11,2%), lever (n = 15, 9,4%), bukspyttkjertel (n = 15, 9,4%), bryst (n = 13, 8,1%), urinveis (n = 11, 6,9%), og andre (n = 32, 20,0%). Ved bruk av samme full modell som for alle krefttyper, ble glargin bruk forbundet med kumulativ eksponering tid og kumulativ dose som var signifikant prediktor for lavere bukspyttkjertelen og brystkreft dødelighet, med ingen signifikant effekt på lunge, tykktarms, kjønnslemlestelse, lever og urinveier kreftdødsfall (tabell 3).
Fast-kohort analyser og Tilbøyelighet poeng analyser
Tilbøyelighet poengsum analyse ikke endret de tidligere beregnede farer med mer enn 5%.
Når den tidsavhengige natur behandlingen ble ignorert og prediktorer «nivåer ble «fast» på sine utgangsverdier, punktestimatene for insulin oppstart med insulin glargin var: alle kreft SHR 0,67 (95% KI 0,31 til 1,48, p = 0,326), lungekreft SHR 0,52 (95% KI 0,10 til 2,71, p = 0,439), tykktarmskreft SHR 2,9 (95% KI 0,50 til 16,82, p = 0,233), kvinnelig genital kreft SHR 0,23 (95% KI 0,04 til 1,42 , p = 0,114), leverkreft SHR 0,23 (95% KI 0,01 til 3,98, p = 0,312), kreft i bukspyttkjertelen SHR 0,40 (95% KI 0,03 til 6,11, p = 0,511), brystkreft SHR 1,02 (95% CI 0.14- 7,72, p = 0,980), og urinveiskreft SHR 0,47 (95% KI 0,07 til 3,23, p = 0,440).
Vurdering av konkurrerende Risk påvirket resultatet
Fjerne alle justeringer er gjort for konkurrerende risikoer ved hjelp av tidsavhengige Cox regresjonsanalyse ga følgende all kreft fare for kumulativ dose: glargin 0,903 (95% KI 0,849 til 0,962, p = 0,002), human ferdigblandet insulin 0,925 (95% KI 0,899 til 0,952, p 0,001 ), ferdigblandet analog insulin 0,955 (95% KI 0,931 til 0,979, p 0,001), og vanlig insulin 0,966 (95% KI 0,936 til 0,997, p = 0,03), med ingen vesentlig innvirkning for andre behandlingsalternativ. Tilsvarende kumulative tid eksponeringsfarer var: human ferdigblandet insulin 0,886 (95% KI 0,856 til 0,917, p 0,001), ferdigblandet analog insulin 0,899 (95% KI 0,867 til 0,932, p 0,001), glargin 0,905 (95% CI 0.859- 0,954, p 0,001), menneskelig basal insulin 0,944 (95% KI 0,900 til 0,991, p = 0,019), vanlig insulin 0,954 (95% KI 0,915 til 0,994, p = 0,024), pioglitazon 0,854 (95% KI 0,743 til 0,982, p = 0,027), og metformin 0,948 (95% KI 0,902 til 0,997, p = 0,039), med ingen signifikant effekt for noen annen alternativ behandling.
Konklusjoner
i denne studien, den kumulative dose eksponering overfor insulin glargin ble funnet å være forbundet med en liten, men signifikant lavere risiko for kreft generelt (SHR 0,94, 95% CI 0,89 til 0,99, p = 0,033), og for brystkreft og kreft i bukspyttkjertelen spesielt. Også den kumulative tid eksponering for glargin viste en trend mot lavere samlet kreftrisiko, med en betydelig reduksjon i bryst og bukspyttkjertelkreft dødelighet. Lung, colorectal, kvinnelig genital, lever og urinveier kreftdødelighet ble ikke signifikant påvirket av glargin eksponering
Våre resultater om glargin eksponering, spesielt på brystkreft dødsrisiko er kontrast noen [1] -. [3] [10], [11], men ikke alle tidligere undersøkelser [12] – [17]. I likhet med tidligere studier, utførte vi en observasjons, ikke-intervensjons,-farmakologiske epidemiologisk studie, anerkjenne alle de ulempene som kommer fra denne tilnærmingen. Diskusjoner starte med en kritisk tilnærming på hvordan de tidligere publiserte anbefalinger for kvalitetssikring ble integrert. Dette sikrer kvalifisering for de såkalte «andre generasjon» studier [18]. Deretter blir moderne tilnærminger er gjort i denne studien evaluerte for sin merverdi i å forstå det komplekse forholdet mellom diabetes og kreft.
I tillegg til all-type kreft, site og kjønnsspesifikke krefttilfeller ble også vurdert. Kohorten ble utformet for å inkludere hendelsen brukere av insulin. Forrige OGLD bare behandling i minst seks måneder sikrer en bedre homogenitet både når det gjelder insulinmangel og følsomhet blant deltakerne, også eksklusive nesten alle type 1 diabetes tilfeller. Sykdommens alvorlighetsgrad på insulin start ble videre undersøkt ved behandling intensitetsnivå, noe som viste seg å være en viktig prediktor for kreftdødelighet (tabell 2). Noen sentrale kovariater som alder, kjønn og gjennomsnittlig oppfølgings daglige insulindosen var tilgjengelig, men mange andre som røyking, diabetes varighet, HbA1c og kroppsmasseindeks var ikke. Som forventet, alder og mannlig kjønn var svært signifikant prediktor for kreftdødelighet. Røyking og kroppsmasseindeks hadde en heller lav innflytelse på kreftdødelighet i tidligere studier [1], [3]. Det er meget usannsynlig at i daglig praksis, vil beslutningen om å bruke en type insulin i sammenligning med en annen bli påvirket av disse to variablene. Videre kreftdødelighet lunge risiko, som er forbundet med røyking status, ble ikke økt med glargin eksponering i vår studie. Vi erkjenner potensialet for livsstilsrelaterte forvirrende, men vi også anslå en mindre innvirkning på resultatene, gitt protokollen begrenser og den statistiske tilnærmingen. Tidligere studier, blant annet en stor randomisert kontrollert studie fant ikke sammenheng mellom HbA1c (glukosekontroll) og kreftrisiko [19], [20]. Veldig kort diabetes varighet øker indirekte kreftrisiko på grunn av påvisning bias, assosiert med økt kreftscreening følgende diabetes diagnose. Etterpå har diabetes varighet ikke tilføre verdi til kreft risikovurdering [21], [22]. I vår studie, alle fag hadde minst 12 måneder med diabetes varighet fordi protokollen kreves minst 6 måneders OGLD og deretter ytterligere 6 måneders insulinbehandling. Diabetes varighet var faktisk mye høyere for de fleste individer fordi mellomtiden mellom kommer under observasjon og første insulin resept var 4 ± 2 år. Detection skjevhet og omvendt kausalitet rundt diabetes diagnose og insulin initiering ble adressert av disse protokoll drevet tiltak. Følgelig unmeasured diabetes varighet, om i det hele tatt, hadde minimal effekt på resultatene. Det er en rimelig bekymring for at etter offentliggjøring i løpet av sommeren 2009 av de fire berømte papirer på glargin tilhørende risikoen for kreft, forskrivning av glargin hos pasienter som oppfattes ved vært høy kreftrisiko hadde forandret seg i ulike grader [1] – [3 ], [12]. I vår studie ble alle pasienter inkludert før 2009, og ingen nye diabetes resept ble tatt hensyn til etter 1. januar 2009 (siste observasjon ble båret frem). For å øke biologisk plausibilitet av tidsrammen mellom insulin eksponering og kreft hendelse, ble en egen analyse utført ved hjelp av den kumulative tid og dose eksponering opp til ett år før kreft hendelse eller slutten av oppfølging. Denne tilnærmingen takler også omvendt kausalitet skjevhet som følge av en uoppdaget kreft endre rensekrav. Ingen store endringer ble registrert i risikoestimater, foruten økt statistisk signifikans. Selv revers kausalitet i løpet av de første seks månedene av insulin behandling og det siste året av oppfølgings ble trygt minimeres ved ovennevnte protokoll og dataanalyse tiltak, er det fortsatt et udekket vindu i mellom disse to periodene. Den «faste» behandling analyse, med behandling tildeling «faste» som de i utgangspunktet ble utført for å løse dette problemet. Det var betryggende at ingen potensielle skaden ble oppdaget ved hjelp av denne teknikken. Selv om svært nyttig for vårt formål å minimere virkningen av omvendt kausalitet, lider denne teknikken fra mange strømmer, for det meste stammer fra sin manglende evne til å korrekt måle eksponeringsparametre. Disse forskjellene forklare ulikheter som finnes i punktestimater mellom «fast» og «som behandlet» analyse. Imidlertid kan bare sistnevnte riktig anslå omfanget av risiko forbundet med de tilgjengelige kovariatene. Folk stadig utsatt for glargin skilte seg vesentlig fra de som aldri utsatt (tabell 1). Tilbøyelighet poengsum analyse ble utført for å supplerende løse dette problemet, men ingen store endringer i risikoestimatene ble funnet. Immortal tid skjevhet ble korrigert ved hjelp av «oppstarten kohort» tilnærming, inkludert informasjon fra før første eksponering for insulin, ser bort fra pasienter som fikk insulin før glargin var tilgjengelig på det lokale markedet, og til slutt, ved hjelp av tidsvarierende tilnærming i dataanalyse. Ved hjelp av tidsvarierende variabler i alle mulige situasjoner også sikres best mulig måling av eksponeringsparametre. Ved hjelp av kreftdødelighet og dødsattest diagnose er en betydelig ulempe å sammenligne med kreftforekomst kombinert med histologisk diagnose. Dessuten er oppfølgingstiden fortsatt ganske begrenset i forhold til de lange tidsskalaer for kreftutvikling. Til tross for alle fremskritt innen kreftbehandling, er den lokale kreftdødelighet fortsatt svært høy, mest på grunn av kreftdiagnose i sin sene stadier. Dermed er det fortsatt en meget god korrelasjon mellom kreftforekomst og kreftdødelighet. Et annet punkt for vurdering vil være at utfallet var like målt for hvert tilgjengelige diabetes alternativ behandling.
Tidsavhengig Cox regresjonsanalyse utfører dårlig i nærvær av en stor mengde konkurrerende risiko. I denne studien antall konkurrerende risiko hendelser var mer enn fire ganger høyere enn kreftdødsfall (tabell 2). Stedsspesifikke kreftdødelighet analyse gir 20-70 ganger høyere konkurrerende resultater enn hendelser av interesse (tabell 3). Selv tilstede i alle relevante studier tidligere utgitt, var dette problemet ikke løses, hovedsakelig på grunn av dataproblemer som følge av data kompleksitet. I denne studien ble tidsavhengig konkurrerende risikoanalyse brukes i alle beregninger, som sikrer den beste tilgjengelige metoden for risikoestimat. Vi vurderte virkningen av konkurrerende risiko justeringer på resultatene ved å utføre en standard tidsavhengig Cox regresjonsanalyse, med alle andre statistiske betingelser er like. Adjustements for konkurrerende risikoer redusert den samlede risikoestimater i form av både amplitude og statistisk signifikans. En annen betydelig metodisk forskjell sammenligne med tidligere studier på kreftrisiko hos diabetes er samtidig bruk av både tidsavhengig stadig utsatt og kumulativ eksponering for de tilgjengelige behandlingstilbud. Som pent vist andre steder på en annen viktig tema, denne fremgangsmåten øker betraktelig presisjonen i risikoestimater ved effektivt å minimalisere den resterende forvirrende som følge av mangel på randomisering [9]. Måling presisjon er også forbedret ved å nøye subtyping både insulin og OGLD modaliteter. Mens OGLD resultatene skal «tolkes» det meste som justeringer, er det av stor interesse å merke seg at ingen insulin typen ble forbundet med eventuell skade når det gjelder kreftdødelighet. Mens spørsmålet om kreft sikkerhet for insulin bruk i tidlige faser av diabetes ble endelig dekket av Origin rettssaken, våre data tyder på at det i langvarige type 2 diabetes pasienter trenger og motta insulin for metabolsk kontroll, er insulin eksponering forbundet med en betydelig beskyttende effekt på kreftdødelighet, eller i det minste en trend mot denne viktige utfallet.
i konklusjonen i denne studien av hendelsen insulinbrukere, eksponering for insulin og glargin insulin spesielt var ikke forbundet med noen skadelig effekt på samlet og stedet spesifikke kreftdødelighet. Som høy kvalitet informasjon om dette emnet er stort behov for, men vanskelig å få tak i, anbefaler vi å bruke omfattende dataanalyse, herunder tid og beregnings tidkrevende teknikker som tidsavhengig konkurrerende-risiko analyse, med samtidig bruk av både stadig utsatt og kumulative målinger av utsettelse. Debatten er langt fra en nedleggelse, men den inverse dose-effekt forening for insulin og glargin insulin eksponering i særdeleshet er et argument for sin godartet natur når det gjelder kreftdødelighet risiko.
