Abstract
Det er fornyet interesse i immun regulerende rolle av milten i onkologi. Hittil har svært få studier undersøkt makroskopisk varianter av miltvolum i innstillingen av kreft, før eller under behandling, spesielt hos mennesker. Endringer i miltvolum kan være forbundet med forandringer i milt funksjon. Hensikten med denne studien var å undersøke variasjoner i miltvolumet hos NSCLC pasienter under kjemoterapi-strålebehandling. Seksti pasienter med stadium I-IIIB NSCLC gikk strålebehandling (60Gy /30 fraksjoner) i seks uker med samtidig carboplatin /paclitaxel (Ca /P; n = 32) eller cisplatin /etoposid (Ci /E; n = 28). En baseline PET /CT-skanning ble utført innen 2 uker før behandling og under uke 2 og 4 av cellegift eller strålebehandling. Spleen volum ble målt ved konturer alle CT skiver. Vesentlige makroskopiske endringer i miltvolum skjedde tidlig etter oppstart av behandlingen. En betydelig reduksjon i miltvolumet ble observert for 66% av Ca /P og 79% av Ci /E pasienter mellom grunnlinjen og uke 2. Spleen volum ble redusert med 14,2% for Ca /P (p 0,001) og 19,3% for Ci /E (p 0,001) pasienter. Ved uke 4, milt volum var fortsatt signifikant redusert for Ca /P pasienter sammenlignet med baseline, mens for Ci /E pasienter, returneres miltvolumet til over baseline nivå. Dette er den første rapporten som viser makroskopiske endringer i milt hos NSCLC pasienter som gjennomgår radikal cellegift eller strålebehandling som kan visualiseres ved ikke-invasiv bilde
Citation. Wen SW, Everitt SJ, Bedo J, Chabrot M, Ball DL, Solomon B, et al. (2015) Spleen Volum Variasjon i pasienter med lokalavansert ikke-småcellet lungekreft Motta Platinum-basert kjemoterapi-strålebehandling. PLoS ONE 10 (11): e0142608. doi: 10,1371 /journal.pone.0142608
Redaktør: Yves St-Pierre, INRS, CANADA
mottatt: 07.07.2015; Godkjent: 23 oktober 2015; Publisert: 24.11.2015
Copyright: © 2015 Wen et al. Dette er en åpen tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet: All relevant data er innenfor papir
Finansiering: AL, AM og SE er støttet av den CASS Foundation (SM /12/4249 /RMR: DR; www.cassfoundation.org).. AM og AL er støttet av National Health and Medical Research Council (www.nhmrc.gov.au) prosjektstøtte APP106851, Cancer Council Queensland tilskuddet (APP1045260; www.cancerqld.org.au), og en National Breast Cancer Foundation Australia stipend (NC-13-26, www.nbcf.org.au/) og fellesskapet til AM (ECF-11-09). SE er støttet av NHMRC (www.nhmrc.gov.au) stipend APP1003895. Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet. Den Funder IBM Australia gitt støtte i form av lønn for Dr Justin Bedo, men ikke har noen ekstra rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet. Dr Bedo har også en medhjelper stilling ved Universitetet i Melbourne, Australia, som indikert i manuskriptet
Konkurrerende interesser:. Under offentliggjør forberedelse Dr Justin Bedo ble under ansettelse av IBM Australia forskning; Men IBM ikke gi noen økonomisk støtte eller hadde noen ekstra rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet. Dette endrer ikke forfatternes tilslutning til PLoS ONE politikk på deling av data og materialer.
Innledning
Milten er involvert som en dominerende funksjon i mange patologiske tilstander, og det er fornyet interesse i sin funksjon i onkologi [1]. Størrelsen og formen av milten er oftest og pålitelig måte ved computertomografi (CT) og ultralyd vurderes [2]. Klinisk er vurdering av miltvolum viktig i diagnose, behandling og prognose av sykdommer, slik som lymfom, leukemi og andre hematologiske neoplasmer [3,4]. Ondartet milt infiltrasjon fører ofte til splenomegali (forstørret milt). Mer nylig har det vært økende interesse for effekten av kjemoterapi på modulermilt aktivitet, gitt betydelige bivirkninger av cellegift på hematopoiesis og immunocompetence. Faktisk har mange konvensjonelle kjemoterapeutika allerede vist seg å endre den milt nisje [5,6]. For eksempel kan en lav dose administrering av flere kjemoterapeutiske midler slik som gemcitabin, fludarabin, 5-fluoruracil i tumorbærende verter hindre opphopning av myeloide avledet suppressorceller (MDSCs) ved å gjenopprette CD8 + T-celler i milten nisje [5]. Hos pasienter uten grov tumor infiltrering av milt, (som er uvanlig i epiteliale kreftformer) forandringer i miltvolum under behandling, kan være forbundet med endringer i antall og funksjon av immuneffektorceller i milten.
For pasientene operabel, lokal-avansert ikke-småcellet lungekreft (NSCLC), strålebehandling gis med samtidig kjemoterapi er standard vare [7]. I vårt senter, kjemoterapi komponent av chemoradiation protokollen består vanligvis av en standard kombinasjon av cisplatin og etoposid (Ci /E), eller carboplatin og paclitaxel (Ca /P) i mindre fit pasienter. Vi har nylig rapportert at positronemisjonstomografi med computertomografi (PET /CT) avbildning ved hjelp av radiotracere
18F-3′-deoksy-3′-fluor-l-tymidin (FLT) og
18F-fluor-2 « -deoksy-D-glukose (FDG) kan overvåke og kvantifisere organspesifikke prosesser, herunder metabolske og proliferativ aktivitet i milten under og etter kjemoterapi eller strålebehandling hos pasienter med NSCLC [8]. Til dags dato, ingen studier som vi er klar over har dokumentert effekten av kjemoterapi på miltvolumet som et surrogat for milten aktivitet hos pasienter med NSCLC. Derfor Hensikten med denne studien var å måle og kvantifisere tidsmessige endringer i milt volum
in vivo
på en prospektiv studie med NSCLC pasienter som får cellegift eller strålebehandling. I denne pågående studie (Registry # ACTRN12611001283965), er pasienter med stadium I-IIIB NSCLC behandlet med enten en av to kjemoterapiregimer: cisplatin /etoposid eller carboplatin /paclitaxel [8]. Serie CT bildebehandling, tilgjengelig på PET /CT undersøkelse tidspunkter (baseline og behandling) ble brukt som en nøyaktig ikke-invasive metoder for å anslå miltvolumet.
Materialer og metoder
Pasienter og behandling
Pasienter med stadium i-IIIB NSCLC vurderes av vår tverrfaglige svulst bord for å være egnede kandidater for radikal cellegift eller strålebehandling ble rekruttert mellom mars 2009 og juni 2013 for denne pågående studie (Registry # ACTRN12611001283965). Pasienter med tidligere thorax strålebehandling eller fullstendig makroskopisk tumor reseksjon ble ekskludert. Dette forsøket ble godkjent av vår institusjonelle etisk komité (Peter MacCallum Cancer Centre, Melbourne, Australia), og skrevet, ble informert samtykke levert av pasienter. Pasientene ble behandlet med konforme strålebehandling (60Gy /30 fraksjoner) i seks uker med samtidig carboplatin /paclitaxel (Ca /P) eller cisplatin /etoposid (Ci /E). Ca /P-regimet ble administrert ukentlig, og besto av karboplatin (dosering som bestemt fra nyrefunksjonen med et målområde-under-kurven på 2 mg /ml min) og paclitaxel (45 mg /m
2). Den Ci /E-regimet besto av cisplatin (50 mg /m
2) på dag 1 8 (syklus 1, uke 1) og 29 36 (syklus 2, uke 5), og etoposid (50 mg /m
2) hver dag i syklus 1 (dag 1-5) og syklus 2 (dag 29-33). I tillegg deksametason ble gitt intravenøst ved 20 mg for Ca /P, og 12 mg for Ci /E.
Imaging og milt CT måling
Gratis puster PET /CT bildebehandling ble utført på tre tidspunkter: baseline, uke 2 (dag 9 for FLT og dag 10 for FDG) og uke 4 (dag 23 for FLT og dag 24 for FDG). Skanner ble kjøpt på et GE /STE eller Biograph PET /CT modalitet (GE Medical Systems Milwaukee, WI, USA, Siemens Medical Solutions, Erlangen, Tyskland). Spleen CT målinger der utføres på CT komponent i FLT skanner (spiral 140kV skive tykkelse 2,5 mm). Baseline FLT skanner ble utført fra toppunktet til lårene. For å redusere stråling, ble uke 2 og uke 4 skanninger begrenset fra thorax innløpet til midten av magen. CT milt volum og størrelse målinger ble utført på en Advantage Windows4.0 arbeidsstasjon (GE, Milwaukee, WI, USA). Miltvolumet ble oppnådd ved konturer manuelt alle aksiale lysbilder. Maksimal milten bredde (W) og diameter (T2) hvor målt manuelt som tidligere beskrevet [9-11].
Statistical Analysis
tidsseriedata ble analysert ved hjelp av mixed-effekt modellering [12 ]. Pasient og gruppe variansen ble modellert som tilfeldige effekter, og uke 2 og 4 ble behandlet som anleggs effekter faktorer over baseline ved uke 0. P-verdiene ble beregnet for blandet modell ved hjelp Satterthwaite er omtrentlige [13]. Alle beregninger ble gjort ved hjelp av lm4r og lmerTest pakker i R. P-verdiene ble justert for multippel testing med Holm korreksjon [14] og en P-verdi mindre enn 0,05 ble ansett som statistisk signifikant.
Resultater
Pasient kohort
de demografiske og kliniske kjennetegn ved pasientene i denne studien er avbildet i tabell 1. Sixty-sju kvalifiserte pasienter med stadium i-IIIB NSCLC ble rekruttert mellom mars 2009 og juni 2013 for studien. Av disse pasientene, sju ble ekskludert fordi de trakk seg tilbake samtykke før baseline skanning eller ble vurdert som uegnet etter tverrfaglig gjennomgang av sykdomsbyrde. Totalt 60 pasienter ble beholdt: 37% (22/60) kvinner og 63% (38/60) male. Median alder for kvinnelige og mannlige pasienter var henholdsvis 63 og 69. Svulster som finnes i pasienter ble gruppert i fem histologi kategorier: adenokarsinom i 45% (27/60), plateepitelkarsinom i 35% (21/60), stor celle karsinom i 10% (6/60), som ikke er spesifisert i 7 % (4/60) og nevroendokrine komponent i 3% (2/60). Flertallet av pasientene hadde AJCC stadium III sykdom (75%, 45/60) og strålebehandling inkludert primærtumor og involverte mediastinale og hilar lymfeknuter. Benmargs i thorax ryggraden, ribbeina og scapula fikk direkte eller spredt stråling fra radioterapi. Av de 60 pasienter, 47% (28/60) fikk cisplatin /etoposid (Ci /E) diett og 53% (32/60) av carboplatin /paclitaxel (Ca /P) regime.
Kvantitative data er presentert som gjennomsnitt ± SEM
Makroskopiske varianter av miltvolumet under chemo-stråling
Vurdering av pasienten miltstørrelse ved baseline, uke 2 og uke 4 av cellegift eller strålebehandling [(Ca /P) eller (Ci /E)] med CT viste betydelige synlige volumsvingninger i løpet av kjemoterapi (fig 1).
CT bildebehandling ble utført ved baseline, uke 2 og uke 4 av cellegift eller strålebehandling.
Det gjennomsnittlige miltvolumet før kjemoterapi (baseline) var 276,1 ± 21,2 mm
3. CI /E pasientene hadde en mindre miltstørrelse ved baseline (-71,9 ± 31,1 mm
3, p 0,05). Til tross for denne første forskjellen i milt volum, 66% (21/32) av Ca /P og 79% (22/28) av Ci /E pasienter (fig 2A-2D) viste redusert miltvolumet etter behandling ved uke 2 sammenlignet med baseline . Miltvolumet ble redusert med -39.2 ± 10,0 mm
3 (p 0,001) i uke 2 for både Ca /P (14,2% reduksjon) og Ci /E pasienter (19,3% reduksjon) (figur 2B). Det var ingen signifikant forskjell mellom behandlingene ved uke 2 (p = 0,53).
(A) Endringer i milten volumet av hver enkelt pasient. (B) Gjennomsnittlig endring av miltvolumet og 95% konfidensintervall for gjennomsnittet (mørk grå bånd). I Ca /P og Ci /E behandlingsregimer ble miltvolumet betydelig redusert i uke 2. (C og D) Prosentvis endring av miltvolumet i uke 2 av cellegift eller strålebehandling i forhold til baseline for den enkelte pasient. * P 0,05, ** p 0,001
I uke 4 var det fortsatt en betydelig reduksjon i miltvolum -26.5 ± 10,9 mm
3 (p 0,05). Sammenlignet med baseline (276,1 ± 21,2 mm
3) for Ca /P-pasienter (9,6% reduksjon) (figur 2B). En betydelig økning i milt volum på 43,4 ± 15,7 mm
3 (p 0,03) ble observert i Ci /E sammenlignet med Ca /P pasienter ved uke 4. Dette resulterte i en ikke-signifikant forventede volumøkning på 16,8 ± 19,1 mm
3 over baseline for Ci /E pasienter (fig 2b).
i motsetning til variasjoner i miltvolumet, gjorde milt diameter ikke viser betydelige endringer i uke 2 og uke 4 sammenlignet med utgangspunktet for både Ci /P og Ca /E gruppene (fig 3).
(A) endringer i milten diameter av hver enkelt pasient. (B) Gjennomsnittlig endring av milt diameter og 95% konfidensintervall for gjennomsnittet (mørk grå bånd).
Diskusjoner
Chemo-strålebehandling er for tiden den bærebjelke i behandling for pasienter med potensielt kureres men inoperabel lokalavansert NSCLC, med en samlet median overlevelse på ca 24 måneder er rapportert i siste serien [15-17]. Overvåking av effekten av kjemoterapi på milt-et organ som er kjent for å regulere hematopoiesis og immunresponser [1] -er av interesse i sammenheng med den økende forståelse for immunterapi i NSCLC og andre epiteliale kreftformer. Hittil har få studier undersøkt variasjoner i miltstørrelse som en potensiell indikator på endringer i immunfunksjon under kjemoterapi og klinisk betydning [18]. Denne analysen, avledet fra en pågående prospektiv klinisk studie viste for første gang at betydelige makroskopiske endringer skjer i det humane milt tidlig etter oppstart av platinabasert chemoradiation hos pasienter med NSCLC.
Endringen i milt volumet ble observert å være en dynamisk prosess. Pasienter som behandles med enten Ca /P eller Ci /E indusert en innledende tidlig reduksjon i miltvolumet, som senere gjenvinnes til utgangsnivået for Ci /E-behandling. Forskjeller i behandlingsregimer mellom Ca /P og Ci /E pasienter kan delvis avgjøre om miltvolum går tilbake til utgangsnivået ved uke 4: Ca /P pasienter fikk uavbrutt ukentlig cellegift mens Ci /E pasientene hadde en 2-ukers pause i kjemoterapi med pågående strålebehandling mellom uke 2 og uke 4 skanninger. Våre resultater tyder også på at miltstørrelse reduseres for lengre i Ca /P-pasienter. Alle pasientene ble behandlet i henhold til standard radioterapi og dosefraksjone resepter, noe som indikerer at variasjon i milt volum for Ci /E og Ca /P-grupper var ikke avhengige av strålebehandling effekter. Ved bruk av samme pasient kullet som er beskrevet i den foreliggende studie har vi demonstrert tidligere evnen til FLT-PET /CT-avbildning for å indirekte overvåke proliferativ aktivitet i milten under kjemoterapi [8]. Gjenoppretting av miltvolumet og milten FLT opptak ble ledsaget av økt sirkulerende monocytter [8]. Nyere studier i murine modeller av lungekarsinom viste at milten er et reservoar for utvidelse av milt-myeloide stamceller, og kan i betydelig grad bidra til vertsrespons til å svekke tumorprogresjon [19]. Tilsvarende, i en musemodell av kolorektal kreft, ble splenektomi vist seg å øke levermetastaser antyder viktigheten av milten i initiering av anti-tumor immunresponser [20]. Det vil derfor være viktig å forstå hvorvidt kjemoterapeutiske midler, individuelt eller i kombinasjon, kan forbedre hematopoietisk og immunresponser i milten for å favorisere vert overlevelse. Våre resultater viser at aspekter av miltfunksjonen kan visualiseres indirekte og evaluert hos kreftpasienter med ikke-invasive radiologiske og molekylær imaging teknologi. Videre har vi bekreftet at endringer i milt volum oppstår i innstillingen av myelotoksiske cytotoksiske chemoradiation regimer. Denne studien har potensial til å koble studier av tumorrelaterte immunitet hos små dyr til sengen.
nøyaktig evaluering av miltstørrelse har klinisk betydning som en indikator for sykdomsaktivitet i en rekke sykdommer [21]. Til dags dato har splenomegali (forstørret milt) fikk mest oppmerksomhet i provoserende, metabolske og ondartede sykdommer som direkte involverer immunsystemet, leveren og hematopoetiske system [2-4]. Resultater fra denne studien viser at reduksjon i miltstørrelse kan forekomme hos pasienter med epitelial kreft under behandlingen og sammen med fremtidige funksjonelle undersøkelser, kan dette forbedre vår forståelse av dynamiske endringer i immun miljø av svulster under behandling. Flere teknikker er blitt brukt for å bestemme miltstørrelse, herunder kjerne scintigrafi, sonografi, magnetisk resonans og CT. CT er ansett å gi den raskeste og mest pålitelige ikke-invasiv metode for estimering av volum av milten med høyest sensitivitet og spesifisitet [11,22-24]. Dette er fordi CT tillater klinikere å presisere organ konturer og kan enkelt skanne organer i sin helhet. Studien anvendes en metode som tidligere er beskrevet for å nøyaktig beregne milt volum ved hjelp av måling av lineære dimensjoner (lengde, bredde og tykkelse) oppnådd fra aksiale CT-bilder [9-11]. Mens milt lengde og flerdimensjonale indekser har tidligere blitt vist seg å korrelere godt med milt CT volum i innstillingen av splenomegali [11], dette var ikke tilfelle i denne studien. Vi fant at i motsetning til miltvolumet, milt diameter målinger alene var ikke nok til å demonstrere milt makroskopiske endringer i NSCLC pasienter under kjemoterapi-strålebehandling. Derfor våre resultater indikerer at i et klinisk miljø både milt volum og milt diameter bør tas i betraktning når overvåking av miltstørrelse under patologi. Selv om vi har vist betydelige endringer i milten volum i løpet av behandlingen har vi ingen informasjon om mekanismen av disse endringene. Dette funnet åpner for fremtidig forskning på dette komplekse organ som er sammensatt av mange cellulære komponenter og fenotyper som er følsomme for cellegift.
I konklusjonen, vi viser for første gang dynamiske tidsmessige endringer i menneskelig milt volum i pasienter som får chemoradiation for NSCLC. Fremtidige trene seg studier vil være av interesse å vurdere om disse endringene i miltvolumet er knyttet til endringer i andre immunparametere, eller om det kan brukes som en prediktor for pasient utfall eller effekten av cellegift eller strålebehandling.
