Abstract
Fedme er en veletablert risikofaktor for tykktarmskreft (CRC), og oppsamling av bevis tyder på en differensial påvirkning av kjønn og antropometriske faktorer av molekyl carcinogenesis av sykdommen. Målet med denne studien var å undersøke sammenhengen mellom høyde, vekt, kroppsfett prosent, rundt midjen og hofte omkrets, midje-hofte-ratio (WHR), body mass index (BMI) og CRC risiko i henhold til KRAS og BRAF mutasjonsstatus svulster, med særlig henvisning til potensielle kjønnsforskjeller. KRAS og BRAF-mutasjoner ble analysert ved pyrosekvensering i svulster fra 494 hendelsen CRC tilfeller i Malmö kosthold og kreft Study. Hazard ratio av CRC risiko i henhold til antropometriske faktorer og mutasjonsstatus ble beregnet ved hjelp av multivariate Cox regresjonsmodeller. Mens alle antropometriske tiltak unntatt høyde var assosiert med økt risiko for KRAS-muterte tumorer, bare BMI var assosiert med økt risiko for KRAS villtype tumor ordnede. Høy vekt, hofte, midje, ble WHR og BMI assosiert med økt risiko for BRAF villtype svulster, men ingen av de antropometriske faktorer var assosiert med risiko for BRAF-mutert CRC, verken i den samlede heller ikke i sex-stratifisert analyse. I menn, ble flere antropometriske tiltak knyttet til både KRAS-mutert og KRAS villtype svulster. Hos kvinner, bare en høy WHR var signifikant assosiert med økt risiko for KRAS-mutert CRC. En signifikant interaksjon ble funnet mellom sex og BMI med hensyn til risiko for KRAS-muterte tumorer. I menn, ble alle antropometriske faktorer unntatt høyde assosiert med økt risiko for BRAF villtype svulster, mens hos kvinner, ble bare bodyfat prosentvis assosiert med økt risiko for BRAF villtype svulster. Resultatene fra denne prospektiv studie støtter videre en påvirkning av sex og livsstilsfaktorer på ulike veier av kolorektal kreftutvikling, definert av KRAS og BRAF mutasjon status av svulstene
Citation. Brändstedt J, Wangefjord S, NODIN B Eberhard J, Sundström M, Manjer J et al. (2014) Sammenslutning av Antropometriske Faktorer med KRAS og BRAF mutasjon Status of Primary tykktarmskreft hos menn og kvinner: En kohortstudie. PLoS ONE 9 (6): e98964. doi: 10,1371 /journal.pone.0098964
Redaktør: Antonio Moschetta, University of Bari Consorzio Mario Negri Sud, Italia
mottatt: 18 november 2013; Godkjent: 09.05.2014; Publisert: 11 juni 2014
Copyright: © 2014 Brändstedt et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Denne studien ble støttet med tilskudd fra Knut og Alice Wallenberg-stiftelsen, den svenske Kreftforeningen, Gunnar Nilsson Cancer Foundation, Region Skåne og forskningsmidler i Skåne universitetssykehus. Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Det er vel etablert at kroppsstørrelse påvirker risikoen for tykktarmskreft (CRC). Det har imidlertid blitt mindre undersøkt hvorvidt denne risiko er forskjellig avhengig av molekyl undergrupper av sykdommen. Kolorektal kreftutvikling er en flertrinns prosess som drives av opphopning av flere genetiske endringer, inkludert kromosomale abnormiteter, genmutasjoner, og epigenetiske modifikasjoner som involverer regulering av proliferasjon, differensiering, apoptose og angiogenese [1], [2]. Minst tre forskjellige patogenetiske veier har blitt identifisert, dvs. kromosom ustabilitet (CIN), mikro ustabilitet (MSI), og CpG island methylator fenotype (CIMP) trasé [3], [4].
Somatiske mutasjoner i KRAS (v-Ki-ras2 Kirsten rotte sarkom viral onkogen homolog) onkogenet er identifisert i 30-40% av sporadisk CRC og disse mutasjonene oppstå tidlig i kreftfremkallende prosessen [5], [6]. Mens KRAS mutasjon spår non-respons til epidermal vekstfaktor reseptor (EGFR) for målretting midler, forblir den prognostiske betydningen av KRAS-mutasjoner fortsatt kontroversiell [7] -. [9]
Nyere studier tyder på at BRAF (v- raf murin sarkom viral onkogen homolog B1) mutasjoner forekommer i 10-20% av sporadisk CRC [10]. BRAF mutasjoner er hyppigere hos kvinner, i høyresidig svulster og er oftere assosiert med lavere differensiering klasse, mucinous histologi og senere, en dårlig prognose [9], [11] -. [16]
KRAS og BRAF-mutasjoner er nesten alltid gjensidig utelukkende, og BRAF mutasjoner er relativt sjeldne i konvensjonelle adenomer, men nært knyttet til CIMP sti, som finnes i 70-80% av alle dysplastiske taggete lesjoner i høyre kolon, hovedsakelig i kvinner [ ,,,0],6].
Kroppsvekt vekt~~POS=HEADCOMP og BMI er de mest brukte antropometriske målinger i studier på sammenslutninger av fedme og CRC risiko, de fleste av disse har vist en positiv sammenheng mellom BMI og risiko for CRC hos menn, men svake eller ingen assosiasjoner hos kvinner [17], [18]. De mer presise mekanismene bak avviket mellom menn og kvinner når det gjelder sammenslutning av kroppsstørrelse med CRC risiko fortsatt uklare, og kan være relatert til forskjeller i fettfordelingen mellom kjønnene. Det er også mulig at vurdering av risiko i forhold til spesifikke molekylære tumor markører kan bidra til å avklare disse foreningene. Siden KRAS og BRAF-mutasjoner er tenkt å skje tidlig i kolorektal kreftutvikling [5], [6], synes det biologisk plausibel at eksponeringer som fedme kan modulere CRC risiko forskjellig i henhold til KRAS og BRAF mutasjon status av svulstene [19], [ ,,,0],20].
Derfor er målet med denne prospektive kohort studien var å undersøke sammenslutninger av fedme, målt som flere antropometriske faktorer, med CRC risiko etter KRAS og BRAF mutasjon status av svulstene, samlet, og med særlig henvisning til potensielle kjønnsforskjeller
Metoder
Study gruppe
Mellom 1991 og 1996, totalt antall på 28 098 personer.; 11 063 (39,4%) menn og 17 035 (60,6%) kvinner, ble mellom 44-74 år registrert i prospektive, populasjonsbasert kohortstudie Malmö kosthold og kreft-studien (MDCS), fra en bakgrunn befolkning på 74 138 [21]. Alle deltakerne fullførte baseline undersøkelse, som omfattet en spørreundersøkelse, antropometriske målinger og et kosttilskudd vurdering. Spørreskjemaet dekket informasjon om fysisk aktivitet, bruk av tobakk og alkohol, arvelighet, sosioøkonomiske faktorer, utdanning, yrke, tidligere og nåværende sykdom og medisinering. I tillegg ble blodprøver samlet opp og lagret i -80 ° C. Oppfølging utføres årlig av rekord-kobling til nasjonale registre for kreft og dødsårsak.
Cases ble identifisert fra det svenske Kreftregisteret opp til 31. desember 2007, og fra den sørlige svenske Regional Tumor registeret for perioden 1. januar til 31. desember 2008.
Frem til slutten av oppfølgings 31. desember 2008 584 hendelsen tilfeller av CRC hadde blitt registrert i MDCS. Åtte svulster ble omklassifisert som intramucosal kreft, og disse ble ikke inkludert som tilfeller, men gjorde imidlertid bidra med årsverk i alle analyser. Totalt antall av 181 tilfeller ble diagnostisert med CRC før baseline undersøkelse, dvs. utbredt kolorektal kreft, og derfor ekskludert fra studien.
Alle svulster med tilgjengelige lysbilder eller parafinblokker ble histopathologically re-evaluert av en senior patolog ( KJ) på haematoxylin og eosin-farget lysbilder. Histopatologiske, kliniske og behandlingsdata ble innhentet fra de kliniske og /eller patologi poster. Informasjon om vital status og dødsårsaken ble hentet fra den svenske Dødsårsaksregisteret frem til 31. desember 2009. Pasient og svulst kjennetegn kohorten har blitt beskrevet i detalj tidligere [22] – [24]. Etiske tillatelser for MDCS (Ref. 51/90), og denne studien (Ref. 530/2008), ble hentet fra etikkomiteen ved Lunds Universitet.
antropometriske mål
På baseline undersøkelse, vekt (multipler på 0,1 kg) og høyde (til nærmeste 0,005 m) ble målt og kroppsmasseindeks (BMI) ble beregnet som kg /m
2. Livvidde ble målt ved midtpunktet mellom de nedre ribber og hoftekammen, og for hofte omkrets nivået av størst sideveis utstrekning ble benyttet. Disse målingene ble beregnet til nærmeste 0,01 m. Midje og hofte omkrets av hver deltaker ble brukt til å beregne midje-hofte-ratio (WHR; cm /cm) som et ekstra mål på fettfordeling. Alle antropometriske målinger ble utført av en utdannet sykepleier. Kroppssammensetning ble beregnet ved hjelp av en enkelt frekvens bio-impedans metodikk (BIA 103, RLJ-systemer, Detroit, Michigan, USA) med tetra polar elektrodeplassering og fag i liggende stilling. Lean body mass og fettmasse ble bestemt og servert for å beregne fettprosent. BIA metoden har tidligere blitt validert på svensk middelaldrende og eldre voksne [25].
pyrosekvensering analyse av KRAS og BRAF-mutasjoner
PyroMark Q24 system (Qiagen GmbH, Hilden) ble anvendt for pyrosekvensering analyse av KRAS og BRAF mutasjoner i DNA fra 1 mm formalinfikserte parafininnstøpte tumorvev kjerner tatt fra områder med 90% tumorceller som tidligere beskrevet [16]. I korte trekk, ble genomisk DNA ekstrahert fra svulstvev hjelp QIAamp MinElute spin kolonner (Qiagen) og DNA-områder av interesse ble PCR forsterket (Veriti 96 Vel Fast termosykler, Applied Biosystems Inc., Foster City CA). KRAS kodon 12 og 13 ble analysert ved bruk TheraScreen KRAS Pyro Kit (Qiagen). Analyse av BRAF mutasjoner hotspots i kodon 600 og 601 ble utført ved bruk av tidligere publiserte PCR-primere [29] og en ny BRAF sekvenseringsprimeren (5′-TGATTTTGGTCTAGCTACA-3 «) som ble utformet ved bruk av PyroMark Assay Design 2,0 software (Qiagen). Alle prøver med et potensial på lavt nivå mutasjon ble gjen analysert. I analysen er KRAS kategorisert i KRAS villtype (0) eller KRAS muterte (1), og BRAF som villtype (0) eller mutert (1).
Statistiske metoder
antropometriske målingene ble delt inn tertiles. Separate tertiles ble også beregnet for menn og kvinner. En Cox analyse ble brukt for å beregne relativ risiko for ulike antropometriske faktorer og undergrupper av CRC definert av KRAS og BRAF mutasjonsstatus, samlet, og stratifisert for kjønn. Dette ga hazard ratio (HR) med 95% konfidensintervall. Oppfølging tid ble definert som tiden fra baseline til diagnose, død eller slutten av oppfølgings 31. desember 2009. Median tid fra baseline til diagnose var 8,6 (SD = 4,3) år i alle tilfeller; 8,9 (SD = 4,4) år hos menn og 8,4 (SD = 4,3) hos kvinner. Den proporsjonale farer antakelsen ble bekreftet av en logg, – log plott [26]. Potensielle confounders ble inkludert i multivariat analyse, dvs. alder (år), utdanningsnivå (ikke fullført grunnskole /grunnskole (6-8 år) /»Grunds» (9-10 år) /»studentexamen» (10-12 år ) /ett år etter «studentexamen» /universitetsutdannelse), røykevaner (ja ofte, ja noen ganger, tidligere røyker, aldri røyker), alkoholforbruk (g /dag), og sex (i den samlede analysen). De confounders ble valgt på basis av allerede etablerte og potensielle risikofaktorer for CRC [27] – [31]. Trend ble beregnet som lineær trend over tertiles. Mangler kategorier er ikke inkludert i trendanalyser.
En tosidig p-verdi mindre enn 0,05 ble ansett som statistisk signifikant. Khikvadrattest ble brukt for vurdering av fordelingen av undersøkende faktorer i henhold til baseline. En sak-til-sak-analyse undersøkt heterogenitet mellom ulike kreft undergrupper om deres tilknytning til antropometriske faktorer ved hjelp av en ubetinget logistisk regresjonsmodell. For å kunne vurdere muligheten for interaksjon mellom hver antropometriske faktor og sex, ble et interaksjonsledd innført i den logistiske regresjonsmodellen. P-verdier og 0,05 ble ansett som statistisk signifikant
Alle statistiske analyser ble utført ved bruk av IBM SPSS statistikk 20,0 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA)
Resultater
fordeling av risikofaktorer i saker og kontroller, og i strata etter KRAS og BRAF mutasjonsstatus
distribusjon av veletablerte risikofaktorer i CRC saker og resten av kullet, samt distribusjon av KRAS og BRAF mutasjoner i tilfeller er vist i Tabell 1. Sammenlignet med resten av kullet, CRC tilfeller var litt eldre (p 0,001 for både menn og kvinner), med høyere vekt (p = 0,014 for menn og p = 0,008 for kvinner), hadde en høyere bodyfat prosentandel (p = 0,019 for menn og p 0,001 for kvinner), en høyere livvidde (p 0,001 for menn og p = 0,001 for kvinner), en høyere hofte omkrets (p 0,001 for begge kjønn), en høyere WHR for menn (p = 0,021), og en høyere BMI (p = 0,001 for menn og p = 0,001 for kvinner). Blant kvinner tilfellene hadde et høyere utdanningsnivå (p = 0,009) og et lavere inntak av alkohol (p = 0,001) enn resten av kullet. Røyking status var ikke forskjellig mellom saker og resten av kullet. Av notatet, mens andelen som røyker lik hos begge kjønn, andelen av tidligere røykere var høyere (51,8%) hos menn enn hos kvinner.
KRAS og BRAF-mutasjoner ble vellykket evaluert i 494 (84,6%) tilfeller. Et totalt antall av 314 (63,7%) tumorene var KRAS villtype og 180 (36,4%) ble KRAS-mutert. Videre, 423 (85,6%) av tumorene ble BRAF vill-type, og 71 (14,4%) ble BRAF-mutert. KRAS og BRAF-mutasjoner var gjensidig utelukkende. BRAF mutasjon var signifikant assosiert med kvinnelig sex og med høyere alder generelt.
CRC risiko etter KRAS og BRAF mutasjonsstatus i hele kullet
Sammenslutning av antropometriske faktorer med KRAS og BRAF mutasjonsstatus svulster i hele kullet er vist i tabell 2. Høy vekt, kroppsfett prosent, hofte, midje, ble WHR og BMI assosiert med økt risiko for KRAS-mutert CRC (p
trend = 0,006, p
trend = 0,007, p
trend = 0,004, p
trend = 0,004, p
trend = 0,041, p
trend = 0,001), og BMI var også assosiert med økt risiko for KRAS vill typen svulster (p
trend = 0,046). Interaksjonsanalyse viste en signifikant forskjell mellom kjønnene for BMI og risiko for KRAS-muterte tumorer (p
interaksjon = 0,044).
Økt vekt, kroppsfett prosent, hofte, midje og BMI var assosiert med risikoen for BRAF villtype svulster (p
trend = 0,007, p
trend = 0,002, p
trend = 0,002, p
trend = 0,001, p
trend = 0,001). Ingen av de antropometriske faktorer var assosiert med BRAF-mutert CRC.
CRC risiko etter KRAS og BRAF mutasjonsstatus i menns
Sammenslutning av antropometriske faktorer med KRAS og BRAF mutasjon status for CRC svulster i menn er vist i tabell 3. Mens forhøyet høyde ikke var assosiert med CRC risiko etter KRAS eller BRAF mutasjonsstatus, ble høy vekt signifikant assosiert med KRAS-mutert og BRAF villtype CRC (p
trend = 0,004 og p
trend = 0,001). Videre bodyfat prosent var signifikant assosiert med BRAF villtype CRC. Høy rundt midjen og hofte tiltak ble assosiert med økt risiko for KRAS villtype svulster (p
trend = 0,045 og p
trend = 0,043), KRAS-muterte svulster (p
trend = 0,007 og p
trend = 0,001), samt BRAF villtype svulster (p
trend = 0,001 og p
trend = 0,001). Videre høy WHR og BMI ble positivt assosiert med økt risiko for KRAS-mutert og BRAF villtype CRC (p
trend = 0,001 og p
trend = 0,001)
på grunn av den relativt liten undergruppe av de mannlige pasientene med BRAF-muterte tumorer, ble alle analysene også utført med kontinuerlige antropometriske variabler, som endret ikke signifikant sammenheng (data ikke vist).
CRC risiko etter KRAS og BRAF mutasjon status hos kvinner
som vist i tabell 4, ble en høy WHR signifikant assosiert med økt risiko for KRAS-mutert CRC (p
trend = 0,046) sammenlignet med KRAS villtype tumor i kvinner, med en betydelig heterogenitet i den høyeste tertile (p = 0,032). Videre høy bodyfat prosent var signifikant assosiert med økt risiko for BRAF villtype svulster (p
trend = 0,032).
Diskusjoner
I denne prospektiv kohortstudie, vi har undersøkt forholdet mellom fedme, målt som flere antropometriske faktorer, og risikoen for CRC ifølge KRAS og BRAF mutasjoner status av tumorene, med særlig henvisning til potensielle kjønnsforskjeller. I den samlede analysen ble signifikante assosiasjoner funnet mellom de antropometriske faktorer og risikoen for KRAS-mutert og BRAF villtype svulster, mens bare BMI var assosiert med KRAS villtype svulster, og ingen av de antropometriske faktorer var assosiert med risiko for BRAF-mutert CRC. Videre analyser stratifisert for kjønn avdekket at disse foreningene var lik i den mannlige, men ikke i den kvinnelige subcohort. Av notatet, ble en signifikant interaksjon bare funnet mellom sex og BMI med hensyn til risiko for KRAS-muterte tumorer, og heterogenitet analyse var bare betydning for den høyeste tertile av WHR i forhold til risikoen for KRAS-muterte sammenlignet med KRAS villtype svulster blant . kvinner
til tross for en økende bevissthet om molekylær heterogenitet av CRC, har relativt få studier evaluert CRC risiko i forhold til sine ulike molekylære fenotyper [32] – [35]. Så vidt vi vet, har forholdet mellom fedme, KRAS mutasjonsstatus og CRC risiko kun blitt undersøkt i noen tidligere studier. Slattery et al har studert sammenhengen mellom kosthold, fysisk aktivitet, KRAS mutasjonsstatus og risiko for endetarmskreft, viser en redusert risiko for KRAS-muterte endetarmskreft med et høyt inntak av grønnsaker, fiber og et høyt nivå av fysisk aktivitet. Videre BMI var ikke forbundet med samlede risikoen for kreft i endetarmen, og heller ikke med spesifikke molekylære undergrupper av disse [19]. I en annen studie Slattery et al har vist at menn, men ikke kvinner, med lave nivåer av fysisk aktivitet var mer sannsynlig å ha KRAS-mutert tykktarmskreft, og at KRAS-muterte tumorer var mer vanlig hos kvinner med en høyere BMI [36 ]. Resultatene fra denne undersøkelsen ser ut til å være noe annerledes ved at en høy BMI ble funnet å være assosiert med risiko for KRAS-muterte tumorer hos menn, men ikke hos kvinner, med en signifikant interaksjon sex med BMI om denne risikoen.
prognostisk rolle KRAS mutasjon har blitt mer omfattende undersøkt, med divergerende resultater [7], [8], [37].
av notatet i her undersøkt kohorten, har det nylig blitt vist at mutasjon i KRAS kodon 13, men ikke i kodon 12, ble assosiert med en signifikant redusert kreft spesifikk overlevelse som er på linje med andre tidligere publikasjoner [16], [38], [39] [40], og de fleste tidligere studier har ikke betraktet som den prognostiske verdi av spesifikke mutasjoner [7] – [9], [37], [41]. Videre ble KRAS kodon 13-mutasjon funnet å være signifikant assosiert med metastatisk sykdom, og kodon 12-mutasjon med mucinous tumortypen, noe som indikerer at spesifikke KRAS mutasjoner har forskjellig innvirkning på proteinfunksjonalitet, og dermed påvirke klinisk resultat i CRC-pasienter forskjellig [16]. Videre KRAS kodon 13 mutasjonen ble også funnet å være assosiert med dårlig prognose hos kvinner, men ikke hos menn [16]. I lys av disse funnene, vil det også være aktuelt å undersøke om de sammenslutninger av antropometriske faktorer med risiko for CRC definert av bestemte KRAS-mutasjoner kan variere mellom kjønnene. Dette vil imidlertid kreve et større utvalg, som KRAS kodon 13 mutasjoner er sjeldnere enn KRAS kodon 12 mutasjoner.
I her studert årsklasse, BRAF mutasjon har tidligere vist seg å være en faktor av betydning for dårlig prognose i menn, men ikke hos kvinner, spesielt i MSS tumorer [24]. Det er godt etablert at BRAF mutasjoner, i motsetning til KRAS mutasjon, er forbundet med MSI [9], [15], [41] og kvinnelige kjønns [41], [42]. MSI har generelt vært forbundet med god prognose i de fleste, men ikke alle, studier [43], [44]. På den annen side er BRAF mutasjoner vanligvis assosiert med en dårlig pasientoverlevelse [9], [14], [45]. Vi har nylig presentert data som viser at fedme var ikke assosiert med MSI svulster i noen av kjønnene, men at høy vekt, hofte omkrets og BMI var signifikant assosiert med MSS CRC hos kvinner, og at høy midje og hofte omkrets var signifikant assosiert med MSS CRC hos menn [46]. Resultatene fra denne studien viser en signifikant sammenheng med fedme med BRAF villtype svulster, blir spesielt tydelig hos menn. Dette tyder på at fedme er mer relatert til MSS svulster og svulster mangler BRAF mutasjon. To tidligere studier har undersøkt sammenhengen mellom BMI og BRAF status i CRC svulster. I en case-control studie, Slattery et al. rapporterte at fedme ikke var forbundet med BRAF-mutert svulster, men assosiasjoner med BRAF villtype tumor ble ikke rapportert [47]. Videre Hughes et al presenteres data som viser at BMI og midje målinger var sterke risikofaktorer for BRAF villtype svulster, som er i samsvar med våre funn [20].
Selv om det er godt dokumentert at kroppsstørrelse påvirker CRC risiko , også med forskjeller når det gjelder sex, plassering og tumorstadium [48], den eksakte biologiske mekanismene bak sammenhengen mellom fedme og økt risiko for CRC er ikke fullt ut forstått. Et stort antall studier har vist en økt risiko for CRC hos menn, men ikke hos kvinner, og grunnen til dette kjønnsforskjellen er fortsatt uklart, men er mest sannsynlig på grunn av hormonelle faktorer [49], [50]. BMI har vært den mest brukte måling av fedme, som kanskje ikke være ideelt på grunn av endringer i fysiologiske funksjoner som kan være avhengig av forskjeller i fettvev fordeling. Noen få prospektive studier har undersøkt sammenhengen av kroppsfett distribusjon, reflektert som rundt midjen og hofte omkrets, og CRC risiko [51] – [53], og tilgjengelige epidemiologiske studier antyder at abdominal fedme (høy livvidde og midje-hofte-ratio ) kan være mer forutsigbare for CRC risiko enn generell fedme [52] – [54]. Økt kroppsvekt har blitt foreslått å være mer nært knyttet til abdominal fedme hos menn, og til gluteofemoral fedme hos kvinner [55] og sentral fedme er tenkt å være en bedre prediktor for CRC risiko enn BMI [54].
Generelle styrker av denne studien er det relativt store antallet av CRC tilfeller, og den potensielle design. Men det er en statistisk spørsmålet som skal behandles heller små tall dukker opp i subgruppeanalyser og senere, begrenset statistisk styrke med en potensiell risiko for ekte foreninger ikke blir oppdaget, dvs. en type II feil. Risikoestimater i små grupper ofte resultere i vide konfidensintervall, og følgelig dårlig presisjon. Derfor vil slike risikoestimater må nøye tolkning og validering i flere pasient kohorter. Videre bør det også nevnes at et forholdsvis stort antall sammenlikninger er blitt utført, noe som kan resultere i en type I-feil, dvs. nullhypotesen å bli avvist når det faktisk er sant.
gyldighet antropometriske målinger er en annen metodisk aspekt, ettersom det kan være en potensiell inter-observatør variasjon. Anbefalinger for sykepleiere utfører grunnlagsundersøkelser beskrev hvordan deltakerne skal være kledd, i hvilken posisjon deltakerne bør undersøkes, og plassering for estimering av rundt midjen og hofte målinger. Vi anser derfor risikoen for feilklassifisering av antropometriske målinger for å være lav. Derimot har de fleste tidligere studier brukte selvrapportert antropometriske tiltak. Som antropometriske data ble vurdert kun ved start, er det videre mulig at noen individer har fått og noen har gått ned i vekt. En slik feilklassifisering vil sannsynligvis føre til en demping av risiko og, om noe, observert risiko kan undervurderes.
Det er også mulig at deltakelse i MDCS var forbundet med kroppen grunnlov, noe som kan ha ført til en potensiell bias i utvalget. I en tidligere papir, Manjer et al sammen BMI i MDCS befolkningen i forhold til bakgrunnen befolkningen, og fant en lik fordeling av overvekt og fedme [56].
Screening for CRC vil mest sannsynlig øke raskt i vestlig land, og det er derfor en stor utfordring å identifisere personer med risiko for å utvikle CRC. Oppdagelse og fjerning av adenomer er mulig ved endoskopiske teknikker, men de fleste av adenomer vil ikke utvikle seg til kreft. Således definerer den «adenom i fare», og følgelig «pasient i fare», i forhold til spesifikke molekylære undergrupper av CRC, er et stort forsknings utfordring. Videre, gitt at den globale utbredelsen av overvekt og fedme fortsetter å stige, er det av stor betydning å investere i primær forebygging.
Konklusjoner
I konklusjonen, resultatene fra denne prospektive studien gir ytterligere støtte til å akkumulere bevis for påvirkning av livsstilsfaktorer og sex på forskjellige veier av kolorektal kreftutvikling, definert av KRAS og BRAF mutasjon status av svulstene. Disse funnene må bekreftes i flere molekylære patologiske epidemiologiske studier, for å få ytterligere innsikt i samspillet mellom livsstil og kolorektal kreftutvikling, med det endelige mål å utvikle bedre strategier for individuell forebygging av sykdommen.
