Abstract
Bakgrunn
Cytokiner som frigjøres fra fettvev indusere kronisk lavgradig betennelse, noe som kan øke kreftutvikling. Vi undersøkte om indekser av fedme og sirkulerende adipokin nivåer kunne forutse hendelsen kreftrisiko.
Materialer og metoder
Denne lengde community-baserte studien inkluderte fag fra Hong Kong kardiovaskulære risikofaktorer Prevalens Study (CRISPS ) studie startet i 1995-1996 (CRISP-1) med baseline vurderinger inkludert indekser av fedme. Forsøkspersonene ble revurdert i 2000-2004 (CRISPS-2) med måling av serumnivåer av adipokines inkludert interleukin-6 (IL-6), løselig tumornekrosefaktor-reseptor 2 (sTNFR2, som en surrogatmarkør av tumornekrosefaktor-α aktivitet) , leptin, lipokalin 2, adiponectin og adipocytt-fettsyrebindende protein (FABP-A). Incident krefttilfeller ble identifisert frem til 31. desember 2011.
Resultater
205 av 2893 individer ble rekruttert CRISPS-1 hadde utviklet hendelsen kreft. Flere av de pasienter som utviklet kreft var overvektige (22,1 vs 16,1%) eller hadde sentral fedme (36,6 vs 24,5%) i henhold til asiatiske cut-offs. Livvidde (justert HR 1,02 [1,00 til 1,03] per cm; p = 0,013), men ikke kroppsmasseindeks (justert HR 1,04 [1,00 til 1,08] per kg /m
2; p = 0,063), var en betydelig uavhengig prediktor for hendelsen kreft etter justering for alder, kjønn og røykestatus. 99 av 1899 fag revurderes ved CRISPS-2 hadde utviklet kreft. Pasienter som utviklet kreft hadde signifikant høyere nivå av hsCRP, IL-6, sTNFR2 og lipokalin 2. Etter justering for konvensjonelle risikofaktorer, bare IL-6 (HR 1,51, 95% KI 1,18 til 1,95) og sTNFR2 (HR 3,27, 95% CI 1,65 til 6,47) spådde kreftutvikling
Konklusjoner
Våre data støtter den økte risikoen for malignitet ved kronisk lavgradig inflammasjon relatert til sentrale fedme
Citation:.. Yeung CY , Tso AW-K, Xu A, Wang Y, Woo YC, Lam TH, et al. (2013) proinflammatoriske Adipokines som predikator for Incident Kreft i en kinesisk Cohort of Low fedme Utbredelse i Hong Kong. PLoS ONE 8 (10): e78594. doi: 10,1371 /journal.pone.0078594
Redaktør: Olga Y Gorlova, Geisel School of Medicine ved Dartmouth College, USA
mottatt: 19 april 2013; Godkjent: 20 september 2013; Publisert: 24 oktober 2013
Copyright: © 2013 Yeung et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Denne studien ble finanically støttet av midler fra Hong Kong Stipend Council (https://www.ugc.edu.hk/eng/rgc/index.htm, referansenummer HKU780210M) og helse og helsetjenester forskningsfond av Food and Health Bureau of Hong Kong (https://www.fhb.gov.hk/grants/english/welcome/welcome.html, HHSRF referansenummer 06070951). Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:. Forfatterne hevder at medforfattere Yu Wang og Aimin Xu er PLoS ONE Editorial Board medlemmer. Dette endrer ikke forfatternes tilslutning til alle PLoS ONE politikk på deling av data og materialer.
Innledning
Forekomsten av fedme har økt dramatisk de siste tre tiårene globalt [1]. I en World Health Organization rapport, ble over 400 millioner mennesker anslås å være overvektige i 2005, og innen 2015 vil tallet stige til over 700 millioner [2]. Kardio sykdommer relatert til fedme, inkludert type 2 diabetes, hypertensjon, dyslipidemi, iskemisk hjertesykdom og slag, føre til tidlig død og utgjøre en alvorlig utfordring for moderne helsevesenet [1]. I de senere årene har foreningen av fedme, spesielt sentral fedme, med kreft blitt stadig mer anerkjent [3]. Fedme er forbundet med fettvev inflammasjon [4] og en øket produksjon av de proinflammatoriske adiopkines som leptin, interleukin-6 (IL-6) og tumor nekrose faktor-alfa (TNF-α), lipokalin 2 og adipocyttdifferensiering fettsyre -bindende protein (A-FABP) som har vist seg å forbedre tumorgenese i forskjellige tumorcellelinjemodeller og dyrestudiene [5,6,7,8]. På den annen side, adiponectin, en anti-inflammatorisk adipokines med redusert ekspresjon i fedme, kan være beskyttende mot utvikling av kreft som brystkreft, endometriekreft og kolorektal kreft [9]. Hos mennesker har epidemiologiske studier rapporterte også foreningen av høye nivåer av interleukin-6 (IL-6), tumor nekrose faktor-alfa (TNF-α) og A-FABP [10,11,12,13], og lavt nivå av adiponectin [9], med kreftutvikling. Hvorvidt de proinflammatoriske adipokines er forbundet med kreftutvikling i den kinesiske befolkningen, som har en lavere forekomst av fedme og forskjellig fettfordeling sammenlignet med hvite [14,15], er fortsatt uklar. I denne studien ble rollen som kroppen fedme og sirkulerende nivåer av proinflammatoriske adipokines som predikator for hendelsen kreft behandles i en populasjonsbasert kohort av Hong Kong kinesisk.
Materialer og metoder
pasienter
The Hong Kong kardiovaskulær risikofaktor Prevalens Study (CRISP) Cohort.
Hong Kong kardiovaskulær risikofaktor prevalensstudie Cohort (CRISP) er en populasjonsbasert prospektiv studie på kinesisk, for det meste stammer fra Sør-Kina. Studien startet som en tverrsnittsundersøkelse i 1995-1996 (CRISP1) [16] med fagene rekruttert fra den generelle befolkningen gjennom tilfeldige utvalg av telefonnumre. Etter baseline vurdering, ble fagene invitert for prospektiv oppfølging for å vurdere utviklingen av større kardiovaskulære sykdommer og kreft med påfølgende vurderingene som ble gjennomført i 2000-2004 (CRISPS2) [17]. Emner deltok alle vurderinger på Queen Mary Hospital etter en natts faste. Ved hver vurdering, ble demografiske data, medisinske og narkotika historier, røyking og slektshistorie av hjerte- og karsykdommer og diabetes innhentet ved hjelp av et standardisert spørreskjema. Forsøkspersonene ble preget for antropometriske parametere som tidligere beskrevet [16,17]. Ved CRISPS-2, ble plasma- og serumprøver tatt for måling av biomarkører inkludert adipokines. Diagnoser av kreft, basert på ICD-9 (140-165,170-176,179-209,230-239) og dato for diagnose ble bekreftet fra Hong Kong Hospital Authority database, med cut-off dato 31. desember 2011. Den potensielle forholdet mellom hendelses kreft over 16 år og fedme ble vurdert ved hjelp baseline antropometriske parametere målt i 1995-6 (CRISP1). På den annen side ble adipokin nivåer målt i 2000-4 (CRISP2) anvendt som referansedata i å undersøke forholdet mellom 9,5-år kreftforekomst og fedmerelaterte adipokines. Denne studien ble godkjent av Institutional Review Board ved University of Hong Kong /Hospital Authority Hong Kong West Cluster, og alle deltakerne ga skriftlig informert samtykke.
Biokjemiske Målinger
Blodsukker, insulin og lipidnivåer ble målt som beskrevet [17,18]. Diabetes mellitus type 2 ble definert som fastende glukose ≥126mg /dl og /eller 2-timers post-OGTT glukose ≥200mg /dl eller allerede på behandling. Dyslipidemi ble definert som å ha en eller flere av følgende kriterier: 1) faste triglyceride≥150mg /dl; 2) HDL-kolesterol 50mg /dl hos kvinner og 40 mg /dl hos menn; 3) LDL-kolesterol 130 mg /dl og 4) allerede på lipidsenkende legemidler. HOMA-IR (homeostasemodellberegningen indeks) ble beregnet som fastende glukose (i mmol /l) ganger fastende insulin (i μIU /ml) dividert med 22,5 [19]. Høy følsomhet C-reaktivt protein (hsCRP) ble målt med et partikkelforsterket immunoturbidimetric analyse (Roche Diagnostics, GmbH, Mannheim, Tyskland) ved anvendelse av anti-CRP-mus-monoklonale antistoffer koblet til lateksmikropartikler. Adiponectin og lipokalin to ble målt med in-house-sandwich ELISA ble etablert i vårt laboratorium [18,20]. De andre adipokines ble målt ved hjelp av kommersielt tilgjengelig ELISA-analysen kits- adipocyte-fettsyre bindende protein (A-FABP) og leptin: BioVendor laboratoriemedisin, Inc., Modrice, Tsjekkia; oppløselig tumor nekrose faktor-alfa-reseptor-2 (sTNFR2), som en surrogatmarkør for TNF-α aktivitet: R IL-6: Bender MedSystems GmbH, Wien, Østerrike
statistiske metoder
Alle statistiske analyser ble utført ved hjelp av statistikkprogrammet for Social Sciences (SPSS versjon 16.0, SPSS Inc, Chicago).. Baseline variabler ble sammenliknet med chi-kvadrat, delvis sammenheng eller analyse av varians som passer. Variabler ble testet for normalitet hjelp Kolmogorox-Smirnov test, og skjeve variabler var naturlig logaritmisk transformert før analyse. Biologisk relevante variabler ble inngått Cox proporsjonal hazard regresjonsanalyser av innbrudd for å identifisere de uavhengige prediktorer for hendelsen kreft.
Resultater
Del I. fedme-relaterte parametre og Incident Kreft
2895 pasienter (1412 menn og 1483 kvinner) ble rekruttert ved CRISPS-1. To pasienter med kjent tidligere malignitet ble ekskludert. Etter en median oppfølging på 16,0 år (interkvartilt rekkevidde 15.6-16.5 år), hadde 205 pasienter utviklet kreft (Tabell S1 i File S1) med en insidensrate på 4,62 per 1000 årsverk. Den vanligste type kreft var karsinomer i lunge (44 pasienter), fulgt av kolorektal kreft (36), brystcancer (20), prostatakreft (18) og kreft i det kvinnelige reproduksjonskanalen (14). Median tid for kreftutvikling fra baseline var 8,7 år (interkvartilt range 4,9 til 13,2 år). Tabell 1 viser at, sammenlignet med personer uten hendelsen kreft på oppfølging, de som utviklet kreft var mer sannsynlig å være mann (p = 0,004), eldre (p 0,001), nåværende eller eks-røyker (p = 0,001), har høyere kroppsmasseindeks (p = 0,002), høyere livvidde (p 0,001, sex justert), og hypertensjon (systolisk blodtrykk ≥140 mmHg og /eller diastolisk blodtrykk ≥90 mmHg eller behandling [21]; p 0,001), og dyslipidemi (p = 0,004) ved baseline (1995-6, CRISP1). Det var ingen signifikant forskjell i HOMA-IR (p = 0,119), fastende insulinnivå (p = 0,683) og alkohol (p = 0,678). Flere av de pasienter som utviklet kreft var overvektige (p 0,001) eller hatt sentral fedme (p 0,001) i henhold til asiatiske cut-offs (BMI≥27.5 kg /m
2 for fedme og WC≥90cm i mannlig eller 80cm i kvinnelig for sentral fedme [14,22]). Hvis den generelle cut-off for fedme (BMI≥30 kg /m
2) ble brukt, utbredelsen av fedme var 8,3% og 6,1% (p = 0,197) for kreft og ikke-kreft gruppe hhv. Etter justering for potensielle konfunderende faktorer, inkludert alder, kjønn, røykestatus, WC (justert HR 1,02 [1,00 til 1,03] per cm økning i WC, p = 0,013), men ikke BMI (justert HR 1,04 [1,00 til 1,08] per kg /m
2 økning i BMI; p = 0,063), ble funnet å være en betydelig selvstendig prediktor for hendelsen kreft (tabell 2, Modell 1 og Modell 2). WC forble som en selvstendig prediktor når diabetes status ble også tatt i betraktning. (Modell 3 i tabell 2, justert HR 1,02 [1,00 til 1,03] per cm økning i WC, p = 0,019). Analysene ble gjentatt i henhold til østrogen avhengighet av tumortyper (østrogenavhengige tumorer inkludert karsinomer i lunge, tykktarm, bryst, prostata og kvinnelige reproduksjonskanal [23], som besto av 132 av de 205 krefttilfeller). WC, men ikke BMI, hadde en border forbindelse med hendelsen kreft etter kontroll for alder, kjønn og røykestatus med eller uten DM (justert HR 1,02 [1,00 til 1,04]; p = 0,067 med DM eller HR 1,03 [1,00 til 1,04]; p = 0,066 uten DM i modeller)
Incident kreft
Ingen kreft
p-verdi
N2052688 -. Sex (% mann) 120 (58,5%) 1290 (48,0%) 0,004 alder (år) 56 ± 11,645 ± 12,5 0.001Ever røyker (%) 73 (35,6%) 667 (24,9%) 0.001Alcohol drikker (%) 73 (35,6%) 994 (37,1%) 0.678Body Mass Index (kg /m
2) 24,9 ± 3.9624.1 ± 3.570.002Obesity (%) 45 (22,1%) 432 (16,1%) 0.015Waist Omkrets (cm) 0,001
bMale86.6 ± 10.282.7 ± 9.45Female78 0,6 ± 9.0875.0 ± 9.35Central fedme (%) 75 (36,6%) 658 (24,5%) 0.001Hypertension (%) 74 (36,1%) 449 (16,7%) 0.001Diabetes (%) 36 (18,1 %) 241 (9,4%) 0.001HOMA-IR
a,
c1.21 (0.79-2.11) 1,11 (0.72-1.79) 0.119Fasting insulin (mIU /L) 5,10 (3,30 til 7,80) 4,90 (3,20 til 7,40) 0.683Dyslipidemia (%) 151 (73,7%) 1707 (63,6%) 0.004Table 1. Baseline kliniske kjennetegn cRISPS-1 (1995-6) kohort fag med og uten uhell kreft.
data er uttrykt som gjennomsnitt ± SD, med mindre annet er angitt;
a log-transformert før analyse;
b sex justert p-verdi;
c utelukket 164 forsøkspersoner med manglende data; fedme ble definert som BMI ≥27.5kg /m
2; sentral fedme ble definert som WC 90 cm for menn, 80cm for kvinner; stadig røyker ble definert som nåværende eller tidligere røyker; alkohol drikker ble definert som egenrapporterte regelmessig inntak av alkohol. CSV Last ned CSV
Modell 1
bilder
Modell 2
bilder
Modell 3
Baseline parametere
HR (95% KI)
p-verdi
HR (95% KI)
p-verdi
HR (95% KI)
p-verdi
Men1.21 (0.86-1.69) 0.2721.36 (0.98-1.89) 0.0651.34 (0.97-1.86) 0.080Age (år) 1,07 (1.06-1.08) og lt; 0.0011.07 (01.06 til 01.08) 0,0011. 07 (01.06 til 01.08) 0.001WC (cm) 1,02 (1,00 til 1,03) 0,013 —- 1,02 (1,00 til 1,03) 0.019BMI (kg /m
2) —- 1,04 (1,00 til 1,08 ) 0,063 —- Diabetes ——– 1,20 (0,85 til 1,68) 0.300Ever smoker1.20 (0.86-1.68) 0.2951.20 (0.86-1.68) 0.2871.05 (0.96-1.15) 0.313Table 2 . Cox proporsjonal hazard regresjon viser at livvidde, men ikke body mass index, uavhengig spådde kreft utvikling
Ever røyker ble definert som nåværende eller tidligere røyker.; WC, livvidde; BMI, body mass index. CSV Last ned CSV
Part II. Adipokines og Incident Kreft
1944 fagene returnert for CRISPS2 (2000-4) vurdering. Etter eksklusjon av 45 pasienter med kjente kreftformer eller ufullstendige opplysninger ved CRISP-2, ble totalt 1899 (882 mannlige og 1017 kvinnelige) deltakere inkludert i analysen. 99 hadde utviklet kreft etter en median oppfølging intervall på 9,5 år (interkvartilt rekkevidde 08.08 til 10.03). Tabell 3 viser at, sammenlignet med personer uten kreft, de som utviklet kreft var mer sannsynlig å være mann (p = 0,007), eldre (p 0,001), nåværende eller eks-røyker (p = 0,03), har høyere livvidde (p = 0,014), og type 2-diabetes (p = 0,003) og dyslipidemi (p = 0,044) ved baseline (2000-4, CRISP2). Det var ingen forskjell i BMI (p = 0,189), HOMA-IR (p = 0,143), fastende insulinnivå (p = 0,323), proporsjon med hypertensjon (p = 0,062) og alkohol (p = 0,518).
Incident kreft
Ingen kreft
p-verdi
N991800 — Sex (% menn) 59 (59,6) 823 (45,7) 0.007Age (år) 61,2 ± 11.451.8 ± 11.8 0.001BMI (kg /m
2) 26,6 ± 4.0624.1 ± 3.510.189Waist omkrets (cm) 0,014
bMen86.2 ± 9.5084.2 ± 9.06Women79.0 ± 9.2276.2 ± 9.10Ever røyker (%) 35 (35,4) 459 (25,5) 0.030Alcohol drikker (%) 33 (33,3) 656 (36,5) 0.518HOMA-IR
a,
c1.85 (1.28-2.89) 1,66 (1.15- 2.49) 0.143Fasting insulin (mIU /L) 7,40 (5,60 til 11,0) 7,30 (05.20 til 10.05) 0.323Diabetes (%) 26 (26,3) 267 (15,0) 0.003Hypertension (%) 35 (35,4) 482 (26,8) 0.062Dyslipidemia . (%) 70 (70,7) 1089 (60,6) 0.044Table 3. baseline karakteristikker av cRISPS-2 (2000-4) kohort fag med og uten hendelsen kreft
data er uttrykt som gjennomsnitt ± SD hvis ikke annet er oppgitt; fedme ble definert som BMI ≥27.5kg /m
2; sentral fedme ble definert som WC 90 cm for menn, 80cm for kvinner;
a log-transformert før analyse;
b sex justert p-verdi;
c ekskludert n = 99 fagene på diabetesbehandling; Helt røyker ble definert som nåværende eller tidligere røyker; Alkohol drikker ble definert som egenrapporterte regelmessig inntak av alkohol. CSV Last ned CSV
Baseline biomarkører i 2000-4 (CRP, IL-6, sTNFR2, leptin, lipokalin 2 og A-FABP) hadde signifikant positiv korrelasjon med indekser med fedme WC og BMI mens adiponectin hatt betydelig negativ korrelasjon (Tabell 4 ). Tabell 5 viser at pasienter som utviklet kreft hadde et høyere nivå av baseline hsCRP (p 0,001); IL-6 (p 0,001, sex justert); sTNFR2 (p 0,001, sex justert) og lipokalin 2 (p = 0,027, sex justert). Det var ingen forskjell mellom de to gruppene i nivået av adiponectin, leptin og A-FABP.
Biomarkører
BMI
WC
Sex justert r
p-verdi
Sex justert r
p-value
CRP0.38 0.0010.37 0.001IL-60.16 0.0010.17 0.001sTNFR20.11 0.0010.17 0.001Adiponectin-0.33 0.001-0.30 0.001Leptin0.60 0.0010.58 0.001Lipocalin 20.060.0090.11 0.001A-FABP0.43 0.0010.46 0.001Table 4. Delvis korrelasjon mellom baseline fedme parametere og adipokines potetgull-2 (2000-4) kohort fag
Alle biomarkører ble log-transformert før. analyse. CSV Last ned CSV
Incident kreft
Ingen kreft
p-verdi
N991800 —
Biomarkører
CRP (mg /L) 0,98 (0,50 til 1,99) 0,72 (0,33 til 1,55 ) 0.001IL-6 (pg /ml) 0.001Men 0,76 (0,53 til 1,06) 0,58 (0,36 til 0,89) Women0.65 (0.38-0.98) 0,54 (0.36-0.81) sTNFR2 (ng /ml) 0.001Men 2411,0 (1980.4-2752.6) 1990,4 (1700.1-2368.2) Women2052.4 (1817.2-2787.0) 1815,2 (1562.3-2147.8) Adiponectin (mg /ml) 0.150Men5.88 (4.41-9.15) 5,50 (3.57-8.61) Women7.90 (4.59-11.92) 7,82 (5.36-11.59) Leptin (ng /ml) 0.129Men 5,50 (2,19 til 8,76) 4,53 (02.25 til 07.06) Women13.66 (8.23-21.98) 11,40 (7.98-16.76) lipokalin 2 (ng /ml) 0.027Men 39,04 (30.14-51.73) 37,58 (30.41-47.53) Women34.23 (26.64-57.18) 31,47 (25.32-40.18) A-FABP (ng /ml) 0.076Men 20,90 (15.17-26.66) 19,15 (14.09- 25.90) Women27.49 (19.14-41.33) 24,24 (17.41-33.36) Tabell 5. Baseline biomarkører potetgull-2 (2000-4) kohort fag med og uten uhell kreft.
data er uttrykt som gjennomsnitt ± SD mindre uttalt noe annet; alle biomarkører ble log-transformert før analyse; all sex-justert p-verdi, unntatt CRP. CSV Last ned CSV
Etter justering for alder, kjønn og røykestatus (modell 1 i tabell 6), bare baseline IL-6 og sTNFR2 vært å være uavhengige prediktorer for episode kreft med hazard ratio (HR) på 1,51 (95% CI 1,18 til 1,95, p = 0,001) per naturlige log-enhet økning i IL-6, og 3,27 (95% CI 1,65 til 6,47, p = 0,001) per naturlige log-enhet økning i sTNFR2, respektivt. Lignende konklusjon ble nådd når WC og /eller diabetes status ble også inkludert som kovariabler (Modell 2, 3 og 4 i tabell 6). Siden svulster er mulige kilder for inflammatoriske cytokiner som IL-6 og TNF-α, analyser ble gjentatt etter eksklusive 8 pasienter som utviklet kreft i løpet av ett år fra baseline, for å redusere effekten av en preklinisk malignitet. Lignende resultater ble oppnådd med referanse IL-6 og sTNFR2 rester som selvstendige prediktor av innfallende krefttyper, med HR på 1,53 (1,18 til 2,00; p = 0,002) per naturlige log-enhet økning i IL-6, og 3,15 (1,53 til 6,47, p = 0,002) per naturlig log enhet økning i sTNFR2, henholdsvis.
Modell 1
Modell 2
Modell 3
Modell 4
(Base Model
b)
(Base Model + WC)
(Base Model + Diabetes)
(Base Model + wc + Diabetes)
Baseline parametere
HR (95% CI)
p -verdi
HR (95% KI)
p-verdi
HR (95% KI)
p-verdi
HR (95% KI)
p-verdi
CRP, per mg /L
a1.20 (0.99-1.44) 0.0621.17 (0.96-1.42) 0.1241.19 (0.98-1.43) 0.0731.17 (0.96-1.42) 0.127IL-6, per pg /ml
a1.51 (1.18-1.95) 0.0011.49 (1.15-1.91) 0.0021.52 (1.18-1.96) 0.0011.50 (1.16-1.94) 0.002sTNFR2, per ng /ml
a3.27 (1.65-6.47) 0.0013.21 (1.61-6.39) 0.0013.20 (1.62-6.29) 0.0013.16 (1.59-6.25) 0.001Lipocalin 2, per ng /ml1.23 (0,79 til 1,93 ) 0.3631.21 (0.77-1.90) 0.4011.23 (0.78-1.93) 0.3671.22 (0.77-1.91) 0.397Table 6. Cox proporsjonal hazard regresjonsmodeller viser baseline IL-6 og sTNFR2 uavhengig spådd hendelsen kreft.
en Log-transformert før analyse;
b Base Model justert for alder, kjønn og røykestatus. CSV Last ned CSV
Diskusjoner
Det er nå økende bevis for at fedme bidrar til utvikling av mange kreftformer, inkludert kreft i tykktarm, bryst, lever, galleblære, endometrium, nyre, prostata og bukspyttkjertel [24, 25]. En 5 kg /m
2 økning i kroppsmasseindeks (BMI) over det normale ble funnet å øke risikoen for utvikling av mange typer kreft med 24 til 59% i begge kjønn [3]. Studier i Asia-Pacific-regionen viste også en 5-enhet økning i BMI over 18,5 kg /m
2 hevet alle kreftdødeligheten med 1,09 ganger [26]. Selv om forekomsten av fedme har vist seg å være lavere i kinesiske bestander sammenlignet med vestlige populasjoner selv når Asia-Stillehavs cut-offs for fedme er vedtatt [15], en stigende trend, sammen med forekomst og dødelighet av mange kreftformer, er observerte og antas å være relatert til den westernization livsstil [27]. Videre er fettsammensetning i kinesisk forskjellig fra deres motstykker kaukasiske og kinesisk tendens til å ha mer sentral fedme, og således visceralt fett, for en gitt BMI etter korrigering for alder og kjønn [14]. Siden de sirkulerende nivåer av proinflammatoriske adipokines er høyere i portvenen enn i de perifere arterier i overvektige pasienter [28], kan visceralt fett spille en viktigere rolle i å bidra til systemisk inflammasjon enn underhudsfett. I denne kinesiske samfunnet kohort med en relativ lav forekomst av fedme (16,5% og 6,2% med BMI ≥27.5 kg /m
2 og BMI≥30 kg /m
2 henholdsvis), vi demonstrert at livvidde, en indikator på sentral fedme, men ikke BMI som representerer generell fedme, var en betydelig uavhengig prediktor for hendelsen kreftutvikling, selv etter justering for effekten av alder, den sterkeste risikofaktoren i dette kullet. Denne forskjellen effekten av sentrale og generell fedme på kreftrisikoen er også påvist i andre studier i Asia-Pacific-regionen. I en case-control studie av relativt mager kinesiske befolkningen med gjennomsnittlig BMI 21,9 kg /m
2, en økning i midje-hofte-ratio økte risikoen for prostatakreft med 3 folder mens risikoen som påløper ved BMI var ikke signifikant [29 ]. Igjen, i en meta-analyse av 30 kohortstudier i Asia-Stillehavsregionen, WC, men ikke BMI, var assosiert med økt dødelighet av kreft i bukspyttkjertelen [30].
Pro-inflammatoriske adipokines har vist in vitro å spille betydelige patofysiologiske roller i ulike stadier av tumorigenesis inkludert kreftcelle spredning, angiogenese og metastase [6,31]. Bortsett fra de direkte effekter, kan adipokines også interagere med kjønnshormoner, kjønnshormon bindende globulin, insulin-lignende vekstfaktor eller bindende proteiner for å mediere utvikling av fedme-relatert kreft [32]. I denne studien viste vi de betydelige sammenhenger mellom indekser av fedme og baseline nivåer av proinflammatoriske markører, blant annet IL-6 og sTNFR2 uavhengig predikerer hendelsen kreftutvikling.
IL-6 og TNF-α er nøkkel cytokiner som er involvert i inflammasjon og immunitet [33,34]. Begge hadde blitt vist in vitro å være sammenhengen mellom kroniske betennelsestilstander og kreft, ved å fremme cellevekst, styrke angiogenese og kreftcelle metastase [35,36]. Epidemiologiske data støttes også rollen som IL-6 og TNF-α i kreft opprykk. I en nestet case-control studie av 1298 postmenopausale kvinner i USA, Ho GY et al. viste at personer med IL-6 i høyeste kvartil hadde en relativ risiko på 1,41 for å utvikle tykktarmskreft selv om foreningen var ubetydelig etter justering for baseline insulinnivå [10]. Heikkilä K et al. viste også IL-6 var assosiert med økt lunge og brystkreft risiko i en meta-analyse av to prospektive kohorter, de britiske kvinner Heart and Health studien og Caerphilly Cohort [11]. I tillegg, i en sub-gruppe analyse av Nurses «Health Study, Chan et al. viste at den relative risikoen for utvikling tykktarmskreft var 1,67 (95% KI 1,05 til 268, p = 0,03) i deltakere med høyeste kvartil av sTNFR-2 nivå, sammenlignet med de i den laveste kvartil [12]. Mens vår studie var den første prospektive studien undersøker effekten av adipokines på kreftutvikling i kinesiske befolkningen, våre funn på IL-6 og sTNFR-2 var på linje med de vestlige kohorter.
Røyking, et godt kjent kreftfremkallende risikofaktor, er blitt assosiert med nivået av både IL6 og TNF-α [37,38]. I denne studien, røyking var mer utbredt i utgangspunktet blant de som senere utviklet kreft. I den multivariate analysen, men røyking var ikke en signifikant uavhengig risikofaktor for utvikling av kreft, muligens noe som tyder på at effekten av røyking på kreftutvikling er, i det minste delvis er mediert av disse pro-inflammatoriske cytokiner.
Den negative funn på adiponectin i denne studien var uventet, da dette anti-inflammatorisk adipokin hemmet veksten av flere brystkreft-cellelinjer in vitro [39]. I epidemiologiske studier, hadde hypoadiponectinemia vist seg å forutsi utviklingen av brystkreft, endometrial, kolon, nyrecellekarsinom og mange hematologiske maligniteter [9]. Sammenhengen mellom adiponectin og prostata eller lunge cancer, på den annen side, var mindre konsistent [40,41]. Dette kan forklare hvorfor adiponectin ikke fremstå som en beskyttende faktor i vår kohort som prostata og lunge cancer utgjorde en betydelig andel av de krefttilfeller.
Denne studien har flere begrensninger. For det første, i lys av de relativt lite antall hendelsen krefttilfeller, funnene i denne studien skal valideres i studier med større utvalg. For det andre, siden baseline Vurderingene ble utført mer enn et tiår siden, og listen over adipokines er økende, ikke alle adipokines ble målt i denne studien. For det tredje kan østradiol og dets metabolitter være andre viktige konfunderende faktorer som ikke ble målt. Tallrike studier har vist effekten av østrogen på utvikling og progresjon av ulike kreftformer [23] og østrogenproduksjonen i fedme staten vil bli økt med perifer aromatization i fettvev. Men analyserer vår undergruppe på fedme parametere og østrogenavhengige krefttilfeller ble begrenset av et lite antall hendelser, noe som resulterer i ubetydelig makt til å gjøre en endelig konklusjon. Likevel nivåer av CRP, IL-6, sTNFR2 ble funnet å være høyere hos pasienter med lave østrogennivåer (postmenopausale kvinner, definert som kvinner i alderen eldre enn 55, og de mannlige pasientene) sammenlignet med kvinnelige forsøkspersoner i alderen mindre enn 55 med antagelig høyere østrogennivå (Tabell S2 i File S1). Tidligere studier har også rapportert en undertrykkende virkning av østrogen på begge adipokines i høye nivåer, og på et lavt nivå, ingen virkning på IL-6, men stimulerende effekt på TNF-a-sekresjon α [42]. I fedme, vil den økte østrogenproduksjon av fettvev være en tendens til å redusere utskillelsen av disse adipokines og dermed deres virkning på kreftutvikling. For det fjerde, andre faktorer som kan påvirke kreftutviklingen som familiehistorie med kreft, livsstilsfaktorer som kostholdsfaktorer og fysisk aktivitet, og personlige historie av kroniske betennelsessykdommer, ikke ble inkludert i analysene. Videre detaljerte data om samtidig bruker legemidler som kan påvirke betennelses eller adipokines nivåer, for eksempel aspirin, statiner, blokkere av renin-angiotensin-systemet og tiazolidindioner, ble ikke registrert. Til slutt, på grunn av begrensning av en observasjonsstudie design, våre funn kunne bare bety foreningen, men ikke årsakssammenheng, selv om flere molekylære mekanismer har blitt identifisert til å koble kreftutvikling med forhøyede cytokiner i kroniske betennelsestilstander.
Konklusjoner
I konklusjonen, vi har vist i en populasjonsbasert studie at høy livvidde, og hevet serumnivåer av proinflammatoriske adipokines, IL-6 og TNFR2 kan forutsi utvikling av kreft i en kinesisk kohort med relativt lav fedme prevalens. Disse foreningene er støttende rolle kronisk lavgradig betennelse, knyttet til sentral fedme, i utviklingen av kreft, selv om en årsakssammenheng ikke kan inngås. Når flere epidemiologiske data er tilgjengelige, og med en bedre forståelse av rollene til disse adipokines i tumorgenesen, kan risikomodeller være konstruert for å identifisere pasienter med høy risiko for utvikling av kreft, slik at nødvendige tiltak kan benyttes for å redusere sin risiko. På den annen side, i pasienter med etablert malignitet, kan den inflammatoriske cytokiner nivå opptre som nye prognostiske faktorer. Videre er inhiberingen av de inflammatoriske cytokinene gir potensielle nye strategier for behandling av kreft eller for allergifremkallende tumorer overfor kjemoterapeutiske midler. Selv om IL-6 og TNF-a-reseptor-antagonister er nå i klinisk bruk for behandling av et bredt spekter av revmatologiske eller hematologiske forstyrrelser, vil det være av interesse å følge opp pasienter behandlet med slike midler for potensielle gunstige effekter på kreftutvikling .
Hjelpemiddel Informasjon
Fil S1.
Pidestaller.
doi: 10,1371 /journal.pone.0078594.s001 plakater (docx)
Takk
Forfatterne takker medisinske staber av Department of Health i Hong Kong for deres hjelp med data henting på liv-død status og dødsårsaker.
