Abstract
T-celleutarmende antistoff er assosiert med økt risiko for kreft etter nyretransplantasjon, men en doseavhengig sammenheng er ikke klarlagt. Målet med studien var å bestemme sammenhengen mellom kumulative doser av T-celle-antistoff reduserende og risiko for kreft etter nyretransplantasjon. Ved hjelp av data fra den australske og New Zealand Dialyse og Transplant Regi mellom 1997-2012, vurdert vi risikoen for hendelsen kreft og kumulative doser av T-celleutarmende antistoff bruker justerte Cox regresjonsmodeller. Av de 503 nyretransplanterte pasienter med 2835 årsverk oppfølging, 276 (55%), 209 (41%) og 18 (4%) pasienter fikk T-celleutarmende henholdsvis antistoff for induksjon, avvisning eller induksjon og avvisning. Den samlede kreft insidensraten var 1,118 kreft per 100.000 pasientår, med 975, 1093 og 1377 kreft per 100.000 pasientår blant de som hadde fått 1-5 doser, 6-10 doser og 10 doser, hhv. Det var ingen sammenheng mellom kumulative doser av T celleutarmende antistoff og risiko for hendelsen kreft (1-5: referent, 6-10: justert hasardratio (HR) 1,19, 95% KI 0,48 til 2,95, 10: HR 1,42, 95% KI 0,50 til 4,02, p = 0,801). Denne mangelen på foreningen er motstridende til vår hypotese og er trolig tilskrives den lave arrangement priser resulterer i utilstrekkelig styrke til å påvise signifikante forskjeller
Citation. Chen JHC, Wong G, Chapman JR, Lim WH (2015) Akkumulert doser på T-celleutarmende antistoff og kreftrisiko etter nyretransplantasjon. PLoS ONE 10 (11): e0139479. doi: 10,1371 /journal.pone.0139479
Redaktør: Olga Y. Gorlova, Geisel School of Medicine ved Dartmouth College, USA
mottatt: 29 juni 2015; Godkjent: 14 september 2015; Publisert: 10.11.2015
Copyright: © 2015 Chen et al. Dette er en åpen tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet: Forfatterne bekrefte at alle data som underbygger funnene er fullt tilgjengelig uten restriksjoner. Den primære datasettet for dette manuskriptet ble generert og gjort tilgjengelig for forfatterne ved Australia og New Zealand Dialyse og Transplant (ANZDATA) Registry, Adelaide, Australia. Den ANZDATA data Bruk Avtale mellom ANZDATA registeret og forfatterne ikke tillater forfatterne å gjøre dataene offentlig tilgjengelig. Forfatterne bekrefter at alle data som underbygger funnene kan fås uten begrensninger fra ANZDATA registeret. De interesserte forskere rådes til å kontakte ANZDATA registeret uavhengig (e-postadresse [email protected])
Finansiering:. Forfatterne har ingen støtte eller finansiering for å rapportere
Konkurrerende interesser.: forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer.
Innledning
monoklonale og polyklonale T celleutarmende antistoffer benyttes klinisk som induksjonsterapi for å hindre akutt avvisning eller som anfallsmedisin for å behandle steroid-resistent akutt avvisning i nyretransplantasjon [1]. Imidlertid T-cellenedbrytende antistoffer er kostbare og kan være forbundet med flere komplikasjoner, inkludert infeksjoner og kreft [2, 3].
Trial-baserte bevis har vist en økt risiko for malignitet ved hjelp av minst to-ganger med T-cellenedbrytende antistoffer mot interleukin-2-reseptor-antistoff (IL-2RAb) som induksjonsbehandlingen [1-3]. Mer nylig har flere store registerstudier vist en signifikant sammenheng mellom T-celle reduserende antistoffer og økt risiko for kreft, spesielt etter transplantasjon lymfoproliferativ sykdom (PTLD) i nyretransplanterte pasienter. Utforskende analyser ved hjelp av Collaborative Transplant Study (CTS) og Australia og New Zealand Dialyse og Transplant (ANZDATA) registeret rapportert ved bruk av monoklonale og polyklonale T celleutarmende antistoffer som induksjon eller som behandling for akutt avstøting er forbundet med over en 2 og 1,4 -gangers økt risiko for innfallende kreft etter transplantasjon henholdsvis, noe som tyder på T-celle-uttømming kan bidra til utvikling av kreft i nyretransplanterte pasienter [3, 4].
Etablering av en biologisk gradient mellom eksponering og resultatet er et viktig kriterium for kausalitet i epidemiologisk forskning. Større eksponering kan føre til økt forekomst av effekten. Til dags dato forblir sammenhengen mellom doserings strategier og kliniske komplikasjoner som infeksjoner og kreft etter nyretransplantasjon ukjent. I vår studie ønsket vi å finne ut sammenhengen mellom de kumulative doser av T celleutarmende antistoffer som brukes for induksjon eller avvisning, og risikoen for kreft etter nyretransplantasjon.
Materialer og metoder
Study befolkningen
Bruke ANZDATA registeret, alle primære levende og avdøde donor nyretransplantasjon i Australia og New Zealand mellom 1997 og 2012 ble inkludert. Vi ekskludert mottakere mottar flere organtransplantater, mottakere hvis primære end-stage renal disease (ESRD) ble forårsaket av multippel myelom eller nyrecellekreft, og de med en historie av kreft før oppstart av renal replacement therapy eller mens du er på vedlikehold dialyse før transplantasjon (med unntak for ikke-melanocyttiske hudkreft). Mottakere som fikk en nyre fra givere med en historie av kreft ble ekskludert.
T celleutarmende antistoff grupper
T celleutarmende antistoff doser ble stratifisert i tertiles, for alle mottakere som hadde fått T-celle nedbrytende stoffer som induksjonsterapi og /eller behandling for akutte rejection- 1-5 doser, 6-10 doser og 10 doser. Mottakere som hadde fått T celleutarmende antistoffer, men hadde ingen poster av hyppigheten av dosene ble ekskludert (n = 889). Vi inkludert monoklonale og polyklonale T-cellenedbrytende antistoffer i våre analyser. Bare den dose frekvensen av T-cellenedbrytende antistoff blir oppsamlet ved registret, men den kumulative eksponering av T-cellenedbrytende antistoff (det vil si den faktiske dose [uttrykt som totalt mg /dose eller mg /kg /dose]) eller timingen av dosene er ikke samlet inn av registret
Datainnsamling
registerte baseline data inkludert donor alder, type (levende eller avdød donor) og kjønn.; mottakernes egenskaper som alder, kjønn, årsak til ESRD (kategorisert som diabetisk nefropati, glomerulonefritt, cystisk sykdom, vaskulær /hypertensive sykdom eller andre), forkjøpsrett transplantasjoner, topp panel reaktive antistoffer (PRA), ventetid pre-transplantasjon, diabetes , koronarsykdom (CAD) og røyking historie (kategorisert som nåværende røykere, tidligere røykere eller ikke-røykere); og transplantasjonsrelaterte egenskaper, inkludert human leukocytt antigen (HLA) -mismatches, iskemisk tid, ABO-inkompatible transplantasjoner, bruk av andre induksjons antistoffer, antall avstøtningsepisoder og transplantasjon æra. Transplant æra ble delt inn i fire grupper for analyse (dvs. 1997-2000, 2001-04, 2005-08, 2009-12).
Konstatering av kreft
ANZDATA registeret registrerer alle hendelser kreft av nyretransplantasjon, med unntak av squamous og basal celle kreft i huden. Kreft rapporteres til ANZDATA registret er kodet for nettsteder og celletype tilpasset fra International Classification of Disease for Oncology, første utgave. Det har blitt vist at kreft postene innenfor ANZDATA registeret er robust og nøyaktig, og tidligere analyser viste en høy samstemmighet når man sammenligner de registreringer av hendelsen kreftdiagnoser hos pasienter på nyreerstatningsbehandling til de som er rapportert til New South Wales Kreftregisteret [5 ]. Vi inkluderte alle kreft unntatt ikke-melanocyttiske hudkreft, pre-ondartet eller in-situ lesjoner i våre analyser.
Statistiske analyser
Sammenligninger av baseline mellom mottakere som har fått ulike doser av T celleutarmende antistoffer ble undersøkt av chi-kvadrat test og variansanalyse (ANOVA) for kategoriske og kontinuerlige variabler hhv. For å overleve analyser, ble oppfølgingsperioden definert fra tidspunktet for transplantasjon til tidspunktet for første kreftdiagnoser etter transplantasjon. De som ikke utvikler kreft ble sensurert på tidspunktet for død eller tap av transplantat. Proporsjonene gratis fra hendelsen kreft ble beregnet ved hjelp av Kaplan-Meier metoden. Resultatene ble uttrykt som hazard ratio (HR) eller som odds ratio (OR) med 95% konfidensintervall (KI). Kovariater som var knyttet til kreftrisiko og hadde p-verdier på mindre enn 0,2 i ujusterte modellene ble inkludert i de justerte modeller. Alle analyser ble gjennomført ved hjelp av SPSS V10 statistisk programvare (SPSS Inc., North Sydney, Australia) eller SAS statistisk programvare 9.4.
Resultater
studiepopulasjonen
Tabell 1 viser grunnlinjen karakteristikk av studiepopulasjonen stratifisert etter de tertiles av T-celle reduserende antistoff dosering med 182 (36,2%) som fikk 1-5 doser, 234 (46,5%) som fikk 6-10 doser og 87 (17,3%) mottar 10 doser. Totalt 503 nyretransplanterte pasienter mellom 1997 og 2012 ble fulgt i median 4,4 år (IQR: 2,2 til 8,8 år) som resulterer i 2.835 årsverk oppfølging. I alt 30 pasienter (6,0%) utviklet kreft. Den samlede kreft insidensraten var 1,118 kreft per 100.000 pasientår, med 975 kreft per 100.000 pasientår blant de som hadde fått 1-5 doser av T celleutarmende antistoffer, 1,093 per 100.000 pasientår for de som hadde fått 6- 10 doser av T-celle reduserende antistoffer og 1377 per 100 000 pasientår for de som hadde fått 10 doser av T-celle nedbrytende antistoffer. Mottakere som hadde fått større antall doser av T-celle-reduserende antistoffer var yngre. Av de som hadde fått T celleutarmende antistoffer for avvisning, hadde 30% fått monoklonale T-celle tappe antistoffer og 70% hadde fått polyklonale T-cellenedbrytende antistoffer ( 95% fikk thymoglobulin). Av de som hadde fått T celleutarmende antistoffer for induksjon, hadde bare 3% mottatt monoklonale T-celle tappe antistoffer. Mottakere som hadde opplevd vaskulær eller glomerulær avstøtningsepisoder var mer sannsynlig å ha mottatt 5 doser av T-celle nedbrytende antistoffer, men gjennomsnittlig antall avstøtningsepisoder var lik mellom gruppene. Andelen mottakere som hadde opplevd graft tap var betydelig større i de som har mottatt 10 doser av T-celle reduserende antistoffer sammenlignet med de som har mottatt 1-5 og 6-10 doser (46%, 28% og 31% henholdsvis , χ
2 9,03, p = 0,011). Av de som ikke opplever graft tap, kreftforekomst i mottakere som hadde fått 1-5 doser, 6-10 doser og 10 doser var henholdsvis 3,8%, 3,7% og 4,3% (χ
2 0,03, p = 0,986). Av de som hadde opplevd graft tap, forekomsten av kreft i mottakere som hadde fått 1-5 doser, 6-10 doser og 10 doser var 5,9%, 11,0% og 15,0% henholdsvis (χ
2 2.06, p = 0,358). Bare fire mottakere utviklet hendelsen kreft etter graft tap. Stedsspesifikke kreft frekvenser stratifisert etter tertiles av T celleutarmende antistoff doser er vist i tabell 1.
Bruk av T celleutarmende antistoffer for induksjon og /eller avvisning
To hundre og sytti-seks nyretransplanterte resipienter (54,9%) fikk T celleutarmende antistoffer for induksjon, 209 (41,5%) fikk T celleutarmende antistoffer som behandling for avvisning og 18 (3,6%) fikk T celleutarmende antistoffer både som induksjon og behandling for avvisning . De midlere og mediane doser av T-cellenedbrytende antistoffer er vist i tabell 2 sammen med mottakere som har mottatt T-cellenedbrytende antistoffer for induksjon og avvisning blir gitt opp til det dobbelte av antall doser av T-cellenedbrytende antistoffer sammenlignet med de som ble gitt T-celle- tappe antistoffer for induksjon eller for avvisning. Andelen mottakere som fikk T celleutarmende antistoffer for induksjon og avvisning og hadde utviklet kreft etter transplantasjon var betydelig høyere sammenlignet med de som fikk T celleutarmende antistoffer for induksjon eller for avslag alene (22%, 7% og 3% henholdsvis , χ
2 12.86, p = 0,002). Stedsspesifikke kreft frekvenser inkludert urin kreft og PTLD henhold til bruk av T celleutarmende antistoffer er vist i tabell 2.
Sammenhengen mellom dose av T celleutarmende antistoffer og risiko for hendelsen kreft
figur 1 viser den justerte kumulative forekomsten av kreft stratifisert etter tertiles av T celleutarmende antistoff dose (log-rank p-verdi 0,810). Det var ingen sammenheng mellom T celleutarmende antistoff doser og risiko for hendelsen kreft (1-5 doser: referent, 6-10 dose: justert HR 1,19, 95% KI: 0,48, 2,95, 10 doser: justert HR 1,42, 95 % KI: 0,50, 4,02, p-verdi for trend 0,801). I en separat modell som inkludert induksjon og /eller avvisning T-cellenedbrytende antistoff bruk, var det ingen sammenheng med risiko for innfallende kreft (induksjon: referent, avvisning: justert HR 0,65, 95% CI: 0,23, 1,82, induksjon og avvisning: justeres HR 2,38, 95% KI:.. 0.77, 7.35, p-verdi for trend 0,163)
(Log-rank p = 0,810)
Diskusjoner
Vi har vist at nyretransplanterte pasienter som fikk et større antall T celleutarmende antistoff doser, spesielt de som fikk T-cellenedbrytende antistoffer for induksjon og avvisning, hadde en høyere forekomst av kreft etter transplantasjonen. Men vi var ikke i stand til å vise en signifikant sammenheng mellom inkrementell dose av T-celle reduserende antistoffer og risiko for hendelsen kreft etter nyretransplantasjon. Den observerte mangelen på doseavhengig respons kan gjenspeile et lite antall mottakere inkludert i vår studie og lave event forekomst av kreft i nyretransplanterte mottakere.
Gitt betydningen av T-celler i initiering av akutt avvisning, induksjon og vedlikehold immunsuppressive midler rettet mot T-celleaktivering og funksjon fortsetter å være hjørnesteinen i immunsuppressive regimer i nyretransplantasjon [6, 7]. Det er velkjent at T-celler er en av de viktigste antitumor effektorceller og derfor har en sentral rolle i antitumor overvåking [8]. Nyere studier tyder på at balansen mellom regulatoriske T-celler, kan CD4 + T helper (Th) 1 og CD8 + cytotoksiske T-celler bestemme utvikling og prognose av kreft i befolkningen generelt og muligens hos immunsupprimerte individer [9, 10]. Doseavhengig lymphocytopaenia i de perifere blod, milt og lymfeknuter har vist at eksponering for polyklonale T-cellenedbrytende-antistoffer i ikke-human primat modell, selv om dette ikke er blitt entydig vist i nyretransplanterte pasienter [11, 12]. Et stort antall registerstudier har vist at nyretransplanterte pasienter som har fått induksjon T celleutarmende antistoffene har en høyere forekomst av kreft etter transplantasjonen. Analyse av CTS viste at de standardiserte forekomsten forhold (SIR) lymfom sammenlignet med en lignende ikke-transplanterte pasienter var nesten 4 ganger høyere ved bruk av induksjons polyklonale T-cellenedbrytende antistoffer (SIR 21,6, 95% CI 14,3 til 31,2; p 0,001) sammenlignet med IL-2RAb (SIR 7,8, 95% KI 04.04 til 12.09; p 0,001) eller ingen induksjon (SIR 9,4, 95% KI 08.03 til 10.06 p 0,001) [3], et funn som har vært bekreftes med analyse av Scientific Registeret resipienter (SRTR) og USA Nedsatt data System databaser [13, 14]. Tilsvarende vil en fersk ANZDATA analyse av 7153 nyretransplanterte pasienter viste at i forhold til mottakere som ikke opplever akutt avvisning, de som ble administrert T celleutarmende antistoffer for behandling av akutt avstøting hadde en 1,4 ganger høyere risiko for kreft, spesielt urin skrift-kreft [4] som tyder på at T-cellenedbrytende antistoffer, enten brukt som induksjons eller som behandling for avvisning er forbundet med en økt risiko for innfallende kreft etter transplantasjon. I en systematisk gjennomgang av randomiserte kontrollerte studier som sammenlignet risikoen og fordelene av IL-2RAb og polyklonale T celleutarmende antistoffer som induksjonsbehandling, bruk av polyklonale T-cellenedbrytende antistoffer ble forbundet med en 75% økning i risikoen for kreft etter transplantasjon [ ,,,0],2], i samsvar med funnene i registerstudier. Imidlertid har ingen av disse studiene har rapportert om dosen av T-celle-tappe-antistoffer anvendt, og derfor den doseavhengige forhold mellom T-cellenedbrytende antistoffer og risiko for kreft etter transplantasjon er ukjent. I denne studien har vi vist en mulig doseavhengig sammenheng mellom T celleutarmende antistoffer og risiko for kreft etter transplantasjon, med en høyere forekomst av kreft med inkrementelle doser av T celleutarmende antistoffer, spesielt de som har fått T celleutarmende antistoffer for induksjon og for avvisning.
monoklonale T-cellenedbrytende antistoffer bare utarme CD3 + T-celler og ikke lenger er kommersielt tilgjengelig, mens det polyklonale T-cellenedbrytende antistoffer ikke bare rettet mot en rekke T og naturlige dreperceller (NK) celle- utledet antigener inkludert CD2, CD3, CD4, CD8 og CD16, men de kan også målrette markører uttrykt av leukocytter, B-celler og plasmaceller [15-17]. Selv om monoklonale og polyklonale T-cellenedbrytende antistoffer kan påvirke ulike populasjoner av celler i immunsystemet kliniske studier viste ingen forskjell i effektivitet mellom monoklonale og polyklonale T-cellenedbrytende antistoffer i reverserings avvisning, hindrer påfølgende avvisning eller graft tap [1]. I tillegg den relative risikoen for lymfom etter nyretransplantasjon var lik mellom induksjon med monoklonale eller polyklonale T celleutarmende antistoffer [3]. I denne studien, var vi ikke i stand til å avgrense virkningene av individuelle T celleutarmende agenter fordi ofte ble de ulike formuleringer av T-celle tappe antistoffer ikke registrert i ANZDATA registeret.
Vår studie har flere styrker og begrensninger. Så vidt vi vet, er dette den første studien som har eksplisitt utforsket sammenhengen mellom dose av T-celle reduserende antistoffer og risikoen for overordnede kreft etter primær nyretransplantasjon. Den potensielle natur og fullstendigheten av datasettet i de med dokumenterte doser av T-cellenedbrytende antistoffer tyder på at utvalgs og konstatering skjevheter i eksponeringen og studere faktorer minimeres. Imidlertid er den observerte mangel på sammenheng mellom doser og samlet kreftrisiko sannsynlighet for å reflektere det lille antallet av innfallende kreft i vår kohort, og derfor var det ikke tilstrekkelig styrke til å påvise noen signifikante forskjeller i total kreftrisiko (dvs. potensialet for type II statistisk feil ). Selv om flere forvirrende faktorer ble justert for, kan det være umålte rest confoundere slik som den faktiske kumulative doser av T-celle-tappe-antistoffer, intensiteten av ledsagende vedlikehold immunsuppresjon og graden av T-celle-uttømming, som alle kan ha modifisert sammenhengen mellom dose og kreftrisiko. Utvalgsskjevhet kan eksistere fordi det kan være systematiske forskjeller i behandlingspraksis i induksjon og behandling av avvisning mellom sentrene selv om beslutningen om å benytte T celleutarmende antistoffer for induksjon eller avvisning og doseringsregimer for T-celle reduserende antistoffer er lik på tvers transplanterer sentre innen Australia og New Zealand. Gitt den lille antall kreftformer i hver gruppe, evaluere sammenhengen mellom dose og sete-spesifikk krefttyper var ikke mulig. Vi erkjenner at antallet doser av T-cellenedbrytende antistoff ikke kan gjenspeile de faktiske kumulative doser av dette middel som beslutningen om å bruke, og foreskrive /titrere dosen av T-cellenedbrytende antistoffet er avhengig av flere faktorer (for eksempel lege preferanse for dose -Flere små doser vs én stor dose, overvåking CD3 T-celle undergrupper for å bestemme dosering, tilstedeværelse av leukopeni, intensiteten av andre immunsuppresjon, respons på T celleutarmende antistoff), og ingen av disse er samlet inn av ANZDATA registret og derfor er det sannsynlig at faktiske kumulative doser er lik mellom mottakere som ble foreskrevet forskjellige doser av T celleutarmende antistoff.
forekomsten av kreft etter transplantasjon var høyere hos nyretransplanterte pasienter som har fått høyere kumulativ dose på T celleutarmende antistoffer, med nesten 10% av de som hadde fått over 10 doser av T-celle reduserende antistoffer blir diagnostisert med kreft sammenlignet med 4% hos dem som har fått mindre enn eller lik 5 doser av T-celle reduserende antistoffer. Selv om det var ingen signifikant sammenheng mellom inkrementelle doser av T celleutarmende antistoffer og kreftrisiko, det var en trend mot en høyere risiko for kreft hos dem som har fått et større antall doser av T celleutarmende antistoffer, spesielt de som har fått antistoffer for induksjon og behandling av avvisning. Men gitt den kortere median oppfølgingsperiode mottakere som har fått høyere doser av T celleutarmende antistoffer, langsiktig oppfølging av disse mottakere pluss fortsetter datainnsamling av alle mottakere som har fått T celleutarmende antistoffer er viktig for å etablere sammenhengen mellom dose av T-celle reduserende antistoffer og kreftrisiko. Likevel bør klinikere være oppmerksom på at T celleutarmende antistoffer er forbundet med en økt risiko for kreft etter transplantasjon og kontinuerlig behov for å være årvåken og bevisst avveiningen mellom inkrementelle doser av T celleutarmende antistoffer og pode utfall.
takk
forfatterne takker hele Australia og New Zealand nefrologi samfunnet (leger, kirurger, database ledere, sykepleiere, nyre operatører, og pasienter) som gir informasjon til, og opprettholde den ANZDATA registeret databasen for de betydelige bidrag. Dataene som presenteres her er levert av Australia og New Zealand Dialyse og Transplant Registry. Tolkning og rapportering av disse dataene er avgitt av forfatterne og på ingen måte bør bli sett på som en offisiell politikk eller tolkning av Australia og New Zealand Dialyse og Transplant Registry.
