Abstract
Bakgrunn
hypoteser at ernæringsstatus, systemisk inflammasjon og tumorimmunmikromiljøet spiller en rolle som determinanter for lungekreft evolusjon, hensikten med denne studien var å vurdere deres respektive innvirkning på langsiktig overlevelse i resected ikke-småcellet lungekreft (NSCLC).
metoder og resultater
kliniske, patologiske og laboratoriedata for 303 pasienter kirurgisk behandlet for NSCLC ble retrospektivt analysert. C-reaktivt protein (CRP) og prealbumin nivåer ble registrert, og tumoral infiltrasjon av CD8 + lymfocytter og modne dendrittiske celler ble vurdert. Vi observerte at forhold knyttet til ernæringsstatus, systemisk inflammasjon og tumorimmunmikromiljøet ble korrelert; signifikante sammenhenger ble også funnet mellom disse faktorene og andre relevante kliniske-patologiske parametere. Med hensyn til utfallet, ved univariat analyse fant vi statistisk signifikant sammenheng mellom overlevelse og følgende variabler: Karnofsky indeks, American Society of Anestesileger (ASA) klasse, CRP nivåer, prealbumin konsentrasjoner, omfang av reseksjon, patologisk stadium, PT og PN parametere, tilstedeværelsen av vaskulær emboli, og tumorinfiltrasjon av enten CD8 + lymfocytter eller modne dendrittiske celler og blant adenokarsinom type svulst Karakter (alle p 0,05). I multivariat analyse, prealbumin nivåer (relativ risiko (RR): 0,34 [0,16 til 0,73], p = 0,0056), CD8 + celletall i svulstvev (RR = 0,37 [0,16 til 0,83], p = 0,0162), og sykdom stadium ( RR 1,73 [1,03 til 2,89]; 2,99 [1,07 til 8,37], p = 0.0374- stadium I vs II vs III-IV) var uavhengige prognostiske markører. Da tas sammen, parametre relatert til systemisk inflammasjon, ernæring og tumorimmunmikromiljøet tillatt robust prognostisk diskriminering; faktisk pasienter med ikke målbart CRP, høy ( 285 mg /L) prealbumin nivåer og høy ( 96 /mm2) CD8 + celletall hadde en 5-års overlevelse på 80% [60,9 til 91,1] sammenlignet med 18% [ ,,,0],7,9 til 35,6] i pasienter med en motsatt mønster av verdier. Når etapper I-II ble vurdert alene, den prognostiske betydningen av disse faktorene var enda mer uttalt.
Konklusjoner
Våre data viser at ernæring, systemisk inflammasjon og tumorimmun contexture er prognostiske faktorer som bestemmer det, tatt sammen, kan forutsi utfallet
Citation. Alifano M, Mansuet-Lupo A, Lococo F, Roche N, Bobbio A, Canny E et al. (2014) systemisk inflammasjon, ernæringsstatus og Tumor Immune mikromiljøet Bestem utfallet av resected ikke-småcellet lungekreft. PLoS ONE ni (9): e106914. doi: 10,1371 /journal.pone.0106914
Redaktør: Prasad S. Adusumilli, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, USA
mottatt: May 16, 2014; Godkjent: 02.08.2014; Publisert: 19.09.2014
Copyright: © 2014 Alifano et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet:. Den forfatterne bekrefter at alle data som underbygger funnene er fullt tilgjengelig uten restriksjoner. Alle relevante data er i avisen og dens saksdokumenter filer
Finansiering:. Dette arbeidet ble støttet av 1. Institut National de la Santé et de la Recherche MEDICALE (INSERM), Université Paris-Descartes, Université Pierre et Marie Curie, LABEX startet Immunooncology (11LAXE62_9UMRS872 Fridman). Forfattere som fikk midler: DD, IC, MCDN www.sorbonne-paris-cite.fr. 2. Fondation ARC pour la Recherche sur le Cancer (SL220110603483). Forfatter som mottok midler: IC www.fondation-arc.org. Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Lung karsinom er en ledende årsak til kreft dødsfall på verdensbasis [1] – [2]. Til tross utvikler i kjemoterapi og biologisk målrettet terapi og raffinement i multimodale terapeutiske kombinasjoner, forblir langsiktig utfall dårlig, med unntak av stadium IA sykdom, understreker behovet for forskning for å bedre forstå biologien til sykdommen og faktorer condition langsiktig overlevelse og risiko for tilbakefall [3] – [6].
interaksjoner mellom systemisk inflammasjon og tumorimmunmikromiljøet blir stadig undersøkt hos kreftpasienter [7] – [9]. Pro-inflammatoriske cytokiner og tilhørende vekstfaktorer som er involvert i karsinogenese gjennom sine virkninger på tumorcellevekst, overlevelse, proliferasjon og migrasjon [10]. Det har vist seg at små forhøyelser av inflammatoriske markører er forbundet med en økt risiko for ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) forekomst [11] – [12], og serum C-reaktivt protein (CRP) har blitt identifisert som et prognostisk faktor i både avanserte og resectable NSCLC [13], [14]. Den tumorimmunmikromiljøet har også vist seg å være en viktig faktor for langsiktig utfall i grunnskolen og metastatiske svulster [9]: spesielt i NSCLC, høye nivåer av modne dendrittiske celler (MDC) og CD8 + lymfocytter er både identifisert som robust prognostiske faktorer [15] – [17]
Lungekreft er ofte forbundet med kronisk bronkitt og kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS) [1].. KOLS er også assosiert med systemisk inflammasjon og aksjer flere risikofaktorer og patofysiologiske mekanismer med NSCLC, inkludert luftveisbetennelse, protease /antiprotease ubalanse, oksidativt stress og unormale reparasjonsmekanismer [18]. I KOLS, markører for systemisk inflammasjon er relatert til overlevelse og ernæringsstatus [18]. Ernæringsstatus er også en avgjørende faktor for å overleve i lungekreftpasienter, som illustrert ved sammenhengen mellom prognose og lave nivåer av albumin i [14], [19] eller lav kroppsmasseindeks (BMI) [19]. Lave pre-albuminnivå har også blitt funnet å være assosiert til tidlig tilbakefall og dårligere korttids utfall i resected NSCLC [14], [20].
I dag har ingen studier blitt utført for å undersøke de respektive innvirkning av systemisk inflammasjon, ernæringsstatus, og immun mikromiljøet på overlevelse av pasienter med resected NSCLC og vurdere samspillet mellom disse faktorene og utfallet. Denne studien er designet for å løse disse problemene i en stor serie av pasienter med resected NSCLC.
Pasienter og metoder
Kliniske og patologisk data for 303 påfølgende pasienter som gjennomgikk større lunge reseksjon for NSCLC på Hôtel-Dieu universitetssykehus i Paris mellom juni 2001 og desember 2002 ble retrospektivt analysert. Forskningen ble gjennomført i henhold til anbefalinger som er skissert i Helsinki deklarasjonen. IRB godkjenning ble innhentet (Comité de Beskyttelse des Personnes [CPP] Ile de France II, n ° 2008-133 og 2012 06-12). IRB utlevert fra å innhente samtykke, på grunn av den retrospektive, ikke-intervensjons karakter av studien og det høye antallet avdøde pasienter da studien ble utført. Pasientjournaler ble anonymisert og avidentifisert før analyse
inkluderings /eksklusjonskriterier
Pasienter ble ikke inkludert hvis feber 38 ° C, purulent sputum, antibiotikabehandling, eller lunge atelectasis var til stede i de fire uker før operasjonen. En standard staging protokollen ble vedtatt. Pasienter som har gjennomgått neoadjuvant behandling (cellegift og eller strålebehandling) ble ikke inkludert i denne analysen (confounder faktor) for å begrense mangfoldet i befolkningen. Tilsvarende har vi ikke tatt med i denne studien pasienter kirurgisk behandlet med ikke-anatomiske reseksjoner ( «wedge reseksjoner»). Derfor kirurgiske prosedyrer besto av anatomiske lunge reseksjon (lobektomi eller pneumonectomy) med radikal nodal disseksjon i alle tilfeller. Til slutt ble adjuvant strålebehandling eller kjemoterapi foreslått på individuell basis etter evidensbaserte diskusjoner under omsorg av henvisende leger.
Innsamlede data
Pasientens egenskaper, behandlingsprosedyrer, og kortsiktige resultater var prospektivt samlet inn ved hjelp av en standardisert kasuistikk form [21]. Spesielt ble serum CRP, albumin og pre-albumin-nivåer målt i laboratorier ved nefelometri (som en del av rutine pre-kirurgisk laboratorieundersøkelser i løpet av studieperioden). Medianer ble brukt som cut-off verdier for statistisk analyse. Alder, kjønn, BMI, tobakk, lungefunksjon, Karnofsky-indeksen ble også registrert. Innsamlede patologiske data inkludert histologisk type svulst scenen (7
th TNM-utgaven [22]) og tilstedeværelse av vaskulær eller lymfatisk tumor emboli. Data om langsiktig overlevelse ble innhentet retrospektivt gjennom direkte telefonisk kontakt med pasienten eller familien. Når ingen klinisk oppfølging var tilgjengelig, informasjon om vital status ble innhentet gjennom kommunen fødselen av pasienten.
Patologisk gjennomgang
En sentralisert patologisk gjennomgang av prøvene ble utført av to fagkyndige patologer. Alle adenokarsinom tilfeller har blitt reklassifisert uavhengig av to dyktige patologer (DD og AML) i henhold til IASLC /ATS /ERS klassifisering [23] basert på dominerende arkitektoniske mønster. Derfor adenokarsinomer ble gradert i tre prognostiske grupper som tidligere beskrevet [24] og tumorstadier ble modifisert i henhold til den syvende utgaven av TNM klassifiseringen [22].
intra-tumoral tetthet av CD8 + T-celler og modne dendritics celler har blitt analysert i alle prøven med immunhistokjemi flekker. Vi har valgt parafin-embedded tumor blokken som inneholder den høyeste tettheten av immunceller og utført farging med følgende antistoffer CD3 (A0452, Dako cytomation), DC-Lampe (1010E1.01, Dendritics), CD8 + (SP16, Springbioscience) og epitel antistoff (AE1 /AE3, Dako cytomation). For bedre å kunne identifisere modne DC og CD8 T-celler i løpet av CD3 + T-lymfocytter rikt område, og tumor epitelceller reir vi utført dobbel dobbel merking CD3 /DC-lampe og CD8 /AE1 /AE3. Celler ble nummerert i hele seksjonen (opprinnelig forstørrelse x 100), med Calopix programvare (Tribvn) og resultatene ble uttrykt som en absolutt antall positive celler /mm2, som tidligere beskrevet [17]. Kvantifisering ble gjennomgått av to uavhengige observatører (JG, MCDN).
CD8 + T-celler ble funnet både i stromal området og tumorcelle reir. Alle foreninger ble studert med både verdier og vi har funnet signifikante sammenhenger med både CD8 + T celler plassering. På grunn av de potensielle vanskeligheter i rapportering og forståelse overlappende data, bestemte vi oss for å rapportere i papir bare resultatet av immunceller infiltrere kreftceller reir.
Dataanalyse
Databehandling og analyse ble utført med den statistiske programvaren SEM (SILEX developpment, Mireffleurs, Frankrike). Resultatene er uttrykt som prosentandel, mener +/- SD for normalfordelte og median [indre kvartilområdet] for ikke-normalfordelt kvantitative variabler.
Det første trinnet av analyser ble vurdering av faktorer forbundet med ernæringsstatus (prealbumin nivå), systemisk inflammasjon (CRP) og tumorImmunmikromiljøet immun~~POS=TRUNC (CD8 + celler og MDC i tumorvev). Korrelasjoner ble vurdert av Spearman rank test for kontinuerlige variabler. Mann-Whitney og Kruskal-Wallis tester ble brukt til å utføre gruppesammenligninger som passer. For CD8 + og DC-LAMP + tettheter ble «minste p-verdi approach» brukes for å finne den beste separasjon av Kaplan-Meier-kurver viser til utfallet, med følgende cut-offs: CD8: 96 celler /mm
2 og DC-lampe:.. 1.42 celler /mm
2
Multivariate analyser (dvs. multilinear regresjon, inkludert faktorer signifikant assosiert ved univariat analyse) ble brukt for å identifisere faktorer uavhengig assosiert med biomarkører av interesse
Overlevelsesanalyser analyser~~POS=HEADCOMP ble deretter utført av Kaplan-Meier metoden og univariate sammenligninger ble utført ved hjelp av log-rank tester. Risikofaktorer assosiert med utfall i univariat analyse med en p-verdi 0,05 ble inngått en multivariat steg-for-steg Cox modell analyse, for å identifisere uavhengige prediktorer for overlevelse. En p-verdi 0,05 ble betraktet som signifikant
Resultater
Tre hundre og tre pasienter behandlet med lobektomi /bilobectomy eller pneumonectomy for NSCLC i studieperioden ble analysert.. Tabell 1 oppsummerer de viktigste preoperative egenskaper.
faktorer assosiert med ernæringsstatus
prealbumin nivåene var signifikant korrelert med andre parametre relatert til ernæringsstatus (kroppsvekt, BMI, albuminnivå, ernærings risikoindeks), systemisk inflammasjon (inverse forholdet til CRP-nivå) og med flere histologiske funksjoner, for eksempel histologisk type (lavere i plateepitelkarsinom), Pt parameter, og tilstedeværelsen av vaskulær emboli. Prealbumin nivåer også positivt korrelert til MDC tetthet. Ved multivariat analyse ble prealbumin nivåer funnet å være uavhengig assosiert med CRP-nivå bare (tabell 2).
Faktorer assosiert med systemisk inflammasjon
I univariat analyse, CRP-nivå ble korrelert til status røyking, grad av reseksjon (høyere i pneumonectomy pasienter), p-scenen og pT-parameter, og omvendt korrelert med albuminnivå og ernæringsrisikoindeks. CRP-nivå ble også omvendt korrelert med prealbumin nivåer og MDC tetthet, og de to siste foreninger kan karakteriseres som uavhengig av multilinear regresjon (tabell 2).
Faktorer assosiert med tumor immunmikro
tettheten av CD8 + celler og modne DC er heterogen blant lungekarsinom (figur 1). Tettheten av CD8 + infiltrerende T-lymfocytter ble funnet å være korrelert med histologisk type (lavere i squamous cell carcinoma) og graden av reseksjon (lavere i pneumonectomy pasienter) ved univariat analyse, så vel som med alderen og tetthet av infiltrerende MDC; foreningen med disse to siste faktorene forble signifikant ved multivariat analyse. Videre ble tettheten av intra-tumor MDC infiltrere celler korrelert med de viktigste kliniske, patologiske og laboratorieparametre, blant annet alder (invers korrelasjon), kjønn (høyere hos kvinner), røykestatus (lavere hos røykere), KOLS status (lavere i KOLS-pasienter), ASA score (lavere i høyere klasser), histologi (lavere i plateepitelkarsinom), ernæringsmessige parametere (kroppsvekt, BMI, prealbumin og albumin nivåer, ernæringsmessig risiko indeks), CRP nivåer (negativ korrelasjon), samt med CD8 + T-celler tetthet. Multilinear regresjon viste uavhengige assosiasjoner med tilstedeværelse av KOLS, histologisk type CRP-nivå, og CD8 + T celler tetthet (tabell 2).
Forstørrelse x 100 A) Høy tetthet av DC-lampe + celler (rød), disse cellene er plassert i CD3 + T-celle-rikt område (blå). B) Lav tetthet av DC-Lampe + celler. C) Høy tetthet av CD8 + T-celler (røde) blant pan-cytokeratins + kreft reir (blå). D) Lav tetthet av CD8 + T-celler
langsiktig overlevelse og prognostiske faktorer
For hele befolkningen, median overlevelse var 52 måneder.; 3, 5 og 7 år samlet overlevelse (OS) var 56,1% (95% C.I.: 51,0 til 62,3) henholdsvis 47,0% (41,3 til 52,7), og 38,6% (33,0 til 44,4),. Kliniske og patologisk faktorer assosiert med langsiktige overlevelse i univariat analyse er vist i tabell 3. Av notatet, kronisk bronkitt, Karnofsky indeks, ASA klasse, grad av reseksjon, p-scenen, PT, og PN parametere samt tilstedeværelse av vaskulær emboli negativt påvirket overlevelse. IASLC /ATS /ERS klassifikasjon basert på histologisk karakter for adenokarsinom [23] ble funnet å være en uavhengig prognostisk faktor. Intermediate grade – lepidic, rørformet og papillær dominerende adenocarcinoma- hadde en bedre prognose enn høy klasse gruppe -. Solid dominerende, micropapillary dominerende og mucinous adenocarcinoma- (p = 0,0521)
Tabell 4 oppsummerer univariate assosiasjoner mellom overlevelse og biomarkører av ernæringsstatus, systemisk inflammasjon og tumorimmunmikromiljøet. Spesielt kan prealbumin nivåer forutsi langsiktig utfall (p = 0,0087, 5-års overlevelse på 39,9% og 58,3% hos pasienter med nivåer under og overlegen til medianverdien, henholdsvis figur 2A). Etter avtale med vår forrige rapport [14], systemisk inflammasjon også påvirket den langsiktige overlevelse, med undetectable (≤3 mg /L) CRP-nivå blir assosiert til mer gunstig utfall (p = 0,0372, 5-års overlevelse på 54,1% vs 42,6%, figur 2B). Tilsvarende ble det tumorimmunmikro vist seg å være en sterk prediktor for langsiktig utfall; ja, var høye tettheter (bedre enn medianverdien) av enten CD8 + T-lymfocytter eller MDC funnet å være relatert med en betydelig bedre prognose (5-års overlevelse på 35,7% og 63,3% og 40,2% og 59,2% hos pasienter med lav og høy tetthet av CD8 + T-celler, og MDC, henholdsvis p = 0,0312 p = 0,0015 og figurene 2C-D).
A) i henhold til prealbumin nivåer i hele befolkningen. B) ifølge CRP nivåene, i hele befolkningen. C) i henhold til CD8 + T-celler tetthet, i hele befolkningen. D) ifølge MDC tetthet, i hele befolkningen, E) i henhold til kombinasjon av CRP, prealbumin, og CD8 nivåer (≤ 3, 285 og 96 [1] mot 3 285 et 96 [ ,,,0],2]), i hele befolkningen. Intermediate grupper vises ikke. F) ifølge kombinasjon av CRP, prealbumin, og CD8 nivåer (≤3, 285 og 96 [1] mot 3 285 et 96 [2]), i fase I-II sykdom. Intermediate grupper vises ikke.
Vi definerte undergrupper av pasienter basert på biomarkører nivåer av systemisk inflammasjon, ernæringsstatus og tumorimmunmikromiljøet. Den resulterende kategorisering var svært diskriminant når det gjelder overlevelse (p 0,0001): pasienter med følgende «mønster» (CRP≤3 mg /L, prealbumin 285 mg /l og 96 /mm
2 CD8 + celletetthet) hadde en bedre 5 års overlevelse (80% versus 18%, henholdsvis figur 2E) sammenlignet med pasienter med en motsatt mønster (CRP-nivå 3 mg /l, prealbumin level≤285 mg /l og CD8 + celletetthet ≤ 96 /mm
2). Pasienter i de andre undergruppene viste middels prognose (tabell 5).
Cox modellene ble deretter bygget. Siden signifikante korrelasjoner ble funnet mellom CRP og prealbumin nivåer på den ene side, og CD8 + -T-celler og MDC tettheter på den annen side er disse variablene var gjensidig utelukkende. Dermed blir første modell inkludert kronisk bronkitt, Karnowski PS, ASA klasse, graden av reseksjon, stadium av sykdommen, tilstedeværelse av vaskulær emboli, prealbumin nivåer og CD8 + T-celler tetthet. Prealbumin nivåer, CD8 + T celler tetthet og sykdom stadium ble endelig identifisert som uavhengige prognostiske markører (Tabell 6). Den andre modellen, der CRP-nivå erstattet prealbumin nivåer, identifisert scenen og CD8 + T celler tetthet som uavhengige prognostiske faktorer.
Når stadium I-II sykdom ble vurdert alene, den prognostiske betydningen av forhold knyttet til dårlig ernæring, systemisk inflammasjon og tumorimmuncelleinfiltrasjon ble enda mer bemerkelsesverdig (tabell 7); i detalj, prealbumin og CRP-nivå, såvel som intra-tumoral CD8 + -T-celler og MDC tetthet sterkt forutsagte den langsiktige resultat (p = 0,0008 p = 0,0049 p = 0,0004, og p = 0,0050, henholdsvis). Til sammen deres prognostiske verdien var svært høy, slik at en kraftig separasjon av pasientgrupper: 5-års overlevelse var 86,4% hos pasienter med CRP≤3 mg /L, prealbumin nivåer 285 mg /l, og CD8 + T celler tetthet 96 /mm
2 versus 21,1% hos pasienter med CRP 3 mg /l, prealbumin levels≤285 mg /l, og CD8 + T-celler tetthet ≤96 /mm
2 (figur 2F). Som for hele befolkningen, ble to Cox modeller generert for stadium I-II sykdom, en inkludert prealbumin nivåer og CD8 + T celler tetthet sammen med de andre signifikante kliniske og patologiske variabler, og de andre inkludert CRP nivåer i stedet for prealbumine nivåer. I begge modellene (tabell 8), CD8 + T celler tetthet og enten prealbumin eller CRP-nivå (avhengig av hvilken av disse to variablene ble lagt inn i den statistiske modellen) kunne identifiseres som uavhengige prognostiske faktorer.
Diskusjoner
i denne store kohort påfølgende pasienter ble det funnet at i resected NSCLC, biomarkører knyttet til systemisk inflammasjon, ernæringsstatus, og tumorimmunmikromiljøet henger sammen og disse representerer viktige determinanter av langsiktige begrepet utfall som, når det tas hensyn til sammen, tillate svært robust diskriminering av grupper av pasienter med ulik prognose.
Rollen til systemisk inflammasjon
CRP utskilles av hepatocytter etter stimulering av sirkulerende pro-inflammatorisk cytokiner, i særdeleshet IL-1, TNF-α, og hovedsakelig IL-6 [25]. Eksperimentelle studier [26] – [28] har foreslått at NSCLC-celler er i stand til å frigjøre IL-6 og TNF-α. På tross av dette, er den nøyaktige rollen til systemisk inflammasjon og tumorbelastning i å bestemme progresjon og resultatet fremdeles kontroversiell. Dette forholdet er enda mer tvilsomt i «pre-klinisk sykdom»: en studie på en stor kohort viste at økt CRP nivåer i kreftfrie fagene ble assosiert med en høyere risiko for lungekreft forekomst [12]. Dette funnet har nylig blitt bekreftet av en nestet case-control studie [11]: blant 77 evaluert inflammatoriske biomarkører, 11 ble funnet å være assosiert med økt risiko for å utvikle lungekreft, selv etter justering for røyking. Blant disse 11 markører, CRP var den mest robuste prediktor for risikoen for lungekreft. [11]. Videre ble forhøyede CRP nivåer forbundet med tidlig død etter diagnose som kreft hos pasienter uten metastatisk sykdom ved diagnose [12]. Disse funnene sterkt at et mulig rolle pre-eksisterende systemisk inflammasjon i å bestemme forekomst og prognose for lungekreft. I vår befolkning, CRP-nivå var en uavhengig prognostisk faktor i fase I-II sykdom bare. Høyere CRP-nivå var forbundet til høyere pT parameter og (om enn ikke-signifikant) høyere forekomst av vaskulær emboli, en viktig determinant for progresjon av kreft og spredning. Tilsvarende har systemisk inflammasjon er rapportert å være en uavhengig negativ prognostisk markør hos pasienter med avansert ikke-småcellet lungekreft [29].
Ernæringsstatus
I denne studien fant vi at CRP-nivå var sterkt korrelert og uavhengig av hverandre (i en invers måte) med prealbumin nivåer. Prealbumin nivåer var i sin tur korrelert med PT-parameteren, vaskulære embols, og, som for CRP-nivå, intra-tumoral tetthet av MDC. Slike sammenhenger understreker det komplekse samspillet mellom systemisk inflammasjon, underernæring, og tumorimmunmikromiljøet; vi kan teoretisere at underernæring er den første årsaken til immunsvikt [30], og i lungekreftpasienter kan dette føre til dårlig infiltrasjon av anti-tumorimmunceller. Derfor vil dette forklare den sterke negative effekten av lave prealbumin nivåer på langsiktig overlevelse. Videre kan inflammatorisk status (pre-eksisterende eller samtidig med lungekreft) med påfølgende økt energiforbruk bidrar til underernæring.
Tumor immunmikro
Som allerede vist [15], [17], høye intra-tumoral tettheter MDC og CD8 + T-lymfocytter var forbundet med forbedret resultat. Interessant, MDC tetthet i lungekreft reflekterer immunresponsen organisasjonen innenfor tertiære lymfoide strukturer (TLS) i tilknytning til tumorreder, hvor CD8 + T-celler er ment å være utdannet for en effektiv antitumorimmunrespons [17], [28].
i vår studie ble intratumoral MDC tetthet i forbindelse med relevante kliniske og biologiske parametere inkludert ikke bare ernærings seg, men også (i en invers måte) de assosiert med systemiske (CRP-nivå) og lokale (røyking, KOLS) betennelse. En meget sterk korrelasjon eksisterte mellom MDC og CD8 + T-celletetthet, noe som understreker sammenhengen mellom begge celletyper [17]. Determinanter av immun contexture for en gitt tumor er fortsatt ikke godt forstått. Spesielt er det ikke kjent om den tumor immunmikromiljøet er formet av tumorceller i seg selv eller ved pasientens underliggende trekk. I denne sammenheng Kikuchi og coll. [31] har utforsket rollen of Human Leukocytt Antigen (HLA) klasse I som viser et repertoar av endogent bearbeidet peptider til CD8 (+) T-lymfocytter. Forfatterne observerte at nedregulering av HLA klasse I ekspresjon i NSCLC er en markør for dårlig prognose, og dette kan spille en kritisk rolle i immunovervåkning av pasienter med NSCLC.
Interessant nok har vi observert for den første tid til vår kunnskap, er at svulsten immun mikromiljøet knyttet til ernæringsstatus og systemisk inflammasjon som reflekteres av sammenhengen mellom forholdene MDC tetthet og flere og kliniske funksjoner (for eksempel hjerneslag, KOLS, vanlig kroppsvekt, CRP og prealbumin nivåer, etc.) . Totalt sett, våre resultater tyder på at forhåndsdefinert systemisk inflammasjon /dårlig ernæringsstatus kan påvirke intra-tumorimmun contexture og pasienten overlevelse.
rolle biomarkører som predikator for overlevelse
Når assosiere MDC eller CD8 + T-celletettheter med enten CRP eller prealbumin nivåer, kan vi identifisere undergrupper av pasienter med signifikant forskjellige langsiktige resultater.
Det beste diskriminering ble oppnådd når man tar i betraktning samtidig biomarkører knyttet til betennelse med ernæringsstatus og intra- tumorimmun infiltrasjon. Med denne modellen forskjellene i overlevelse var bemerkelsesverdig når man sammenligner, i hele befolkningen som i trinn I-II sykdom, pasienter med høy CD8 + T-celler tetthet, lave CRP-nivå og høye prealbumin nivåer til de med lav CD8 + T-celler tetthet, høy CRP-nivå og lavt prealbumin nivåer. Interessant, grupper med mellomliggende biologiske egenskaper hadde middels langsiktige resultater.
Begrensninger ved studien
Vår studie lider av den felles favorisering av undersøkelser på kirurgiske registre samt den retrospektive natur og en viss grad av heterogenitet av prøven (ukontrollert kohort av flere trinn og terapier). Manglende data ledet oss til å utelukke noen potensielt kvalifiserte pasienter, men denne begrensningen gjelder bare et mindretall av pasientene, og er derfor neppe ha påvirket resultatene. Slike begrensninger bør holdes fast i tankene av leserne når de vurderer de kliniske implikasjoner som følger av dagens analyse.
Perspektiver og Konklusjoner
Ifølge våre data, systemisk inflammasjon og dårlig ernæringsstatus synes å være forbundet med dårlig resultat i lungekreftpasienter. På samme måte, intra-tumoral immunceller egenskaper synes å påvirke den langsiktige resultat signifikant hos slike pasienter. Samspillet mellom tumor, immunologisk mikromiljøet, betennelse, og ernæring er kompleks, som understreket av våre resultater, og derfor gjenstår å bli fullt ut forstått, men er sannsynligvis av avgjørende betydning for utvikling av nye prognostiske markører og terapeutiske strategier.
