Abstract
Bakgrunn
For å finne den høyeste tolererte dose (MTD) og sikkerhet, og utforske effekten og biomarkører av vandetanib med cetuximab og irinotecan i andrelinjemetastatisk kolorektalcancer.
Metoder
Vandetanib (en muntlig biotilgjengelige VEGFR-2 og EGFR tyrosin kinaser inhibitor) ble kombinert på 100 mg, 200 mg, eller 300 mg daglig med standard dosert cetuximab og irinotecan (3 + 3 dose opptrapping design). Ti pasienter ble behandlet ved MTD og plasma angiogenese biomarkører (VEGF, PlGF, bFGF, sVEGFR1, sVEGFR2, IL-1β, IL-6, IL-8, TNF-α, SDF1α) ble målt før og etter behandling.
Resultater
For tjue-sju pasienter ble immatrikulert ved 4 dosenivåer og MTD. To dosebegrensende toksisitet (grad 3 QTc forlengelse og diaré) ble oppdaget på 300 mg vandetanib med cetuximab og irinotecan som resulterer i 200 mg være MTD. Syv prosent av pasientene hadde en delvis respons, 59% stabil sykdom og 34% kommet. Median progresjonsfri overlevelse var 3,6 måneder (95% KI, 3.2-5.6) og median total overlevelse var 10,5 måneder (95% KI, 5,1 til 20,7). Toksisitet var ganske håndterlig med grad 3 eller 4 diaré er mest fremtredende (30%). Vandetanib og cetuximab behandling induserte en vedvarende økning i plasma PlGF og en forbigående nedgang i plasma sVEGFR1, men ingen endringer i plasma VEGF og sVEGFR2.
Konklusjoner
vandetanib kan trygt kombineres med cetuximab og irinotecan for metastatisk kolorektalcancer. Utforsk biomarkør analyserer ulike effekter på visse plasma biomarkører for VEGFR hemming når den kombineres med EGFR blokade og en potensiell sammenheng mellom baseline sVEGFR1 og respons. Men mens det primære endepunktet var sikkerhet, hever den observerte effekten bekymring for fremover med denne kombinasjonen
Trial Registrering
Clinicaltrials.gov NCT00436072
Citation:.. Meyerhardt JA , Ancukiewicz M, Abrams TA, Schrag D, Enzinger PC, Chan JA, et al. (2012) Fase I studie av cetuximab, Irinotecan, og Vandetanib (ZD6474) som terapi for pasienter med tidligere behandlet Metastastic tykktarmskreft. PLoS ONE 7 (6): e38231. doi: 10,1371 /journal.pone.0038231
Redaktør: Sujit Basu, Ohio State University, USA
mottatt: 24 februar 2012; Godkjent: 28 april 2012; Publisert: 12 juni 2012
Copyright: © 2012 Meyerhardt et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Denne studien ble støttet av Astra-Zeneca og delvis av P01-CA080124 (til RKJ), Federal del /National Cancer Institute protonstrålen Program inntekt Grants (til RKJ og DGD), og GI SPORE stipend P50CA127003. RKJ er finansiert av National Foundation for Cancer Research (NFCR) som en NFCR prosjektdirektør. Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser. Denne studien ble støttet av Astra-Zeneca og delvis av P01-CA080124 (til RKJ), Federal Del /National Cancer Institute protonstrålen Program inntekt Grants (til RKJ og DGD), og GI SPORE stipend P50CA127003. RKJ er finansiert av National Foundation for Cancer Research (NFCR) som en NFCR prosjektdirektør. Men all datainnsamling, tolkning og skriving og godkjenning av dette manuskriptet var ansvaret forfatterne. Forfatterne hevder at de holder seg til alle PLoS ONE politikk på deling av data og materialer.
Innledning
Tykktarmskreft er den fjerde vanligste kreftformen og nest hyppigste årsaken til kreft-relaterte dødsfall i USA, med 141,210 nye tilfeller og 49,380 dødsfall forventet i 2011. [1] Nitten prosent av pasienter med kolorektal kreft har metastatisk sykdom ved diagnosetidspunktet [2] og nesten 50% av pasienter som i utgangspunktet diagnostisert med lokalisert sykdom slutt utvikle metastaser. [3] Mens det har vært vesentlige fremskritt i behandling av metastatisk kolorektalcancer løpet av det siste tiåret, [4] median overlevelse for disse pasientene er fortsatt under 2 år i de fleste studier [5] og mindre enn 10% overleve i mer enn 5 år . Nye behandlingsstrategier må bli utforsket.
De to «biologisk» terapeutiske strategier som har vist aktivitet i metastatisk kolorektalcancer målrette epidermal vekstfaktor reseptor (EGFR) og vaskulær endotelial vekstfaktor (VEGF) både i første og andrelinje terapi. [6], [7], [8] Imidlertid, mens monoklonale antistoffer mot EGFR har vist seg beskjeden effekt både som monoterapi og i kombinasjon med kjemoterapi hos pasienter med metastatisk sykdom [9], [10], [11], reseptortyrosinkinase hemmere (TKI) av EGFR, som erlotinib og gefitinib, ser ikke ut til å ha nevneverdig aktivitet mot metastatisk kolorektalcancer som enkle midler eller i kombinasjon med cytotoksisk kjemoterapi. [12], [13], [14], [15], [16] Dual (antistoff + TKI) målretting av EGFR har vist seg å overvinne en større legemiddelresistens mutasjon i musemodeller av EGFR mutant lungekreft. [17] Men om kombinert målretting av de ekstracellulære og intracellulære domener av EGFR ville være mer effektiv i metastatisk kolorektalcancer er fortsatt ikke kjent. Videre, mens potensialet synergistisk aktivitet har vært en teori for kombinasjon av EGFR og VEGFR-hemmere [18], [19], [20], [21], tidligere forsøk har vært mangelfulle på grunn av mangel på synergi mellom monoklonale antistoffer mot VEGF og EGFR og toksisitet sett med slike kombinasjoner og kjemoterapi. [22], [23], [24].
Vandetanib er en muntlig multi-målrettet antagonist av VEGFR2 og EGFR. [25] I lungekreft, vandetanib var den første TKI med anti-VEGFR2 aktivitet som signifikant forlenget progresjonsfri overlevelse når kombinert med kjemoterapi i lungekreft. [26] Dermed kombinerer vandetanib med cetuximab gir en mulighet til å utforske effekten av å hemme både ekstracellulære og intracellulære domener av EGFR i kreftceller i forbindelse med antiangiogenic /antivascular effekter av VEGFR2 hemming. Hittil KRAS mutasjonsstatus fortsatt den eneste biomarkør brukes for cetuximab behandling, og det er ingen validerte biomarkører av anti-VEGF terapi. [27] Her gjennomførte vi en multisenter fase I-studie for å vurdere sikkerheten av å kombinere cetuximab, irinotecan og vandetanib og utforske effekt og biomarkører for behandling av tidligere behandlede metastatisk kolorektalcancer.
Metoder
Pasienter
Pasientene var kvalifisert hvis de hadde metastatisk kolorektal adenokarsinom og hadde fått 1-2 tidligere kjemoterapiregimer for metastatisk sykdom (tidligere adjuvant behandling fullført innen 12 måneder fra innmelding ble ansett en tidligere regime). At studien utbruddet (februar 2007), ble data om behandling interaksjon mellom KRAS mutasjonsstatus og cetuximab ikke kjent, og dermed de første 7 pasienter ikke ble valgt av KRAS status; protokollen ble endret 17. juli 2008 til begrense til kun pasienter med KRAS villtype svulster. Pasientene måtte ha målbar sykdom ved Response evalueringskriterier i solide svulster Group (RECIST), [28] en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) funksjonsstatus 0-2, og tilstrekkelig hematologisk, lever- og nyrefunksjonen. Pasienter kunne ikke tidligere er blitt behandlet med før EGFR-hemmer (tidligere irinotecan ble tillatt). Eksklusjonskriterier inkluderte ukontrollert alvorlig medisinsk eller psykiatrisk sykdom, andre malignitet innenfor siste 3 år (unntatt begrenset basalcelle eller plateepitelkarsinom i huden eller
in situ
cervix karsinom), utilstrekkelig kontrollert hypertensjon (blodtrykk 160 /100 mmHg på blodtrykkssenkende medisiner), klinisk signifikant hjerte hendelse som hjerteinfarkt eller New York heart Association klassifisering av hjertesykdom 2 innen tre måneder etter studiestart, historie ventrikkelarytmi som var enten symptomatisk eller nødvendig behandling, kalium 4,0 mEq /L til tross for tilskudd, serum kalsium (ionisert eller korrigert for albumin) eller magnesium ut av normalområdet til tross tilskudd, tidligere historie av QTc-forlengelse som følge av andre medisiner som krevde seponering av at medisinering, medfødt forlenget QT-syndrom, første grad slektning med uforklarlig plutselig død under 40 år, tilstedeværelse av venstre grenblokk, QTc med Bazett korreksjon som er målbart eller ≥480 msek på EKG, samtidig behandling som kan føre til QTc forlengelse induced torsades de pointes eller indusere CYP3A4 funksjon, manglende fysiske integritet av øvre mage-tarmkanalen eller malabsorpsjon syndrom, aktive diaré som kan påvirke evnen til å absorbere vandetanib eller tolerere potensiell diaré fra studie narkotika, graviditet eller aktiv amming, og ufullstendig helbredet Operasjonssnittene.
Pasientene ble opptjent fra Brigham and Women Hospital, Massachusetts General Hospital og Beth Israel Deaconess Medical Center i Boston. Studien ble godkjent av Dana-Farber /Harvard Cancer Center Institutional Review Board som overvåker studier ved alle tre sykehusene. Alle pasienter signert informert samtykke
Protokollen for denne rettssaken og støtte CONSORT sjekkliste er tilgjengelig som tilleggsinformasjon.; se Sjekkliste S1 og protokoll S1.
Behandling
Dette var en fase I studie med et utvidet maksimal tolerert dose (MTD) kohort. Gjennom studien, ble standard dosering av cetuximab utnyttes (400 mg /m
2 startdose fulgt av ukentlig 250 mg /m
2 doser). Dosenivå 1 var uten irinotecan (vandetanib og cetuximab bare); alle påfølgende dosenivåer inkludert irinotecan start på dag 15 av behandlingen ved 180 mg /m
2 intravenøst annenhver uke. Dosenivåer 2, 3 og 4 inkludert oralt vandetanib daglig på 100 mg, 200 mg og 300 mg, respektivt, med cetuximab og irinotecan. Pasientene ble inkludert i hver dosenivå først i kohorter av 3. Ingen intrapatient doseøkning ble tillatt. Dersom alle 3 pasienter som ble behandlet ved et dosenivå ble observert i løpet av syklus 1 uten dosebegrensende toksisitet, da en ny kohort av 3 pasienter fikk den neste dosenivå. Hvis to av de første 3 pasientene opplevde en dosebegrensende toksisitet (DLT), da den forrige dosen ble ansett MTD. Hvis ble observert en DLT i en av de innledende 3 pasienter, deretter ytterligere 3 pasienter ble behandlet ved dosenivå. Hvis ingen av disse 3 ekstra pasientene opplevde en DLT, så den neste dosenivå ble gitt; ellers ble den tidligere dosen betraktes MTD. Ti ekstra pasienter ble behandlet på MTD. DLTs ble definert som spesifikke toksisitet observert i de første 28 dagene av dosenivå 1 og de første 35 dagene av dosenivåer 2-4 (på grunn av forsinket innføringen av irinotecan). De DLTs inkludert klasse IV hematologisk toksisitet 7 dager, feber og nøytropeni, klasse III diaré som fører til sykehusinnleggelse eller varig 48 timer til tross aggressiv anti-diaré medisiner, grad IV diaré tross aggressiv anti-diaré medisiner, grad IV oppkast tross optimal antiemetika, klasse III eller høyere nonhematological toksisitet (unntatt kvalme, oppkast, diaré, eller alopecia) varige . en uke, grad 4 huden toksisitet grad 3 eller større hjertetoksisitet eller død uavhengig av årsak
Alle toksisitet ble gradert ifølge National Cancer Institute (NCI) Common Toxicity Criteria (CTC) versjon 3.0. Dosereduksjoner for vandetanib avhengig av startdose, med i utgangspunktet 100 mg per dag reduksjoner og til slutt reduksjon fra 100 mg daglig til annenhver dag. Hvis ytterligere reduksjoner var nødvendig, ble pasienten tatt ut av studien. På grunn av bekymringer om QTc-forlengelse med vandetanib, først hyppige EKGs ble utført og vandetanib ble holdt for pasienter med enten en enkelt QTc verdi på 550 msek eller høyere, single QTc økning på 100 ms eller mer fra baseline, eller to påfølgende EKG målinger innenfor 48 timer med hverandre der den gjennomsnittlige QTc intervallet fra 3 EKGs er større enn 500, men mindre enn 550 ms eller mellom QTc intervallet økning fra baseline er større enn 60, men mindre enn 100. Ved behandling hold ble det satset på å replete passende elektrolytter og behandling gjenopptas når QTc vedtatt å innen 60 msek fra baseline ved dosereduksjon. Ytterligere økning av QTc kreves fjerning av pasienten fra studien. Vandetanib ble holdt for grad 3 eller 4 hudreaksjoner samt andre grad 3 eller 4 toksisitet anses knyttet til studiemedisin, med gjenopptakelse gang gått tilbake til grad 1 eller mindre toksisitet med en dosereduksjon. Vandetanib kunne holdes i inntil tre uker.
Cetuximab og irinotecan doseendringer var i samsvar med andre protokoller [9], [29] og deres individuelle pakken etiketter.
Behandlingen ble videreført til utvikling av progressiv sykdom ved RECIST, uakseptabel toksisitet, tilbaketrekking av samtykke, samtidig sykdom som hindret fortsatt behandling, eller endringer i pasientens tilstand som gjorde ham eller henne ute av stand til å fortsette lære legemidler (som bedømmes av behandlende kliniker).
Response Evaluation
Baseline tumormålinger av computertomografi ble oppnådd innen 28 dager før behandling ble igangsatt. Behandlingssykluser ble definert ved hver 8. uke. Studiebesøk inkludert giftighet vurdering, fysisk undersøkelse og laboratoriestudier ble gjennomført ukentlig i syklus 1 og deretter annenhver uke i påfølgende sykluser. Pasientene ble bedt om å holde en dagbok av sin selv administrasjon av vandetanib samt spille inn daglige bivirkninger; disse dagbøker ble gjennomgått på studiebesøk. EKGs ble utført ved start uker 1, 2, 4, 8 og deretter dag en av hver påfølgende syklus.
Gjenta bilde var nødvendig før starten av hver syklus. Evaluering av respons, ble stabil sykdom og sykdomsutvikling basert på RECIST. [28] Bekreftelse søker etter respondere ble utført minst 4 uker etter den første skanningen dokumentere reduksjon.
Biomarker studier
Lete biomarkør studier ble utført hos 10 pasienter behandlet ved MTD. Blodprøver ble oppsamlet før første dose av en hvilken som helst terapi på dag 1 og deretter på dagene 8, 15, 22 av syklusen en deretter på dag 1 av hver påfølgende syklus. Sirkulerende angiogene og inflammatoriske biomarkører ble målt i plasma. Analysen ble utført for sirkulering av VEGF, placenta-vekstfaktor (PlGF), løselig VEGF-reseptor 1 (sVEGFR1), basisk fibroblast vekstfaktor (bFGF), interleukin (IL) -1β, IL-6, IL-8, tumornekrosefaktor α (TNFa) ved hjelp av multipleks-enzymbundet immunosorbent assay (ELISA) plater fra Meso-Scale Discovery (Gaithersburg, MD). sVEGFR2 og stromal celle-avledet faktor 1α (SDF1α) ble likeledes analysert ved hjelp av ELISA-plater fra R 0,05). (Tabell 3). Økningen i plasma PlGF ble opprettholdt etter irinotecan ble lagt til vandetanib og cetuximab. I kontrast, ble plasma sVEGFR2, VEGF, bFGF, SDF1α, IL-1β, IL-6, IL-8 og TNF-α ikke vesentlig endret i denne kohorten etter vandetanib og cetuximab eller etter tilsetting av irinotecan hos disse pasientene. Av alle biomarkører, baseline (før behandling) sVEGFR1 korrelert omvendt med respons vurderes av RECIST (p 0,05).
Diskusjoner
I denne fasen studerer jeg av pasienter med tidligere behandlet metastatisk kolorektalcancer , fant vi ut at oral vandetanib 200 mg daglig kan være trygt kombineres med ukentlig cetuximab og annenhver uke irinotecan. Som definert av protokollen a priori, diaré og QTc-intervall var DLTs på en høyere dose av vandetanib. Men aktiviteten av regimet på MTD var heller beskjeden og ikke vesentlig forskjellig fra historiske data for cetuximab og irinotecan i KRAS villtype pasienter.
Landskapet i behandling for kolorektal kreft hadde endret i høyt tempo siden 1998 og 2006. Før 1998, det eneste stoffet godkjent var 5-fluorouracil. Men i span av mindre enn et tiår, to ekstra cytotoksiske chemotherapies (irinotecan og oksaliplatin), to hemmere av EGFR (cetuximab og panitunumab) og en monoklonalt antistoff mot VEGF (bevacizumab) har vist effekt i randomiserte fase III-studier og blir rutinemessig innlemmet i regimer til å behandle metastatisk kolorektalcancer. Til tross for forbedringer i median overlevelse fra mindre enn ett år til mer enn 2 år i denne perioden, vil de fleste pasienter med metastatisk kolorektalcancer likevel til slutt dør av sykdommen. Mange tiltak er for tiden i gang med å målrette nye veier som er viktige for vekst og metastatisk potensial av tykktarmskreft.
En annen potensiell strategi for å forbedre overlevelse fra kolorektal kreft er å ytterligere kapitalisere på trasé som har hatt noen terapeutisk potensial i dette sykdom, EGFR og VEGFR. Cetuximab og panitumumabs rettet mot det ekstracellulære domene av EGFR, blokkerer ligandbinding. Prekliniske forsøk støtter kombinere EGFR-monoklonale antistoffer med orale inhibitorer av EGFR-tyrosinkinase, med synergistiske effekter på proliferasjon og induksjon av apoptose samt forbedring av fosforylering inhibering av nedstrøms effektor molekyler (f.eks MAPK og AKT). [32], [33] Vandetanib er reseptor tyrosinkinaseinhibitor med inhibitorisk aktivitet mot EGFR (IC
50 = 500 nM) tyrosin kinase. [34], [35] I tillegg vandetanib hemmer vaskulær endotelial vekstfaktor reseptor-2 (VEGFR-2) (VEGFR-2: IC
50 = 40 nM) og bearbeidet under Transfeksjon (RET: IC
50 = 100 nM) tyrosinkinaseaktivitet. [36], [37] Vandetanib er nylig blitt godkjent for avansert medullær thyroid kreft, en sykdom som drives av aktiverende mutasjoner i RET proto-onkogen [38], men har også vist aktivitet med kjemoterapi i lungekreft, mest sannsynlig på grunn av EGFR og potensielt VEGFR2 hemming. [26] Dette støttes begrunnelsen for testing vandetanib med cetuximab som en unik strategi for å dual målretting av EGFR ekstracellulære og intracellulære domener samt kombinert EGFR og VEGFR2 hemming.
Denne fase I studie med vandetanib, cetuximab og irinotecan ble initiert før oppdagelsen av KRAS status som markør av cetuximab aktivitet. [39] Protokollen ble endret etter de første sju pasientene å søkje på de mest sannsynlig å dra nytte av cetuximab og irinotecan. Forventet nytte av cetuximab og irinotecan i andrelinjemetastatisk kolorektalcancer er median PFS av 5-5,5 måneder og median OS på 11 måneder, basert på retrospektive data fra en stor kohort av 448 pasienter med tidligere behandlet, KRAS villtype, metastatisk kolorektalcancer behandlet med cetuximab pluss kjemoterapi. [40] Mens utvalgsstørrelse i denne aktuelle prøve grenser stramme konfidensintervall rundt effektendepunktene, synes det ikke å være nevneverdig forbedring i PFS eller OS med denne kombinasjonen.
Den manglende effekt for denne strategien høyninger to saker som har blitt stadig tydeligere i andre studier av VEGF og EGFR-hemmere. Først, i motsetning til antistoffer, ved hjelp av TKI for målretting EGFR (f.eks gefitinib eller erlotinib) eller VEGFR (f.eks vatalanib, sunitinib, sorafenib og cediranib) har vist skuffende resultater i studier av TKI kombinert med kjemoterapi for metastatisk kolorektalcancer; [12], [13], [14], [23], [41], [42], [43], [44], [45], [46], [47] Tilsvarende alle fase III-studier av monoterapi TKI har mislyktes med unntak av en studie utnytte regorafenib i sistnevnte behandling. [15], [16], [45], [48] Den biologiske begrunnelsen for den begrensede aktiviteten til disse små molekylære inhibitorer sammenlignet med monoklonale antistoffer mot den samme reseptor er ikke klart. For det andre har kombinasjonsstudier av cetuximab eller panitumumab med bevacizumab også ført til skuffende og om resultater, i hvert fall når testet i førstelinjebehandling. [22], [24] Våre resultater ved å bruke et antistoff og et TKI for EGFR og VEGF inhibering støtter den manglende effekt av dual targeting av disse baner i KRAS villtype metastatisk kolorektal kreft i motsetning til en ukjent interaksjon mellom monoklonale antistoffer.
Disse uimponerende dataene til tross, det er en økende erkjennelse av at målrettet behandling, samt cytotoksiske behandlinger, vil trolig bare være til nytte undergrupper av pasienter med en gitt kreft. Molekylære markører er håpet å tilveiebringe et middel til å bedømme på forhånd å velge en terapi for en spesiell pasient eller for å muliggjøre en meget tidlig vurdering av hvorvidt et behandlingen har potensial til å dra. Til dags dato,
KRAS
status er den eneste prediktiv biomarkør som definerer nytten av behandlingen valg i kolorektal kreft: mutant
KRAS
pasienter blir ekskludert fra cetuximab behandling. [39] I denne studien har vi utforsket plasma markører for angiogenese og inflammasjon som markører for aktivitet samt vurderinger av om terapi ble påvirket i det antatte molekylære prosessen. I samsvar med den anti-VEGF aktivitet av vandetanib-og etter avtale med data fra studier av andre VEGF-hemmere i kolorektal karsinom pasienter (f.eks bevacizumab) -rensing økte plasmakonsentrasjonen av plasma PlGF og redusert sVEGFR1. [27], [49] Sannsynligheten for at en reaksjon økte signifikant med lavere plasmanivåer av sVEGFR1 ved studiestart. Av notatet, har denne invers korrelasjon mellom forbehandling sVEGFR1 (en endogen hemmer av VEGF og PlGF) og utfallet tidligere blitt sett hos pasienter med endetarmskreft etter bevacizumab og chemoradiation [27], [50] samt etter bevacizumab med kjemoterapi i brystkreft og cediranib i leverkreft (Sara Tolaney og Andrew Zhu, personlig meddelelse). Plasma sVEGFR-2-konsentrasjonen er blitt foreslått tidligere som en «farmakodynamisk biomarkør» for flere midler med anti-VEGFR-2-TKI-aktivitet når de anvendes som monoterapi. [27] Overraskende, vandetanib ikke redusere plasma sVEGFR2 i denne kohorten. Dette resultat kan forklares ved den forholdsvis svake anti-VEGFR-2 TKI aktivitet av vandetanib [51], [52] eller ved dets anvendelse i kombinasjon med cetuximab og kjemoterapi. Likeledes er de fleste anti-VEGF midler øke plasmanivåer VEGF, [27], inkludert vandetanib i lungekreftpasienter, [51], mens EGFR hemming antas å redusere VEGF ekspresjon av kreftceller. [53] I denne studien fant vi en trend mot redusert plasma VEGF etter vandetanib, cetuximab og irinotecan-behandling. Mens utforskende, disse resultatene tyder på at sirkulerende sVEGR1 bør videre testet som en prediktiv biomarkør kandidat og PlGF bør videre testet som en selektiv og spesifikk farmakodynamisk biomarkør kandidat for andre anti-VEGF-terapi. På den annen side, sirkulerende nivåer av inflammatoriske cytokiner ikke endres etter behandling. Tatt sammen, biomarkør kinetikk tyder på at til tross for minimal anti-tumor aktivitet, kan vandetanib og cetuximab tilstrekkelig undertrykke mål (EGFR og VEGFR2) aktivitet i metastatisk kolorektalcancer.
I konklusjonen, kan vandetanib trygt kombineres med cetuximab og irinotecan. Men mens det primære målet med studien var evaluering av sikkerhet av kombinasjonen, er det ingen åpenbar økning i effekt av denne kombinasjonen sammenlignet med historiske data i tidligere behandlede pasienter med metastatisk kolorektal kreftpasienter. [6], [54] Til tross for den åpenbare mangelen på bedre effekt, våre plasma biomarkør data tyder på at de forventede målene kan ha blitt påvirket, og kan potensielt ha nytte en undergruppe av pasienter. Dette tyder på at fremtidige studier bør undersøke spesifikk mekanisme flykte for EGFR og VEGFR hemming å designe biologi-drevet tilnærminger for bedre behandling ved metastatisk kolorektalcancer.
Hjelpemiddel Informasjon
Sjekkliste S1.
CONSORT Sjekkliste.
doi: 10,1371 /journal.pone.0038231.s001 plakater (DOC)
Protocol S1.
Trial Protocol.
doi: 10,1371 /journal.pone.0038231.s002 product: (PDF)
Takk
Forfatterne ønsker å takke pasienter og familier som ble enige om å delta i denne kliniske studien samt studie ansatte fra Dana-Farber Cancer Institute, Massachusetts General Hospital og Beth Israel Deaconness Medical Center.
