Abstract
Innledning
Nylig
in vitro
studier har antydet at en kritisk sjekkpunkt tidlig i den inflammatoriske prosessen involverer samspillet mellom nøytrofile granulocytter og blodplater. Dette bekrefter betydningen av den medfødte immunsystemet i utarbeidelsen av systemisk inflammatorisk respons. Målet med denne studien var å undersøke om en kombinasjon av nøytrofile granulocytter og trombocytter var prediktiv av overlevelse hos pasienter med kreft.
Metoder
Pasienter med histologisk påvist tykktarmskreft som gjennomgikk potensielt kurativ reseksjon ved et enkelt senter mellom mars 1999 og mai 2013 (n = 796) og pasienter med kreft fra Glasgow Betennelse Outcome Study, som hadde tatt en blodprøve mellom januar 2000 og desember 2007 (n = 9649) ble inkludert i analysen.
Resultater
i tykktarmskreft årsklasse, var det 173 kreft og 135 ikke-kreftdødsfall. Hos pasienter som gjennomgår elektiv kirurgi, kreft-spesifikke overlevelse (CSS) på 5 år varierte fra 97% hos pasienter med TNM jeg sykdom og NPS = 0 til 57% hos pasienter med TNM III sykdom og NPS = 2 (p = 0,019) og i pasienter som gjennomgår elektiv kirurgi for node-negative tykktarmskreft fra 98% (TNM i, NPS = 0) til 65% (TNM II, NPS = 2) (p = 0,004). I de med en rekke vanlige krefttyper var det 5218 kreft og 929 ikke-kreftdødsfall. På multivariat analyse, justert for alder og kjønn og stratifisert ved tumorlokalisering, ble trinnvis økning i NPS signifikant assosiert med dårligere CSS (p 0,001).
Konklusjon
nøytrofilmedierte plate poengsum spådd å overleve i en rekke vanlige kreftformer og understreker betydningen av det medfødte immunsystemet hos pasienter med kreft
Citation. Watt DG, Proctor MJ, Park JH, Horgan PG, McMillan DC (2015) The Neutrophil- Blodplate Score (NPS) Spår overlevelse i Primær Virker tykktarmskreft og en rekke vanlige kreftformer. PLoS ONE 10 (11): e0142159. doi: 10,1371 /journal.pone.0142159
Redaktør: Sergei Grivennikov, Fox Chase Cancer Center, UNITED STATES
mottatt: 29 juli 2015; Godkjent: 19 oktober 2015; Publisert: 06.11.2015
Copyright: © 2015 Watt et al. Dette er en åpen tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet: All relevant data er innenfor papir
finansiering:.. forfatterne har ingen støtte eller finansiering for å rapportere
konkurrerende interesser:. forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
tykktarms~~POS=TRUNC kreft~~POS=HEADCOMP er den nest vanligste årsaken til kreftdød i Storbritannia [1]. I de siste tiårene, har dødeligheten vært fallende og innføring av tarmen screening i mange deler av Storbritannia er sannsynlig å redusere dette ytterligere. Til tross for dette, vil omtrent 40% av pasientene til slutt dør av sykdommen [2]. Hos pasienter med kolorektal kreft, kirurgi forblir den viktigste metoden for herding.
Det er nå fastslått at nærværet av et pre-operative systemisk inflammatorisk respons er prediktive for sykdomsprogresjon og dårligere resultat, uavhengig av tumorstadium, i pasienter med tykktarmskreft [3]. Faktisk, systemisk inflammasjon basert scoring systemer som endret Glasgow prognostisk Score (MGPS) og nøytrofile-lymfocytter ratio (NLR) har prognostisk verdi i en rekke vanlige solide tumorer [4-9]. Imidlertid, med henvisning til den NLR, flere terskler er blitt anvendt for å definere øvre og nedre NLR verdier, og noen har foreslått at dens prognostisk verdi er hovedsakelig avledet fra antall nøytrofile, og at lymfocytter bidrar lite [10].
Derfor er det av interesse at fersk
in vitro
studier har antydet at en kritisk sjekkpunkt tidlig i den inflammatoriske prosessen involverer interaksjon mellom neutrofiler og blodplater [11]. I løpet av denne prosessen, nøytrofile som er rekruttert til skadde vev /fartøy, søke etter aktiverte blodplater og da oppdaget nøytrofile gjennomgå intra migrasjon, ytterligere utdype den inflammatoriske prosessen. Dette
in vitro
forskning fremhever betydningen av det medfødte immunsystemet, spesielt nøytrofile, i utarbeidelsen av systemisk inflammatorisk respons. Ved samspillet mellom neutrofiler og blodplater var av klinisk betydning da det kan forventes at et forhøyet antall nøytrofile i nærvær av et forhøyet blodplatetall ville resultere i en forbedret systemisk inflammatorisk respons. Faktisk kombinasjonen av en blodplatetallet og NLR (COP-NLR) har nylig blitt rapportert som en kumulativ prediktor for overlevelse hos pasienter med kolorektal [12], mage [13] og spiserørskreft [14]. Imidlertid, gitt at lymfocytter bidrar lite til den prognostiske verdi av NLR [10, 15], kan det som en hypotese at en kombinasjon av de nøytrofile granulocytter og trombocytter kan ha betydelig prognostisk verdi for å forutsi overlevelsen hos pasienter med kreft. Derfor er målet med denne studien var å undersøke om en kombinasjon av nøytrofile og blodplatetallet var prediktiv av overlevelse hos pasienter som gjennomgår potensielt kurativ kirurgi for kolorektal kreft og hos pasienter med en rekke vanlige kreftformer.
Materialer og metoder
for tykktarmskreft årsklasse, pasienter med histologisk påvist tykktarmskreft som, på grunnlag av intra-operative funn og pre-operative computertomografi, ble ansett for å ha gjennomgått potensielt kurativ reseksjon ved en enkelt sentrum mellom mars 1999 og mai 2013 (n = 813) ble opprinnelig valgt for analyse. Pasienter som en pre-operative nøytrofile granulocytter eller blodplatetall var ikke tilgjengelig ble ekskludert fra analyse (n = 6) som var pasienter med TNM stadium 0 sykdom (n = 11). Pasientkarakteristika ble samlet i et prospektivt opprettholdt database og alle pasientdata ble anonymisert. Alle tumorer ble iscenesatt i henhold til konvensjonell svulst, node, metastaser klassifisering og flere patologiske data innhentet fra patologirapporter utstedt på tidspunktet for reseksjon.
Pre-operativt, fikk alle pasienter tromboembolisme profylakse og antibiotikaprofylakse som per lokale protokoller og blodprøver ble tatt for rutinemessig laboratorieanalyse. Cut-off verdier for både nøytrofile granulocytter og blodplater ble basert på tidligere rapporterte verdier [10, 16]. Nøytrofile-plate score (NPS) ble beregnet som følger Tabell 1: pasienter med nøytrofile ≤7.5 x10
9 /L og trombocytter ≤400 x10
9 /L scoret 0, pasienter med nøytrofile 7.5 x10
9 /L eller blodplater 400 x10
9 /L scoret 1 og pasienter med både nøytrofile 7.5 x10
9 /L og trombocytter 400 x10
9 /L scoret to.
Pasientene ble fulgt opp i 5 år etter reseksjon som per nasjonale retningslinjer. Dato og dødsårsak ble crosschecked med kreft registreringssystem og registrerings Generelt (Skottland). Kreft spesifikk overlevelse ble målt fra tidspunktet for kirurgi før dato for død. Dette var en observasjonsstudie med pasienter som gjennomgikk kirurgi for kolorektal kreft og deres kliniske data. Som sådan ingen spesifikk samtykke, enten skriftlig eller muntlig ble innhentet for å bruke disse dataene. Dette ble godkjent av West of Scotland forskningsetiske komité, Glasgow.
For de større, felles kreft kohorten, ble data hentet fra Glasgow Betennelse Outcome Study [17]. Pasienter med rutinemessige laboratoriemålinger av C-reaktivt protein, albumin og en differensiell hvite blodceller samplet mellom januar 2000 og desember 2007 ble inkludert nøytrofile granulocytter og trombocytter oppnås ved systematisk å søke i Nord Glasgow biokjemiske og hematologiske databasesystemer. Av de 160,481 pasienter identifisert, gjennom kobling med den skotske Kreftregisteret bruker eksakte treff av pasientens fornavn, etternavn og fødselsdato, ble 27 465 funnet å ha en tilknyttet diagnostisering av kreft. Av de som hadde vanligste kreftformene tidligere har studert i Gios årsklassen var 9649 blitt samplet innen to år etter sin kreftdiagnose og ble inkludert i analysen. Kreft ble kodet i henhold til International Classification of Disease 10 (ICD-10) og bredt gruppert etter svulsten nettstedet. Svulster ble oppført i rekkefølge av størrelsen av sin inflammatorisk status som tidligere demonstrert [18]. Pasient dødelighet ble etablert gjennom kobling med Opplysningstjenesten Divisjon for Scotland (ISD). Pasienter ble ekskludert dersom de ikke har en blodprøve innen 2 år av sin kreftdiagnose, hadde kreft registret ufullstendig oppfølging, under 16 år, ikke har et komplett sett av blod resultater tilgjengelige, hadde flere svulster eller metastatisk sykdom eller hadde en primærtumor av ukjent opprinnelse.
Statistisk analyse
sammenligningen av clinicopathological variabler på tvers av ulike NPS score ble utført ved hjelp av en Chi kvadrat test. Forholdet mellom NPS og 5 års overlevelse ble undersøkt ved hjelp av log-rank overlevelsesanalyse. Kaplan-Meier analyse ble brukt for å undersøke forholdet mellom pasientenes egenskaper, NPS, tumor språk og kreftspesifikke og generelle overlevelse. Cox multivariate regresjonsmodeller (stratifisert etter svulst området) ble brukt til å korrigere for alder og kjønn og undersøke forholdet mellom pasientkarakteristika, NPS og overlevelse. En tosidig p-verdi på 0,05 ble ansett som statistisk signifikant. Analysene ble utført ved hjelp av SPSS 22.0 (IBM, SPSS, IL, USA).
Resultater
Totalt 796 pasienter ble inkludert i analysen av pasienter som gjennomgår potensielt kurativ kirurgi for kolorektal kreft. De fleste var over en alder av 65 (66%), menn (55%), gjennomgikk elektiv kirurgi (90%), hadde en åpen prosedyre (87%) og hadde node negativ sykdom (61%). Median oppfølging av overlevende var 49 (10-180) måneder med 173 kreftdødsfall og 135 ikke-kreftdødsfall. Tabell 2 viser fordelingen av de clinicopathological karakteristikkene basert på NPS stillingen. Presentasjonsform, tumorlokalisering, T-stadium, TNM stadium, margin engasjement, peritoneal engasjement, tumor perforering og MGPS var signifikant forskjellig mellom de 3 NPS grupper. På multivariat analyse, justert for alder og kjønn og stratifisert etter TNM stadium, ble trinnvis økning i NPS forbundet med dårligere kreftspesifikk (NPS 1-HR 1,37, p = 0,091; NPS 2-HR 1,61, p 0,082) og total overlevelse (NPS 1-HR 1,48, p = 0,005; NPS 2-HR 1,51, p 0,056).
Tabell 3 og 4 viser sammenhengen mellom pre-operative NPS, TNM stadium og 5 år kreft spesifikk (CSS) og total overlevelse (OS). CSS i hele kohorten ved 5 år varierte fra 97% hos pasienter med stadium I tykktarmskreft til 62% i de med stadium III tykktarmskreft (p 0,001) og fra 79% hos pasienter med NPS = 0-65% hos pasienter med NPS = 2 (p = 0,001). Når kombinert, 5 år CSS varierte fra 97% hos pasienter med stadium I sykdom og NPS = 0, 60% hos pasienter med stadium III sykdom og NPS = 2 (p = 0,026). OS på 5 år varierte fra 86% hos pasienter med stadium I sykdom til 52% hos pasienter med stadium III sykdom (p 0,001) og fra 68% hos pasienter med NPS = 0-48% hos pasienter med NPS = 2 (p 0,001). Når kombinert, OS på 5 år varierte fra 89% hos pasienter med stadium I sykdom og NPS = 0-49% hos pasienter med stadium III sykdom og NPS = 2 (p = 0,001).
CSS-kreft spesifikk overlevelse. Survival ikke beregnes hvis
n
. 10
OS-total overlevelse. Survival ikke beregnes hvis
n
. 10
Kombinasjonen av trombocytter og NLR (COP-NLR) ble beregnet (ved hjelp av en NLR terskelen av fem) for å bestemme dets virkning på overlevelsen hos pasienter med operabel kolorektal kreft. CSS i hele kohorten ved 5 år varierte fra 78% hos pasienter med COP-NLR = 0-67% hos pasienter med COP-NLR = 2 (p = 0,010). Videre på multivariat analyse, justert for alder og kjønn og stratifisert etter TNM stadium, inkrementell økning i COP-NLR var ikke uavhengig assosiert med kreftspesifikk overlevelse (COP-NLR 1-HR 1,31, p = 0,112, COP-NLR 2 -HR 1,41, p 0,268). Derfor, i forhold til COP-NLR, NPS var overlegne i forutsi overlevelsen hos pasienter med operabel kolorektal kreft.
Som akutt operasjon, tilstedeværelse av en kolontumor og lymfeknutestatus var assosiert med NPS, for å kontrollere confounding av disse ble fem års overlevelse (både CSS og OS) undersøkt hos pasienter som gjennomgår elektiv kirurgi og deretter hos pasienter med node negativ sykdom og node negative tarmsykdom tabellene 3 og 4.
Hos pasienter som gjennomgår elektiv kirurgi, CSS på 5 år varierte fra 97% i stadium i sykdom til 63% i stadium III sykdom (p 0,001) og fra 80% hos pasienter med NPS = 0 til 62% hos pasienter med NPS = 2 (p = 0,001). Når kombinert, CSS på 5 år varierte fra 97% hos pasienter med stadium I sykdom og NPS = 0-57% hos pasienter med stadium III sykdom og NPS = 2 (p = 0,019). Et lignende forhold ble observert i OS på 5 år som overlevelse varierte fra 86% til 52% (p 0,001) og fra 69% til 41% (p 0,001) med TNM scene og NPS alene, kombinasjonen av TMN trinn og NPS stratifisert OS fra 89% (TNM i, NPS = 0) til 42% (TNM III, NPS = 2) (p 0,001).
Hos pasienter som gjennomgår elektiv kirurgi for node negativ sykdom, CSS ved 5 år varierte fra 97% i fase i sykdommen til 83% i trinn II sykdom (p = 0,003) og fra 89% hos pasienter med NPS = 0 til 71% hos pasienter med NPS = 2 (p = 0,002). Når kombinert CSS varierte fra 97% (TNM stadium I, NPS = 0) til 68% (TNM fase II, NPS = 2) (p = 0,018). Tilsvarende OS på 5 år varierte fra 86% til 71% (p = 0,012) og fra 78% til 42% (p 0,001) med TNM scene og NPS alene og kombinasjonen av TNM stadium og NPS stratifisert OS fra 89% (TNM jeg, NPS = 0) til 37% (TNM II, NPS = 0) (p 0,001).
hos pasienter som gjennomgår elektiv kirurgi for node negative colonic sykdom CSS på 5 år varierte fra 99% i stadium i sykdommen til 77% i trinn II sykdom (p = 0,003) og fra 91% hos pasienter med NPS = 0 til 65% hos pasienter med NPS = 2 (p 0,001). Når kombinert, CSS varierte fra 98% (TNM stadium I, NPS = 0) til 65% (TNM fase II, NPS = 2) (p = 0,004). Tilsvarende OS på 5 år varierte fra 83% til 72% (p = 0,039) og fra 78% til 46% (p 0,001) med TNM scene og NPS alene, kombinasjonen av TNM stadium og NPS stratifisert OS fra 56% (TNM stadium i, NPS = 0) til 46% (TNM stadium II, NPS = 2) (p = 0,002).
forholdet mellom clinicopathological egenskaper og NPS scorer hos pasienter med en rekke felles kreft er i vist i tabell 5. Alder, kjønn, presentasjonsform, tumorlokalisering, MGPS, overlevelse status og overlevelse lengde var signifikant forskjellig mellom NPS grupper. På multivariat analyse, justert for alder og kjønn og stratifisert ved tumorlokalisering, ble trinnvis økning i NPS signifikant assosiert med dårligere kreftspesifikk (NPS 1-HR 1,60, p 0,001; NPS 2-HR 2,14, p 0,001 ) og total overlevelse (NPS 1-HR 1,61, p 0,001; NPS 2-HR 2,19, p. 0,001)
På Kaplan Meier overlevelsesanalyse, er en større nøytrofilmedierte plate poengsum forbundet med dårligere cancer-spesifikk overlevelse hos alle pasienter (p 0,001) fig 1. på Kaplan Meier-overlevelsesanalyse, basert på individuell tumortyper figur 2, økende NPS var signifikant assosiert med dårligere cancer-spesifikk overlevelse hos pasienter med brystkreft (p 0,001), blære (p 0,001), tykktarms (p 0,001), gastroeosophageal (p 0,001), gynekologisk (p 0,001), hode og nakke (p 0,001), Hepaticopancreaticobiliary (HPB ) (p = 0,009), prostata (p 0,001), lunge (p 0,001) og nyrekreft (p 0,001)
NPS 0 (topp, liten dash linje), NPS 1. (midten, stor stiplet linje) og NPS 2 (nederst, heltrukket linje) (p 0,001).
NPS 0 (topp, liten stiplet linje), NPS 1 (midten, stor stiplet linje) og NPS 2 (nederst, heltrukket linje) .Breast p 0,001, blære 0,001, gynekologisk 0,001, prostata 0,001, gastroøsofageal 0,001, nedsatt 0,001, tykktarms 0,001, hode og nakke 0.001, HPB = 0,009 og lunge. 0,001
Diskusjoner
resultatene fra denne studien viser at kombinasjonen av nøytrofile granulocytter og blodplater i en klinisk scoring system, det neutrophil- blodplate-score (NPS), kan brukes til å forutsi overlevelse, uavhengig av TNM stadium, i pasienter som gjennomgår potensielt kurativ kirurgi for kolorektal kreft. Videre er resultatene av den foreliggende studien tilveiebringe bevis for at denne enkle, roman, objektiv stillingen har prognostisk verdi i en rekke vanlige kreftformer. Disse resultatene bekrefter betydningen av aktivering av det medfødte immunrespons i å forutsi utfallet hos pasienter med kreft.
Resultatene fra denne studien er i samsvar med de av Ishizuka og kolleger som rapporterte at kombinasjonen av blodplater og NLR var en prediktor for postoperativ overlevelse i både kolorektal og magekreft [12, 13]. Imidlertid vil siste bevis synes å foreslå at når du bruker differensial hvite blodceller til å forutsi utfall, er den nøytrofile den dominerende komponent og som et resultat av lymfocytter legger lite til sin prognostisk effekt [10]. Videre har nyere arbeid [12, 13] har foreslått at en kombinasjon av et blodplate til NLR (COP-NLR) forbedrer forutsigelse av utfallet. I den foreliggende undersøkelse når den prognostiske verdi av COP-NLR ble undersøkt, NPS hadde overlegen prognostisk verdi. På grunn av forskjellene i dannelsen av COP-NLR og NPS grunnlag av forskjellen i prognostisk verdi er ikke klart. Likevel ville tatt sammen disse resultatene tyder på at nøytrofile granulocytter og blodplater var de viktigste faktorene for den prognostiske verdien av COP-NLR.
Det er andre systemiske inflammasjons basert score som har prognostisk verdi hos pasienter med primær operabel kolorektalcancer og en rekke vanlige faste tumorer. Den mest validert av disse er de GPS /MGPS [5, 8, 17]. Faktisk var det av interesse i den foreliggende studie som som NPS økte fra 0 til 2 median konsentrasjonen av CRP øket 6-55 mg /l og midlere konsentrasjon av albumin redusert 38-36 g /l
(begge p. 0
001)
. Derfor ser det ut til at begge disse poengsystemer er relatert tiltak av systemisk inflammatorisk respons. Likevel er de foreliggende resultater er av stor interesse siden den GPS /MGPS krever måling av to akuttfaseproteiner og i mange sentre de ikke kan bli rutinemessig vurdert. Sammen med tidligere resultater [19] de foreliggende resultatene viser den komplementære prognostisk verdi av NPS.
Det er av interesse at Kumar og kolleger nylig rapportert at i 1300 pasienter i fase I kliniske kreft studier var neutrophil- lymfocytt ratio (NLR) var en uavhengig prognostisk faktor for total overlevelse [15]. Videre rapporterte de at de nøytrofile men ikke lymfocytter hadde prognostisk verdi. Dette funnet er i tråd med vårt arbeid med pasienter med primær operativ tykktarmskreft [10, 16]. Resultatene av denne studien viser at kombinasjonen av økte neutrofiler og blodplater (begge komponenter av den medfødte immunrespons) ble forbundet med en utdypning av systemisk inflammatorisk respons og signifikant dårligere overlevelsen hos pasienter med en rekke vanlige kreftformer. Samlet utgjør disse funnene tyder på at aktivering av det medfødte immunresponsen er et viktig steg i sykdomsprogresjon og dårlig overlevelse hos pasienter med kreft.
utarbeidelsen av denne systemisk inflammatorisk respons og forekomst av høyt antall nøytrofile og blodplater kan resultere i en forbedring av cellulær nedbrytning og proliferasjon (vev-omforming). Nærmere bestemt, neutrofiler inneholde flere enzymer som, myeloperoksidase, interleukin-6 (IL-6), defensiner, lysozym og kollagenase som direkte fremme kreftcelle intravasation og ekstravasasjon [20, 21]. Videre aktiverte blodplater inneholder betydelige mengder av IL-6 og utskiller faktorer som vaskulær endotel-vekstfaktor (VEGF) og andre faktorer som fremmer angiogenese og kan hindre gjenkjennelse av kreftceller av kroppens eget immunforsvar [22-24]. Videre blir både neutrofiler og blodplater stimulert med IL-6. Dette kan tippe svulsten mikromiljøet mot sykdom formidling og markedsføring av vekst av metastatisk sykdom.
Denne studien har en rekke mulige begrensninger. Detaljerte data om bruk av preoperativ kjemoterapi /strålebehandling i tykktarmskreft kohorten og dens forhold til timingen av preoperative blodprøver var ikke tilgjengelig. I begge kohorter, data knyttet til andre faktorer som kan ha påvirket nøytrofile eller blodplatenivåer som narkotika og andre tilleggssykdommene var ikke tilgjengelig.
I konklusjonen, kan den nøytrofile-plate poengsum forutsi overlevelse hos pasienter som gjennomgår potensielt kurativ kirurgi for kolorektal kreft og i en rekke vanlige kreftformer. Dette bekrefter viktigheten av aktivering av det medfødte immunsystemet hos pasienter med kreft.
Takk
Forfatterne ønsker å takke for støtte fra Glasgow Betennelse Outcome Study gruppe. Spesielt legene Dinesh Talwar, Colin Fletcher og David Morrison.
