Abstract
Bakgrunn
Voksende studier har avdekket sammenhengen mellom polymorfismer i Toll-like receptor 9 (
TLR9
) og mottakelighet for kreft, men resultatene forble inkonsekvent.
metodikk /hovedfunnene
for å vurdere effekten av tre utvalgte SNPs (rs352140, rs5743836 og rs187084) i
TLR9
om kreft, vi utførte en meta analyse basert på 11 case-kontrollstudier, inkludert totalt 6,585 krefttilfeller og 7,506 kontroller. Oppsummering odds ratio (OR) og tilsvarende 95% konfidensintervall (CIS) for polymorfismer i
TLR9 Hotell og kreftrisiko ble estimert. Vår meta-analyse viste at rs352140 var forbundet med en økt kreftrisiko, spesielt i kaukasisk. Men ingen signifikant økt kreftrisiko ble påvist å være forbundet med rs187084 og rs5743836 enten generelle eller undergruppe estimering.
Konklusjoner
Disse meta-analyse Resultatene tyder på at polymorfismer i
TLR9
kan spille en rolle i kreftutvikling
Citation. Zhang L, Qin H, Guan X, Zhang K, Liu Z (2013)
TLR9
Gene Polymorfisme og risikoen for kreft Bevis fra en meta-analyse. PLoS ONE åtte (8): e71785. doi: 10,1371 /journal.pone.0071785
Redaktør: Georgina L. Hold, University of Aberdeen, Storbritannia
mottatt: 19 februar 2013; Godkjent: 02.07.2013; Publisert: 19 august 2013
Copyright: © 2013 Zhang et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Dette arbeidet ble støttet av en bevilgning fra Cheng Du Medical College (CYZ12-017) og Fond prosjekt Sichuan Provincial Department of Education. Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Toll-lignende reseptorer (TLR), uttrykt hovedsakelig på antigenpresenterende celler, tilhører familien av mønstergjenkjenning reseptorer (PRRS). Hos mennesker, TLR familien består av 10 medlemmer (TLR 1-10) [1]. Den spiller en viktig rolle i immunrespons mot mikrobielle patogener ved å gjenkjenne spesifikke mikrobielle molekylære komponenter. Etter aktivert, TLRs starte en signalkaskade som resulterer i stimulering av medfødte og ervervede immunresponser rettet mot de invaderende patogen [2], [3]. Selv TLRs har vært innblandet som førstelinjeforsvaret i menneskehetens for anti-mikrobielle svar, de også delta i patofysiologien av mange inflammatoriske og immune sykdommer, inkludert kreft [4] -. [7]
Menneskelig
TLR9
er lokalisert på kromosom 3p21.3 [8], inneholder to eksoner, og fortrinnsvis blir uttrykt ved B-celler og dendrittiske celler plasmacytoid [9]. I motsetning til andre medlemmer av TLR genfamilien som utgjør de membranbundne mønstergjenkjenning reseptorer, er TLR9 lokalisert på den endoplasmatiske retikulum-membran (i hvilestilling) eller på den endosomale /lysosomale membran (etter ligand stimulering og handel) [10], [11]. TLR9 gjenkjenner unmethylated CpG motiver som finnes i bakterier og virus [12]. Alternativt, TLR9 virker gjennom myeloid differensiering primære reaksjon protein 88 (MyD88) -avhengig vei som fører til NF-kappa-B (NF-kB) aktivering, cytokin sekresjon og den inflammatoriske respons [12], [13]. I de siste årene har mange genetiske assosiasjonsstudier utforsket rollen som
TLR9
genet polymorfismer i ulike kreftformer, inkludert blærekreft [14], prostata kreft [15], akutt lymfatisk leukemi (ALL) [16], hepatocellulært karsinom (HCC) [17], magekreft [18] – [20], livmorhalskreft [2], [13], [21], Hodgkins lymfom [22], brystkreft [23], Burkitt lymfom [24] , non-Hodgkin lymfom [25], livmorkreft [26], spiserørskreft [20] og lymfom [27]. De fleste studiene fokusert på tre vanlige enkeltnukleotidpolymorfi (SNPs), inkludert rs352140 (C /T), rs5743836 (T /C) og rs187084 (C /T) (også referert til som 2848C /T, 1237T /C, og 1486C /henholdsvis T,). Imidlertid forble inkonsekvent resultatene.
Vurderer en enkelt studie kanskje underpowered å oppdage de samlede effekter i komplekse sykdommer, en kvantitativ syntese av de akkumulerte data fra ulike studier ble ansett viktig å fremskaffe bevis på foreningen av varianter i
TLR9
med kreftrisiko. Dermed spilte vi denne meta-analyse med akkumulerte data for å vurdere den samlede kreftrisiko av utvalgte tre SNPs i
TLR9 Hotell og kvantifisere heterogenitet mellom de enkelte studier samt å undersøke eksistensen av potensielle publikasjonsskjevhet.
Materialer og metoder
Søk Strategi
Vi søkte PubMed og CNKI (China National Knowledge Infrastructure) for alle artikler om sammenhengen mellom
TLR9
polymorfismer og kreft risiko (oppdatert til 20 januar 2013) ved hjelp av følgende vilkår: «Toll like receptor 9 «eller»
TLR9
» og «kreft» eller «svulst» eller «carcinoma» og «polymorfisme «eller» polymorfismer « eller «SNP» for relevante rapporter. For å identifisere de relevante publikasjoner ble referansene angitt i forskningsrapporter også skannes.
inklusjons- og eksklusjonskriterier
inklusjonskriteriene for dagens meta-analyse studiene var (1) evaluering av
TLR9
polymorfisme og kreftrisiko, (2) er en case-control studie (3) eksisterende nyttig genotype frekvens (eller data tilgjengelig for å beregne dem), (4) kontroll fag fornøyd Hardy-Weinberg likevekt (HWE), og (5) studien ble publisert på engelsk eller kinesisk. Abstracts og upubliserte rapporter ble ikke vurdert.
Data Extraction
Data ekstraksjon ble uavhengig utført av to etterforskere (Zhang LS og Qin HJ), og avvik ble løst ved konsensus blant annet en tredje etterforsker (Zhang K.). Følgende egenskaper ble tatt fra hver studie: første forfatter, utgivelsesår, landet av studiepopulasjonen, etnisitet, krefttyper, genotyping metoder, antall genotyper, utvalgsstørrelse, mindre allel frekvens (MAF) i kontroller, og bevis på Hardy -Weinberg likevekt (HWE). Utvalgte studier ble delt i populasjonsbasert (PB) og sykehusbasert (HB) i henhold til kontrollkilde. Når studiene omfatter emner av forskjellige etniske grupper, ble data hentet separat for hver etnisk gruppe.
Metodisk Quality Assessment
Kvaliteten på utvalgte studier ble vurdert av tre korrekturlesere (Zhang LS, Guan X. og Qin HJ) uavhengig av scoring i henhold til en «metodisk kvalitetsvurdering skala «(tabell S2), som ble referert til tidligere meta-analyse [28], [29]. I skalaen, ble fem elementer vurderes, inkludert nemlig representativitet tilfeller kilde av kontroller, konstatering av relevant kreft, utvalgsstørrelse og kvalitetskontroll av genotyping metoder. Kvalitet score varierte fra 0 til 9 og en høy score indikerte god kvalitet av studien. Bare studier med en score på 6 eller høyere ble inkludert.
Statistical Analysis
HWE kontroller for hver studie ble vurdert ved hjelp av en egnethets chi-kvadrat test før statistisk analyse og
P
0,05 ble ansett som betydelig ubalanse. Styrken i sammenhengen mellom
TLR9
polymorfisme og kreftrisiko ble evaluert av råolje odds ratio (OR) og 95% konfidensintervall (KI). Parvise gruppeforskjeller ORS ble analysert og de beste genetiske modellene skulle fastsettes i henhold til Thakkinstian metode [30]. Data ble deretter samlet ved hjelp av den beste modellen. Etnisitet, krefttyper og utvalgsstørrelsen ble vedtatt å gjennomføre stratifisert analyse, når data var tilgjengelige.
En chi-kvadrat-baserte Q test ble brukt til å kontrollere statistisk heterogenitet [31]. Hvis resultatet av heterogenitet testen var
P
0,1, deretter ORS ble slått sammen i henhold til faste effekt-modell (den Mantel-Haenszel modell) [32]. Ellers ble de tilfeldige virkninger modellen (DerSimonian-Laird modell) som brukes [33]. For å utforske kilder til heterogenitet på tvers av studier, gjorde vi logis meta-regresjonsanalyse, og vurdert alle sammenligning modeller av hyppigheten av mindre allel hos kontrollpersonene, hyppighet av mindre allel i tilfelle fag, krefttyper, kilden til kontroll, utvalgsstørrelse og etnisitet . Publikasjonsskjevhet ble kontrollert ved hjelp av Begg test [34] og Egger test [35]. Sensitivitetsanalyse ble utført for å vurdere stabiliteten av resultatet for hver undersøkelse i sin tur blir fjernet. Alle statistiske tester ble utført med programvaren Stata versjon 11.0 (Stata Corporation, College Station, TX).
Resultater
Kjennetegn på Studier
Vår første søket identifiserte 43 studier etter til søkeordene, og 2 poster lagt gjennom referanse skanningen. Etter screening abstrakt, 24 ble hentet for mer detaljert evaluering. Etter å ha gjennom hele teksten, ble 10 studier ekskludert av følgende grunner, tre papirer var vurderinger [5], [11], [36], to papirer ble knyttet til risiko for smitte i løpet av kreftterapi [37], [38], ett papiret ble knyttet til utfallet av AML pasienter transplantert fra HLA-identiske søsken givere [39], to avisene manglet av genet frekvensdata til å beregne ORS og 95% CI [40], [41], og to av studiene var ulikevekt fra HWE i kontrollgruppen [13], [15]. En artikkel evaluert to SNP’er (rs352140 og rs5743836) med Burkitt lymfom risiko [24], og genotype fordeling i kontrollen av rs352140 var uforenlig med HWE (P 0,05). Derfor, ekstrahert vi data angående rs5743836 for vår meta-analyse. Bare én studie evaluert rs352139 polymorfisme og kreft mottakelighet [17]. Således viser dataene var ikke tilgjengelig for meta-analysen. Den detaljerte screening prosessen ble vist i figur 1. Resultatene av «metodisk kvalitetsvurdering skala» viste at kvalitetspoeng varierte 5,5 til 8, og 3 studier ble ekskludert for scorer mindre enn 6 [18], [19], [ ,,,0],21]. Endelig 11 case-control studier inneholde tre separate SNPs (rs352140, rs5743836 og rs187084) ble valgt for denne meta-analysen. Studie egenskaper ble sammenfattet i tabell 1. Som vist i tabell 1, fem studier var tilgjengelig for rs352140 [14], [16], [17], [22], [23], ti studier var tilgjengelig for rs5743836 [16], [20], [22], [24] – [27], og fire studier var tilgjengelig for rs187084 [2], [16], [26], [27]. De har blant annet studert i Tyskland, Polen, Nederland, Hellas, Kroatia, Portugal, USA, Australia, India og Kina. Flere genotyping metoder ble brukt, inkludert polymerase chain reaction – rflp (PCR-RFLP) assay, TaqMan probe, Competitive Allele Spesifikke PCR (ASPCR), toveis PCR amplifikasjon av spesifikke alleler (Bi-Pasa), tetra primer analyser og multipleks polymerase kjedereaksjoner snapshot metode (Multiplex PCR øyeblikksbilde).
Kvantitativ Synthesis
For kontrollpersoner, MAF varierer 0,39 til 0,66 i rs352140, fra 0,08 til 0,38 i rs5743836 og 0,21 til 0,45 i rs187084. Samlet for rs352140, rs5743836 og rs187084, ble ingen signifikant forskjell mellom kreft og kontroller oppdaget i allel sammenligning (figur 2, tabell S4).
A. Sammenligning av
TLR9
rs352140 polymorfisme allel sammenligning (T-allelet vs. C allelet) med kreftrisiko i undergruppe av etnisitet under faste effekt-modell. B. Sammenligning av
TLR9
rs187084 polymorfisme allel sammenligning (C-allelet vs. T allelet) med kreftrisiko i undergruppen av utvalgsstørrelse under tilfeldig effekt modell. C. Sammenligning av
TLR9
rs5743836 polymorfisme allel sammenligning (C-allelet vs. T allelet) med kreftrisiko i undergruppen av krefttyper under tilfeldig effekt modell. D. Sammenligning av
TLR9
rs5743836 polymorfisme allel sammenligning (C-allelet vs. T allelet) med kreftrisiko i undergruppen av utvalgsstørrelse under tilfeldig effekt modell.
For rs352140 den estimerte OR1 (TT versus CC), OR2 (CT versus CC) og OR3 (TT versus CT) var 1.414 (95% KI: 0,854, 2,342), 0,937 (95% KI: 0,746, 1,178) og 1,309 (95% KI: 0,996, 1,721), og alle av dem var ikke signifikant (
P
verdier var 0,178, 0,577 og 0,053, henholdsvis) (tabell S3). Dermed har vi i hovedsak samlet OR for allel sammenligning og recessive genetiske modell i subgruppeanalyse etnisitet. Den sammenslåtte undersøkelse viste at allelet T genotype TT var økt følsomhet for kreftrisiko (T /C: OR = 1,263, 95% KI: 1,029, 1,551,
P
= 0,026,
P
heterogenitet = 0,595; TT vs. CC /CT: OR = 1,397, 95% KI: 1,017, 1,919,
P
= 0,039,
P
heterogenitet = 0,766) blant kaukasisk, men ikke i asiatisk (tabell S4).
Tilsvarende for rs187084, estimert OR1 (TT versus CC), OR2 (CT versus CC) og OR3 (TT versus CT) var 1,054 (95% KI : 0,857, 1,296), 0,992 (95% KI: 0,784, 1,255) og 1,008 (95% KI: 0,797, 1,276), og alle av dem var ikke signifikant (
P
verdier var 0,621, 0,946 og 0,971 , henholdsvis) (tabell S3). Så, vi hovedsakelig samlet OR for allel sammenligning og recessive genetiske modell i subgruppeanalyse utvalgsstørrelsen (studier med mer enn 1000 deltakere ble kategorisert som «store», og studier med mindre 1000 deltakerne ble kategorisert som «små»). Det ble imidlertid ingen signifikant forskjell mellom kreft og kontroller påvist i subgruppeanalyse utvalgsstørrelsen (figur 2, tabell S4).
På grunn av manglende av den mindreårige allel i enkelte studier, var det vanskelig å få OR1, OR2, og OR3. Derfor utførte vi allelet sammenligning og dominant sammenligning å vurdere sammenhengen mellom rs187084 polymorfisme og kreftrisiko. Vi har imidlertid ikke funnet noen signifikant sammenheng mellom denne SNP og kreftrisiko i subgruppeanalyse krefttyper (lymfom og andre kreftformer) (figur 2, tabell S4).
Heterogenitet Analyse
heterogenitet ble oppdaget blant studier i totale sammenligninger (C vs. T: jeg
2 = 54,9%,
P
heterogenitet = 0,084, dominerende modellen: jeg
2 = 58,9%,
P
heterogenitet = 0,063 for rs187084 C vs. T: jeg
2 = 82,6%,
P
heterogenitet 0,001, dominerende modellen: jeg
2 = 85,1%,
P
heterogenitet 0,001 for rs5743836, henholdsvis) og subgruppe analyse. For å utforske kilder til heterogenitet på tvers av studier, vurderes vi allel sammenligning av frekvens på mindre allel hos kontrollpersonene, hyppighet av mindre allel i tilfelle fag, krefttyper, etnisitet og utvalgsstørrelse, når det var tilgjengelig. Som et resultat, kan hyppigheten av mindre allel hos kontrollpersonene av rs187084 forklare 82,35% av heterogeniteten. Frekvens av mindre allel hos kontrollpersonene av rs5743836 og krefttyper kan forklare en total andel på 62,2% er heterogen.
Sensitivity Analysis and Publication Bias
For å evaluere effekten av enkelte studium på samlet meta-analyse anslag, ekskluderte vi en studie om gangen, og utelatelsen av en enkelt studie gjorde ingen signifikant forskjell, noe som tyder på at resultatene av denne meta-analysen var stabile.
Begg trakten tomten og Egger test ble utført for å vurdere publikasjonsskjevhet av den valgte litteraturen. Ingen bevis for publikasjonsskjevhet i vår studie ble observert (Begg test
P
= 0,221, Egger test
P
= 0,237 for rs352140; Begg test
P
= 0,089, Egger s test
P
= 0,155 for rs187084; Begg test
P
= 0,283, Egger test
P
= 0,613 for rs5743836, henholdsvis) (figur 3)
A:
TLR9
rs352140, B,
TLR9
rs187084, C
TLR9
rs5743836. Hvert punkt representerer en egen studie for den angitte foreningen. Logg OR, naturlig logaritme OR; s.e., standard feil; horisontal linje, mener effektstørrelse.
Diskusjoner
I denne studien har vi utført en meta-analyse for å utforske sammenhengen mellom
TLR9
polymorfismer og kreftrisiko blant 14,091 fag. Vår meta-analyse avdekket at forhøyet kreftrisiko ble statistisk assosiert med TT genotypen i recessive modell av rs352140. Videre, i form av stratifisert analyse av etnisitet, allel T og genotype TT ble funnet å øke risikoen for kreft i både allel sammenligning og recessive modell blant kaukasiske. Det ble imidlertid ingen signifikante assosiasjoner funnet mellom rs187084 og rs5743836 polymorfismer og kreftrisiko enten i den totale sammenligningen eller i subgruppe analyse.
synonymt rs352140 polymorfisme lokaliserer i ekson 2 av
TLR9
. Tidligere forskning uttalt at rs352140 TT genotype var assosiert med en høyere uttrykk for
TLR9
på mRNA-nivå [21], [42] og økt frekvens av IgM + B-celler [42]. Økt uttrykk for rs352140 T variant forløper maligne lesjoner celler kombinert med infeksjon av ulike patogener kan støtte betennelse og kreft i livmorhalsen utvikling [5], [21]. Det har blitt antatt at kronisk betennelse kan føre til kreftutvikling og progresjon [5]. Derfor rs352140 kan påvirke det medfødte immunforsvaret, betennelse og påfølgende kreftutvikling. I løpet av de siste årene, ble en rekke studier gjennomført for å vurdere sammenhengen mellom rs352140 polymorfisme og kreft prosesser, men resultatene var inkonsekvent. Noen studier viser en sammenheng mellom rs352140 polymorfisme og flere typer kreft fremgang, inkludert Hodgkins lymfom [22], Burkitt lymfom [24] og livmorhalskreft [21] i kaukasiere. Men studier utført i blærekreft [14], prostata kreft [15], leverkreft [17], magekreft [19] og livmorhalskreft [13] fant ingen sammenheng med rs352140 polymorfisme blant asiatiske befolkningen. Lignende negative resultater ble observert i akutt lymfatisk leukemi [16] og brystkreft [23] i kaukasiske befolkningen. Etter analyse HWE i de studier som evaluerte rs352140 polymorfisme tilknytning til kreftrisiko, fant vi tre studiene var ulikevekt fra HWE hos kontrollpersonene [13], [15], [24]. Avvik fra HWE kan skyldes genetiske årsaker, inkludert ikke-tilfeldig parring, eller alleler reflektere siste mutasjoner som ikke har nådd likevekt, samt metodiske grunner, inkludert partisk utvalg av fag fra befolknings eller genotyping feil på [43] – [45] . Så, vi slippe de tre studiene i stede meta-analyse. Vi slipper også data for Zhang L [19], Zeng HM. et al. [18] og Roszak, A. et al. [21] for deres lav kvalitet i vurderings stillingen på grunn av ingen total beskrivelse om kilden til kontroller. I tillegg har tidligere studier har indikert at dersom prøvene ikke ble utført på riktig måte, vil den totale falske positive, for de fire genetiske modeller, øker til 0,23 hvis den tidligere typen en feil er 0,05 [30], [46]. I denne meta-analysen, fant vi ikke en passende genetisk modell i henhold til Thakkinstian metode [30]. Derfor, valgte vi allel sammenligning og recessive genetiske modell for å evaluere assosiasjonen mellom polymorfisme og kreftrisiko i den generelle og undergruppen. Vi observerte at forhøyet kreftrisiko ble statistisk assosiert med TT genotypen i recessive modell av rs352140. Videre, i form av stratifisert analyse av etnisitet, allel T og genotype TT ble funnet å øke risikoen for kreft i allel sammenligning og recessive modell blant kaukasiere. Tidligere studier viser at rs352140 polymorfisme kan påvirke infeksjon under kreftutvikling [5], [21]. For foreldelses data fra inklusjonsstudier hadde vi ikke gjennomføre en stratifisert analyse for å undersøke effekten av miljøfaktorer som for eksempel infeksjon status i nåtid meta-analyse. Videre studier estimering effekten av gen-miljø interaksjoner er nødvendig for å utvide kunnskapen om rs352140. Ikke desto mindre våre resultater med akkumulerte data tyder på at rs352140 polymorfisme kan spille en rolle i utviklingen av kreft, spesielt i hvite.
SNP rs5743836, ved å erstatte tyrosin til cytosin, lokaliserer i promoterregionen av
TLR9
[2]. Denne SNP ble antatt å være assosiert med økt transkripsjonen aktivitet og funksjon av
TLR9 product: [22], [47] – [50]. Noack J, et.al [24] observerte at BL cellelinjer med C allel rs5743836 var mangel på celledød på
TLR9
utløser, noe som tyder på at de forskjellige celledøds responser ved CpG oligodeoksynukleotider (CpG ODN) behandling i BL celler kan være knyttet til rs5743836. Videre, C-allel av rs5743836 polymorfisme genererer et IL6 svarer element. I mononukleære celler som bærer CT genotypen til rs5743836, IL6 opp-regulerer
TLR9
ekspresjon, hvilket fører til forverre cellulære responser til CpG, inkludert IL6 produksjon og B-celleproliferasjon. I tillegg er det observert tidligere undersøkelse som C-allelen av rs5743836 skape en antatt NF-kB-bindingssete og oppviser en større NF-kB bindende affinitet som fører til økt transkripsjon av NF-kB og resulterer i større frigivelse og produksjon av proinflammatoriske mediatorer [ ,,,0],49]. Derfor er nærværet av C-allelet ser ut til å resultere i forbedret NF-kB-aktivering følgende
TLR9
utløser og fungere som en viktig rolle i vertens immunrespons, betennelse og tumorigenesis. Selv om noen studier viser sammenhengen mellom rs5743836 polymorfisme med tumorigenesis, synes bevis fra epidemiologiske studier kontroversielt. De fleste tidligere studier viste ingen sammenheng mellom rs5743836 polymorfisme og kreftrisiko [16], [20], [24] – [27], bortsett fra tre studier som utføres i non-Hodgkin lymfom fra Portugal og Italia [25] og i Hodgkins lymfom fra Hellas [22]. Våre resultater med akkumulert data fant ingen signifikant sammenheng mellom rs5743836 polymorfisme og samlet kreftrisiko. I denne meta-analysen, fant vi betydelig heterogenitet mellom studiene i generelle sammenligninger. Og hyppigheten av mindre allel hos kontrollpersonene og krefttyper bidrar en total andel på 62,2% er heterogen. Tatt i betraktning den heterogenitet delvis fra lymfom, utførte vi en sub-gruppe analyse for å undersøke effekten av krefttype. Dessverre, vi fant ikke noe bevis for en signifikant sammenheng mellom rs5743836 polymorfisme og mottakelighet for lymfom. Våre resultater var i motsetning til noen enkelt studie utført av lymfom [22], [25]. Dette avviket kan forklares med to grunner: (1) genetiske forskjeller. Et svært bredt spekter av MAF ble observert mellom de ulike studier som kan blant individuelle forskjeller mot sykdom mottakelighet. (2) eksponering for ulike sykdomsstatus. I noen studier (sykdom), gjelder rs5743836 ved de tidlige stadiene av den neoplastiske prosessen. Andre faktorer anta mer betydning i de siste stadier som kulminerer i malign transformasjon. Den polymorfisme kan være relevant i å sette scenen med induksjon av alvorlig betennelse, og dette kan føre til at andre faktorer å ta mer betydning senere [20], [49]. Vi har også utført en subgruppeanalyse av utvalgsstørrelsen, ble ingen sammenheng mellom rs5743836 polymorfisme og kreftrisiko funnet. Vurderer betydelig heterogenitet i meta-analyse av rs5743836, bør resultatene behandles med forsiktighet. Store, multietniske og godt designede studier er nødvendig for å bekrefte vår nåværende resultater.
SNP rs187084 ligger i formidler av
TLR9
, skapte en antatt SP1 bindingssete, som kan være funksjonelt relevant [51]. Variant alleler av rs187084 polymorfismer kan endre funksjonsevne av
TLR9 product: [21] og endre responsen på bakterielle patogener og dermed varierende inter sykdom mottakelighet [49]. Flere studier har undersøkt effekten av rs187084 på humane kreftformer, så som kreft i livmorhalsen [2], [21], endometrial kreft [26], magekreft [18], akutt lymfoblastisk leukemi [16] og lymfom [27], men de fleste av dem viste ingen signifikante assosiasjoner. I denne studien, den samlede undersøkelse viste heller ingen signifikant sammenheng mellom rs187084 polymorfismer og kreftrisiko.
For heterogenitet, vi fant frekvensen av mindre allel i tilfelle fag ble den viktigste kilden til heterogenitet for rs187084. Mens krefttyper og hyppighet av mindre allel hos kontrollpersonene var de viktigste kildene til heterogenitet for rs5743836. Derfor bør videre studier med større antall deltakere fra flere adskilte områder og tilstrekkelige krefttyper gjennomføres.
Noen begrensninger i denne meta-analysen bør overvåkes. Først, de fleste av de inkluderte studiene bare tatt med foreningen av
TLR9
polymorfismer med kreftrisiko og en mer presis justert OR for andre kovariater som alder, familiehistorie, infisere tilstand og miljøfaktorer var utilgjengelig. Dernest studiene vurderes kreftrisiko med rs352140 og rs187084 var begrenset. Derfor gjorde subgruppeanalyse med den spesifikke krefttypen ikke utført på grunn av utilstrekkelige data. For det tredje, for rs5743836, de fleste deltar var kaukasiere. Manglende data fra andre etisk gruppe, kan føre til en feilaktig resultat. Videre, på grunn av den lave frekvens av den mindre allelet, er det vanskelig for analyse ved hjelp av noen mer genetiske modeller for rs5743836. Til slutt, vi hadde ikke funnet en passende genetisk modell for å vurdere sammenhengen mellom rs352140 og risikoen for kreft i henhold til Thakkinstian metode. Derfor bør våre resultater som stammer fra genetisk modell av rs352140 være diskutabel. På tross av disse begrensningene, var dette meta-analyse med metodisk kvalitetsvurdering anvendt og alle studiene som inngår i denne meta-analysen møtte våre utvelgelseskriterier tydelig. Allel sammenligning og genetiske modeller sammenligning ble brukt for å vurdere kreftrisiko med TLR9 polymorfismer. Dernest undergrupper analyse av etnisitet, krefttyper og utvalgsstørrelse gitt bedre kunnskap om
TLR9
polymorfismer og kreftrisiko.
I konklusjonen, indikerte vår meta-analyse som
TLR9
rs352140 var assosiert med økt kreftrisiko, spesielt i kaukasiere, antydet at polymorfismer i
TLR9 kan
spille en rolle i kreftutvikling. Siden genetiske forskjeller og krefttype var de viktigste kildene til heterogenitet, er det avgjørende at større og veldesignede multisenter studier basert på andre område populasjoner og tilstrekkelige krefttyper bør utføres for å re-evaluere foreningen. Videre til flere fremtidige studier bør kombineres med andre potensielle risikofaktorer utvide våre undersøkelser.
Hjelpemiddel Informasjon
Tabell S1. .
PRISMA 2009 sjekkliste
doi: 10,1371 /journal.pone.0071785.s001 plakater (DOC)
Tabell S2.
Scale for metodisk kvalitetsvurdering
doi:. 10,1371 /journal.pone.0071785.s002 plakater (DOC)
tabell S3.
flere sammenligninger av genotype effekter
doi:. 10,1371 /journal.pone.0071785.s003 plakater (DOC)
Tabell S4.
Stratifisert analyse av
TLR9
polymorfismer med kreftrisiko
doi:. 10,1371 /journal.pone.0071785.s004 plakater (DOC)
