Tirsdag 4 juni, 2013 (MedPage Today) – Et flertall av pasienter med avansert, mutert ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) svarte på en eksperimentell behandling, inkludert tumorer resistente mot en agent som er rettet mot mutasjon, resultatene av en foreløpig studie viste.
Behandling med LDK378 førte til en samlet svarprosent på 60% til 78% i 114 pasienter med anaplastisk lymfom kinase (
ALK
) genmutasjoner. De fleste av pasientene hadde tidligere blitt behandlet med den første generasjonen
ALK
inhibitor crizotinib (Xalkori).
«LDK378 er en potent, neste generasjons
ALK
inhibitor for pasienter med avansert
ALK
-positivt NSCLC, «Alice Shaw, MD, PhD, ved Massachusetts General Hospital i Boston, sa her på American Society of Clinical Oncology møtet. Responser hos pasienter behandlet med LDK378 var «slitesterk, med en median progresjonsfri overlevelse (PFS) på 8,6 måneder,» sa hun.
«Overall, LDK378 ble godt tolerert, som de mest vanlige bivirkningene var kvalme , diaré, oppkast og tretthet, og de fleste var grad 1 eller 2, «la hun til.
ALK
rearrangements oppstå i 3% til 7% av NSCLC og finnes oftere i røykere, yngre pasienter, og de med adenokarsinomer. I de fleste tilfeller,
ALK
rearrangements ikke overlapper med de mer vanlige
EGFR Hotell og
KRAS
mutasjoner.
Svulster med
ALK
mutasjoner blitt avhengig av
ALK
signalering, en tilstand kjent som onkogen avhengighet, sier Shaw. Derfor
ALK
-mutant tumorer er svært sensitive for
ALK
hemming.
Den første generasjon
ALK
inhibitor crizotinib har vist total responsrater 60% og median progresjonsfri overlevelse på 8 til 10 måneder hos pasienter med
ALK
-positive svulster. Men de fleste pasienter utvikler resistens mot stoffet, vanligvis innen 1 til 2 år, og tilbakefall forekommer ofte i sentralnervesystemet (CNS).
De fleste crizotinib-resistente svulster beholde
ALK
mutasjoner , og om lag en tredjedel skaffe en ny
ALK
omorganisering eller forsterkning som resistensmekanismen, fortsatte Shaw.
LDK378 er en mer potent og selektiv
ALK
inhibitor enn crizotinib, som også har aktivitet mot
c-MET Hotell og
ROS1
. I prekliniske studier oppnådde LDK378 varige reaksjoner i svulster som huser de fleste av de kjente mutasjoner som gir resistens mot crizotinib.
Laboratoriet bevis gitt grunnlag for en første-in-human klinisk evaluering av LDK378, inkludert doseeskalerings og doseutbyggingsfasene. Den doseeskaleringsfase inkluderte alle pasienter med
ALK
-positive svulster, og doseekspansjonsfase var begrenset til pasienter med crizotinib bestandig
ALK
mutasjoner.
Response dataene viste at «LDK er helt klart en svært aktiv agent, med nesten alle pasienter som viser en viss grad av svulst krymping,» sier Shaw.
av de 114 pasientene med
ALK
-positivt NSCLC, 86 (75%) hadde responser (omfattende ubekreftede responser). Blant 79 pasienter med crizotinib motstand, 62 (78%) svarer til LDK378. Alle bortsett fra ett av svarene var partielle responser. Den ene fullstendig respons oppsto hos en pasient med crizotinib motstand.
Når evaluert av RECIST kriterier, bekreftet svarprosenten var 58% (66 av 114), 57% i crizotinib-resistente pasienter (45 av 79), og 60% (21 av 35) av pasientene uten tidligere eksponering for crizotinib
De vanligste bivirkningene var gastrointestinale i naturen -. inkludert kvalme, oppkast og diaré – og oppstod i mer enn halvparten av pasientene, sa Shaw. Mindre hyppige arrangementer inkludert tretthet (41%), leverenzym abnormaliteter (ALAT, 26%, ASAT, 18%), nedsatt appetitt (25%), forstoppelse (24%), magesmerter (23%), asteni (18%) og hoste (15%).
de hyppigste karakteren 3/4 bivirkningene var ALAT (19%) og ASAT (10%). Shaw sa tre pasienter avsluttet behandlingen på grunn av bivirkninger, men ingen pasienter døde av behandlingsrelaterte bivirkninger.
En undergruppe av 19 pasienter gjennomgikk gjenta biopsi før oppstart av behandling med LDK378. Noen pasienter hadde mutasjoner, andre ikke. Uavhengig av mutasjonsstatus, alle svulster viste en viss grad av tumor regresjon i respons på behandling med LDK378.
«LDK er også aktiv i CNS, med vedvarende responser observert,» sier Shaw. «CNS tilbakefall er en viktig kilde til sykelighet og dødelighet i
ALK
-positive pasienter behandlet med crizotinib. Etablering CNS aktivitet av LDK vil være svært viktig.»
Resultatene med LDK378 er en spennende utvikling for feltet av lungekreft, sier Jyoti Patel, MD, av Northwestern University i Chicago. I tillegg til å representere en potensiell ny behandling for NSCLC, aktiviteten observert i crizotinib bestandig svulster er imponerende.
«Svarene sett hos pasienter med crizotinib motstand er det virkelige spillet veksler i disse resultatene,» Patel, som var ikke involvert i studien, fortalte
MedPage dag
. «Det er andre
ALK
hemmere i rørledningen, og disse resultatene vil gi oppmuntring til å fortsette å vurdere legemidler som har potensial til å forlenge overlevelsen i ikke-småcellet lungekreft.»
