Abstract
Mål
For å undersøke sammenslutning av seks glutation transferase (GST) genet polymorfismer (GSTT1, GSTP1 /rs1695, GSTO1 /rs4925, GSTO2 /rs156697, GSTM1, GSTA1 /rs3957357 ) med overlevelse av pasienter med muskel invasiv blærekreft og genotype endre effekt på kjemoterapi.
pasienter og metoder
totalt 105 pasienter med muskel invasiv blærekreft ble inkludert i studien. Oppfølgingen varte i 5 år. Effekten av
GST
polymorfismer på å forutsi dødelighet ble analysert av Cox proporsjonal fare modeller, mens Kaplan-Meier analyse ble utført for å vurdere forskjeller i overlevelse.
Resultater
GSTT1 aktiv
,
GSTO1 Asp140Asp
eller
GSTO2 Asp142Asp
genotyper var uavhengige prediktorer for en høyere risiko for død hos pasienter med blærekreft (HR = 2,5,
P
= 0,028; HR = 2,9,
P
= 0,022; HR = 3,9,
P
= 0,001; henholdsvis) og betydelig påvirket total overlevelse. Det var ingen sammenheng mellom
GSTP1
,
GSTM1 Hotell og
GSTA1
genvarianter med total dødelighet. Bare
GSTO2
polymorfisme viste en signifikant effekt på overlevelse i undergruppen av pasienter som fikk kjemoterapi (
P
= 0,006).
Konklusjon
GSTT1 aktiv
genotype og
GSTO1 Asp140Asp Hotell og
GSTO2 Asp142Asp
genotyper kan ha prognostisk /farmakogenetiske rolle hos pasienter med muskel invasiv blærekreft
Citation.: Djukic TI, Savic-Radojević AR, Pekmezovic TD, Matic MG, Pljesa-Ercegovac MS, Coric VM, et al. (2013) glutation S-transferase T1, O1 og O2 Polymorfisme er assosiert med overlevelse i blærekreft pasienter. PLoS ONE 8 (9): e74724. doi: 10,1371 /journal.pone.0074724
Redaktør: Zhengdong Zhang, Nanjing Medical University, Kina
mottatt: 04.06.2013; Godkjent: 02.08.2013; Publisert: 11.09.2013
Copyright: © 2013 Djukic et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Dette arbeidet ble støttet av den serbiske departementet for utdanning, vitenskap og teknologisk utvikling [bevilgning 175052]. Den Funder hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
glutation transferaser (GST) er avrusning enzymer som spiller en rolle i konjugering av endogene eller eksogene xenobiotiske toksiner til glutation (GSH), men flere GST funksjon som GSH peroxidases [1]. Familien til cytosoliske GST har forskjellige klasser inkludert Alpha (GSTA), Mu (GSTM), Pi (GSTP), Omega (GSTO) og Theta (GSTT) klasse [1]. Polymorfe uttrykk for GSTA1, GSTM1 og GSTO1 påvirker risikoen for overgangsordning celle carcinoma (TCC) av urinblæren [2], [3]. Oppregulert GST aktivitet er et kjennetegn på en ondartet fenotype av TCC og anses viktig for å opprettholde en pro-oksidant-antioksidant balanse mot en mer redusert tilstand i løpet av progresjon av disse svulstene [4]. Enzymatisk aktivitet av GST-proteiner kan påvirke kapasiteten av flere stoffer, som brukes ved behandling av TCC pasienter, for å fremkalle tumor celledød. Derfor er det rimelig å anta at felles GST polymorfismer kan ha en prognostisk og /eller farmakogenetiske rolle i TCC pasienter, særlig i tilfelle av muskel invasive tumorer.
Både MVAC (methotrexate, vinblastin, doxorubicin og cisplatin) og GC /Cis (gemcitabin og cisplatin) protokollene som brukes ved behandling av pasienter med TCC muskel invasive tumorer inneholde midler (cisplatin og doksorubicin) vist seg å være substrater for GSTP [5]. Den polymorfisme av
GSTP1
, noe som resulterer i en aminosyre-substitusjon av Isoleucin av Valin (Ile105Val), påvirker signifikant enzymaktiviteten og er knyttet til klinisk utfall av pasientene som fikk platinumbasert kjemoterapi [6]. Til tross for det faktum at biotransformasjonen av cisplatin og doxorubicin resulterer i dannelse av glutationkonjugater, som er effektivt ekstrudert fra cellen ved bestemte eksportpumper, data om rollen til GSTP1 i å begrense effekten av behandlingen og påvirker overlevelse [7 ] av pasienter med muskel invasiv TCC mangler. I tillegg til GSTP1,
aktiv GSTT1
genotype kan påvirke kapasiteten til doxorubicin og cyklofosfamid til å frembringe oksidativ DNA-skade på grunn av sin peroksidaseaktivitet [8]. Felles sletting polymorfismer av
GSTT1
avskaffe enzymaktivitet. Nylig har det blitt foreslått at polymorfismer i gener som koder for omega klassen GSTO1-1 og GSTO2-2 kan også påvirke graden av oksidativt stress, selv om mekanismene for differensial protein funksjon av forskjellige protein isoformer er mindre godt forstått. Spesielt GSTO1 og GSTO2 utstillings dehydroascorbate (DHA) reduktase aktivitet i tillegg til romanen thioltransferase, og monomethylarsenate reduktase aktiviteter [9]. GSTO2-2 har 70-100 ganger høyere DHA-reduktase (Dhar) aktivitet enn GSTO1-1 og er ansett for å være den mest aktive Dhar i pattedyrceller [9]. Denne Dhar aktivitet av GSTO2 kan være kritisk i opprettholdelsen av askorbinsyre (AA) nivåer ikke bare i normal, men også i kreftceller. Ganske nylig er det blitt vist at både omega SNP’er hadde signifikante effekter på genuttrykk nivåer av GSTO2, men ikke av GSTO1 i hjerneceller [10]. Vi antok at GST omega polymorfismer kan også resultere i inter forskjeller i respons til kjemoterapeutiske protokoller i TCC.
I denne studien har vi undersøkt sammenhengen av seks glutation transferase (GST) genet polymorfismer (GSTT1, GSTP1 /rs1695, GSTO1 /rs4925, GSTO2 /rs156697, GSTM1 og GSTA1 /rs3957357) med 5-års overlevelse hos 105 pasienter med muskel invasiv blærekreft, samt genotype endre effekt på kjemoterapi.
pasienter og metoder
Vi har registrert 200 pasienter nylig diagnostisert med TCC fra klinikk for urologi, klinisk sentrum av Serbia, Beograd. Patologisk verifisering av TCC ble utført som en del av rutinemessig urologisk praksis, herunder endoskopisk biopsi eller kirurgisk fjerning, etterfulgt av histopatologisk undersøkelse av bord-sertifisert patologer. Pasienter med muskel invasiv tumor (105 pasienter) ble vurdert fra den opprinnelige studien gruppen for denne forskningen. Alle deltakerne ga skriftlig informert samtykke. Studien protokollen ble godkjent av etisk komité for medisinsk fakultet, Universitetet i Beograd, og forskningen ble utført i samsvar med Helsinkideklarasjonen.
For fem-års overlevelse analyse, døds endepunkter ble samlet fra den serbiske sivile registreringssystem. Oppfølgingen startet med kreftdiagnose, og endte med døden eller på en
st november 2012, avhengig av hva som kom først.
Våre pasienter fikk neoadjuvant MVAC terapi (metotreksat, vinblastin, doxorubicin, cisplatin) eller gemcitabin og cisplatin (GC /Cis) kombinasjon. Den MVAC regime ble gitt som følger: metotreksat og vinblastin på dag 1, 8 og 15, doxorubicin og cisplatin på dag 2. sykluser ble gjentatt hver 2. uke. GC /Cis kombinasjon ble administrert som følger: gemcitabin på dag 1, 8 og 15, cisplatin på dag 1. sykluser ble gjentatt hver 2. uke. Klinisk, hematologisk og biokjemiske Vurderingene ble utført før hver syklus. Eksklusjonskriteriene for kjemoterapi ble nedsatt nyrefunksjon, hemoglobin under 100 mg /l, leukocytter under 3000 celle /ml og blodplater under 100 000 celle /ml.
GST Genotyping
Genomisk DNA ble isolert fra hele blod ved hjelp av QIAGEN QIAmp kit (Qiagen Inc., Valencia, CA, USA).
GSTA1 C-69T
polymorfisme ble bestemt av polymerase chain reaction-rflp (PCR -RFLP) [11]. Brukte primere var
GSTA1 C-69T
frem: 5′-TGTTGATTGTTTGCCTGAAATT-3 «og
GSTA1 C-69T
revers, 5′-GTTAAACGCTGTCACCCGTCCT-3′. Tilstedeværelse av restriksjonssete som resulterer i to fragmenter (481bp og 385bp) indikerte mutant allel (
GSTA1 * B /B
) og hvis
GSTA1 * A /B
polymorfisme påløper det resulterte i en mer fragment av 96bp.
GSTM1
genotyping ble utført av multipleks PCR [11]. Brukte primere var
GSTM1
frem: 5′-GAACTCCCTGAAAAGCTAAAGC-3 «og
GSTM1
omvendt: 5′-GTTGGGCTCAAATATACGGTGG-3′. Exon 7 av
CYP1A1
genet ble co-forsterkes og brukes som å bruke følgende primere en intern kontroll:
CYP1A1
frem: 5′-GAACTGCCACTTCAGCTGTCT-3 «og
CYP1A1
reversere : 5′-CAGCTGCATTTGGAAGTGCTC-3 «. Tilstedeværelsen av
GSTM1-
aktiv genotype ble oppdaget av bandet på 215bp, siden analysen ikke skiller heterozygot eller homozygot villtype genotyper.
GSTP1 Ile105Val
polymorfisme ble analysert ved hjelp av PCR-RFLP metoden [11]. Brukte primere var:
GSTP1 Ile105Val
frem: 5′-ACCCCAGGGCTCTATGGGAA-3 «og
GSTP1 Ile105Val
omvendt: 5′-TGAGGGCACAAGAAGCCCCT-3′. Tilstedeværelse av restriksjonssete som resulterer i to fragmenter (91bp og 85bp) indikerte mutant allel (Val /Val) mens hvis Ile /Val polymorfisme påløper det resulterte i en mer fragment av 176bp.
GSTT1
genotyping ble utført ved multipleks PCR [11]. Brukte primere var
GSTT1
-forward: 5′-TTCCTTACTGGTCCTCACATCTC-3 «og
GSTT1
-Motsatt: 5′-TCACGGGATCATGGCCAGCA-3′. Analysen skiller ikke mellom heterozygote eller homozygot villtype genotyper, derfor tilstedeværelse av 480bp band var indikasjon for
GSTT1-
aktiv genotype.
GSTO1 Ala140Asp
polymorfisme ble bestemt ved PCR-RFLP metoden ved Marahatta
et al.
[12]. Primerne som ble brukt var
GSTO1 Ala140Asp
frem: 5′-GAA CTT GAT GCA CCC TTG GT-3 «og
GSTO1 Ala140Asp
omvendt: 5′-TGA TAG CTA GGA GAA ATA ATT AC- 3 «. Tilstedeværelsen av restriksjonssete som resulterer i to fragmenter (186 og 68 bp) indikerte
AlaAla
villtype homozygot, og hvis
AlaAsp
heterozygote påløper, det resulterte i en mer fragment av 254 bp.
GSTO2 Asn142Asp
polymorfisme ble bestemt ved PCR-RFLP metode Marahatta
et al.
[12]. Primerne som ble brukt var
GSTO2 Asn142Asp
frem: 5′-AGG CAG AAC AGG AAC TGG AA-3 «og
GSTO2 Asn142Asp
omvendt: 5′-GAG GGA CCC CTT TTT GTA CC-3 «. Tilstedeværelsen av restriksjonssete som resulterer i to fragmenter (122 og 63 bp) indikerte
AspAsp
homozygot av polymorfe sekvens, mens hvis
AsnAsp
heterozygote påløper, det resulterte i en mer fragment av 185 bp.
Statistisk analyse
Statistisk analyse ble utført ved hjelp av statistikkprogrammet for samfunnsvitenskap (SPSS, versjon 15.0, SPSS Inc, Chicago, Illinois, USA). Overlevelsesanalyse ble utført separat i den totale kohorten og i undergruppen av pasienter som fikk kjemoterapi. Kaplan-Meier metoden ble brukt for å estimere den kumulative overlevelsessannsynlighet. Den lange-rank test ble utført for å vurdere forskjeller i overlevelse i henhold til de ulike kategorier av variabler.
Den prediktive verdien av ulike GST genotyper i total dødelighet ble vurdert av Cox proporsjonale hazard regresjonsmodeller, justert etter de konfunderende faktorer i to modeller. I modell 1 justeringene ble gjort for alder og kjønn. Modell 2 inkluderte kovariatene i modell 1 pluss en ekstra justering for karakteren. Foreningene er presentert som hazard ratio (HR) med sine tilsvarende 95% konfidensintervall (95% KI).
Resultater
Pasientenes egenskaper er presentert i Tabell 1. Gjennomsnittlig føl- opp var 38,2 ± 23,1 måneder (fra 1 til 66 måneder). Genotyping ble forsøkt i 105 pasienter og 101 pasienter genotyping var vellykket for alle genotyper testet. Av 101 pasienter, 62 døde (61,4%) fra kreft i urinblæren og 12 pasienter (11,9%) ble tapt under oppfølging.
genotype distribusjon av
GSTT1, GSTP1, GSTO1 , GSTO2, GSTM1 Hotell og
GSTA1
er presentert i Tabell 2. Forekomst av
GSTT1, GSTP1, GSTM1 Hotell og
GSTA1
genotyper i TCC pasienter tilsvarer at allerede rapportert i TCC pasient kohort (Matic M, akseptert for publisering i Urologiske Oncology). Hyppigheten av GST omega klasse genvarianter er i samsvar med dataene på Lesseur et al [13].
Tabell 3 oppsummerer sammenslutning av seks GST polymorfismer og total dødelighet i TCC kohort. Tilstedeværelsen av
GSTT1 aktiv
genotype var en uavhengig prediktor for en høyere risiko for total dødelighet blant TCC pasienter (HR = 2,5, 95% KI: 01.01 til 05.05;
P
= 0,028; tabell 3). Kaplan-Meier overlevelsesanalyse i hele gruppen av TCC pasienter viste kortere gjennomsnittlig total overlevelse etter diagnose av TCC hos pasienter med
GSTT1 aktive
alleler i sammenligning med bærere av doble slettet
GSTT1
alleler (36,9 ± 2,8 vs. 46,4 ± 5,4 måneder, henholdsvis;
P
= 0,063; Fig.1a). Pasient overlevelse i forhold til
GSTT1
ble ikke påvirket av cellegiftbehandling (fig 1b).
Når det gjelder
GSTP1
polymorfisme,
GSTP1 Ile
allel bærere var på et høyere risiko for total dødelighet og hadde en multivariat justeres (modell 2) HR på 2,1 (95% KI: 0,7 til 5,9;
P
= 0,175, Tabell 3) sammenlignet med GSTP1
Val
homozygote. Kaplan-Meier overlevelsesanalyse i hele gruppen av pasienter viste kortere gjennomsnittlig total overlevelse hos pasienter bærere av minst en
GSTP1 Ile
allelet sammenlignet med
GSTP1 Val
homozygote (36,9 ± 2,7 vs. 49,5 ± 6,8 måneder, henholdsvis;
P
= 0,157, fig. 2a). Pasient overlevelse i forhold til
GSTP1 Ile105Val
ble ikke påvirket av cellegiftbehandling (fig 2b).
Når det gjelder
GSTO1
polymorfisme, tilstedeværelse av både mutante alleler (
Asp140Asp)
ble funnet hos 8 pasienter og var en uavhengig prediktor for en høyere risiko for total dødelighet (HR = 2,9, 95% KI: 1.2 til 7.4; p = 0,022, Tabell 3). Selv
GSTO1 Asp140Asp
genotype har en mindre frekvens, har den en stor funksjonell betydning siden 6 av 8 pasienter med denne genotypen døde under 5 år med oppfølging. Kaplan-Meier overlevelsesanalyse i hele gruppen med TCC har vist kortere total overlevelse etter TCC diagnose hos pasienter bærere av GSTO1
Asp140Asp
sammenlignet med bærere av minst en
GSTO1 Ala
allelet ( 27,3 ± 7,6 vs. 40,1 ± 2,6 måneder, henholdsvis;
P
= 0,068, figur 3a). Pasient overlevelse i forhold til
GSTO1
ble ikke påvirket av cellegiftbehandling (fig 3b).
I likhet med
GSTO1
, tilstedeværelse av både mutant
GSTO2
alleler (
Asp142Asp)
var en uavhengig prediktor for en høyere risiko for total dødelighet blant TCC pasienter. Dette genotype hadde mest uttalt effekt i form av dødelighet risiko siden en multivariabel justert (modell 2) HR på 3,9 (95% CI: 01.08 til 08.09;
P
= 0,001; tabell 3) ble observert. Ni av 10 pasienter med GSTO2
Asp142Asp
genotype døde innen 5 år med oppfølging. Kaplan-Meier overlevelsesanalyse i hele gruppen med muskel invasiv TCC demonstrert at
GSTO2 Asp142Asp
homozygote hadde to ganger kortere bety overlevelse sammenlignet med pasienter med minst en
Asn
allel (23,8 ± 4,2 vs. 40,8 ± 2,7 måneder, henholdsvis;
P
= 0,008, figur 4a). Overlevelsesanalyse i en undergruppe av pasienter som fikk kjemoterapi har vist statistisk signifikant kortere overlevelse hos pasienter bærere av både mutante alleler i forhold til bærere av minst en
GSTO2 Asn
allel (19,4 ± 3,4 måneder versus 40,3 ± 3,7 måneder henholdsvis;.
P
= 0,006, fig 4b)
det var ingen robuste statistiske sammenhenger mellom GSTM1 og GSTA1 genvarianter med total dødelighet ifølge Cox (tabell 3) og Kaplan-Meier analyse (data ikke vist).
Diskusjoner
i denne studien har vi vist at
GSTT1 aktiv
genotype eller homozygot mutant
GSTO1 Asp140Asp
og
GSTO2 Asp142Asp
genotyper er assosiert med dårligere prognose og kortere overlevelse i muskel invasiv blærekreftpasienter. Dessuten,
GSTP1 Ile
bærere utstilt økt, men ubetydelig, total dødelighet risiko.
Homozygot sletting i
GSTM1
genet har blitt assosiert med kortere overlevelse etter diagnose i 95 blærekreft pasienter som vist ved Nørskov et al [14]. I denne studien fant vi ikke sammenhengen mellom
GSTM1 null
genotype og overlevelse i muskel invasiv TCC pasienter. På den annen side,
GSTT1 aktiv
genotype har vært forbundet med en lavere recurrence- og progresjonsfri overlevelse hos pasienter med ikke muskel-invasiv TCC [15]. Ligner prognostisk betydning av
GSTT1
har også vist hos pasienter med muskel-invasiv TCC i denne undersøkelsen. Risikoen gitt av
GSTT1 aktiv
allel på dødelighet kan forklares både med hensyn til antioksidantaktivitet av GSTT1 protein og dens potensielle rolle i inaktivering av frie radikaler som produseres av kreft narkotika. Under veksten av TCC, skje viktige endringer i celle Redox homeostase som kan påvirke apoptotiske signalveier [16]. Den oksidant-antioksidant balanse i TCC favoriserer mest sannsynlig redusert tilstand som den økte nivåer av redusert glutation ble rapportert i disse svulstene. I tillegg har oppregulert aktiviteter antioksidant enzymer inkludert GSTT1 også blitt observert i TCC [16], [17]. Det kan bli spekulert i at GSTT1 oppregulering ikke forekommer i TCC pasienter med
GSTT1 null
genotype. Derfor kan bedre resultat for disse pasientene forklares ved fraværende antioksidant GSTT1 aktivitet, noe som favoriserer flere biprodukter av oksidativt stress i tumorceller og langsommere tumorprogresjon. Lignende prognostisk rolle
GSTT1 aktiv
genotype har også blitt funnet i osteosarkom [18]. Spørsmålet er om noen av legemidler som brukes i behandling av TCC pasienter representerer en GSTT1 substrat. Diedrich et al. [19] har vist at GSTT1 kan anses som en relevant faktor for kjemoterapi av glioblastom. Selv om det er ingen data om rollen GSTT1 i inaktivering av narkotika i MVAC og GC /Cis protokoller, minst to av dem (doxorubicin og cisplatin) utøve sin virkningsmekanisme gjennom reaktive oksygen arter generasjon samt apoptotiske sti aktivering [20]. I vår studie ytterligere stratifisering av pasienter etter cellegiftbehandling viste ikke signifikant effekt av
GSTT1
polymorfisme på overlevelse. Derfor kan det konkluderes med at
GSTT1
genotype har mer innflytelse på tumorprogresjon ved å endre sin Redox balansen da påvirke metabolismen av frie radikaler som produseres av kreft narkotika.
rolle
GSTP1
polymorfisme i kjemoterapi motstand er entydig dokumentert i store flertall av både in vivo og in vitro studier [6], [21]. Cisplatin og doxorubicin er bevist underlag for GSTP1, med
GSTP1 Ile
som en variant med mer affinitet [5]. I denne studien fant vi ikke det signifikant sammenheng mellom
GSTP1
polymorfisme og kjemoterapi respons, selv om pasienter med
Val /Val
genotype demonstrert lengre overlevelse enn bærere av minst en
Ile
allel. Dette gunstig effekt av
GSTP1 Val /Val
genotype på overlevelse er også funnet i hele gruppen av TCC pasienter, inkludert de som ikke fikk kjemoterapi. Selv om apoptose hemming mediert av GSTP1: JNK samhandling er en viktig mekanisme i utviklingen av TCC [22], er det ingen data på differensial antiapoptotic aktiviteten til ulike GSTP1 proteiner (Ile eller Val) vedrørende JNK bindende og apoptose hemming. Men de nyeste dataene viser at det polymorfe uttrykk for GSTP1-1 i MCF-7 celler forskjellig megle aktivering av GSTP-forbundet Prdx6 peroksidase aktivitet, og gir en plattform for å antyde at betinget av deres
GSTP
genotype, individer vil ha betydelige forskjeller i monterings en antioksidant respons [23]. Hvis disse resultatene omregnes til TCC innstillingen, kan det spekulert i at
GSTP1 Ile /Ile
skulle tilsi en høyere antioksidant potensial gi gunstig miljø for tumorprogresjon og dårligere prognose.
Den funksjonelle rollen for polymorfismer i både GSTO1 og O2 har begynt å dukke opp sent som Allen et al. [10] har vist at
GSTO1 AspAsp Hotell og
GSTO2 AspAsp
hadde svært betydelig effekt på lavere hjerne genuttrykk nivåer av GSTO2, men ikke fra GSTO1. Dersom en slik form for regulering av GSTO2 uttrykk finnes også i TCC celler,
GSTO1
eller
GSTO2
polymorfismer vil antagelig føre til mangelfull Dhar aktivitet, og lavere askorbinsyre nivå (AA) i tumor. Siden de fleste av TCC pasienter med
GSTO1
eller
GSTO2
polymorfismer døde, ville det innebære anti-tumor rolle AA i TCC progresjon. Gitt den tradisjonelle rollen AA som en antioksidant, disse resultatene ville kontrast postulatet som reduserte miljø favoriserer veksten av TCC. Det synes imidlertid at antitumor effekt av AA har en biologisk plausibel forklaring, siden AA fungerer også som en pro-oksidanter og kan fremme apoptose i tumorceller som tykktarmskreft cellelinje [24]. Fremtidige studier om sammenheng mellom
GSTO
genotype og fenotype (GSTO2 protein nivå og Dhar aktivitet) samt AA målinger i TCC ville være nødvendig for å gi forklaring på det faktum at TCC pasienter med mutert
GSTO2 Asp142Asp
genotype hadde en 3,9 ganger økt risiko for død sammenlignet med bærere av minst en
GSTO2 Asn
allelet, mens de med
GSTO1 Asp140Asp
genotype utstilt 2.9- ganger økt risiko for død enn pasienter med minst en
Ala
allel. Det er viktig å merke seg at
GSTO2
polymorfisme var den eneste som viste en signifikant effekt på overlevelse i undergruppen av TCC pasienter som fikk kjemoterapi. Nemlig TCC pasienter med både
GSTO2 Asp
mutante alleler hadde to ganger kortere overlevelse sammenlignet med bærere av i det minste en
Asn
allel. Dette styrker vår hypotese om anti-tumor rolle AA i TCC. Denne antakelsen er i referanse med resultatene av Catani et al [24], som viste at AA øker anti-neoplastisk aktivitet av cisplatin og dermed øke apoptose av tumorceller. Mer data på den potensielle anvendelse av askorbinsyre for terapeutiske formål i forskjellige tumorer er blitt beskrevet i gjennomgang av Li og Schellhorn [25].
Visse begrensninger kan anses som i vårt studium. Relativt små mengder deltagerne og GST polymorfismer studert kan være kilder til potensielle skjevheter som kan påvirke funnene. Men vi testet effekten av seks GST polymorfismer på utfallet i TCC pasienter og dermed betydelig redusert sjansen for publikasjonsskjevhet. Nemlig positive resultatene av genetiske studier analysere et lite antall polymorfismer (n = 1-3) bør evalueres forsiktig, og vurdert på et lavere nivå av bevis [26]. Dessuten våre pasienter ble behandlet med polychemotherapy og av denne grunn er det vanskelig å fastslå virkningen av GST-polymorfismer på behandlingsresultat for hvert enkelt medikament. Likevel kan denne studien gi noen viktig informasjon som kan være grunnlaget for fremtidig langsgående forskning, spesielt angående GST klasse omega polymorfismer.
Til sammen våre data tyder på at
GSTT1 aktiv
genotype eller homozygot mutant
GSTO1 Asp140Asp Hotell og
GSTO2 Asp142Asp
genotyper er assosiert med dårligere prognose og kortere overlevelse i muskel invasiv blærekreft pasienter. GSTT1, GSTO1 og GSTO2 som genetiske markører kan ha en prognostisk eller farmakogenetiske rolle hos pasienter med muskel invasiv blærekreft.
Takk
Vi vil gjerne takke Mr. Dragoslav Radosavljevic for sin tekniske støtte manuskriptet forberedelser.
