Abstract
Bakgrunn
Foreløpig er det striden rundt den optimale måten å behandle pasienter med prostatakreft i post-prostatektomi setting. Adjuvant behandling bære mulige fordeler av forbedret helbredende resultater, men det er usikkerhet hvor pasientene bør få adjuvant behandling. Det er bekymringer om å gi giftighet for en hel befolkning til fordel for bare en undergruppe. Vi antok at det å gjøre med prostatektomerte behandling beslutninger ved hjelp av genomikk baserte risiko prediksjon estimater ville forbedre kreft og livskvalitet utfall.
Metoder
Vi utviklet en state-overgang modell for å simulere utfall enn en horisont 10 år for en kohort av post-prostatektomi pasienter. Utfall inkludert kreft progresjon på 5 og 10 år, total overlevelse og kvalitet justert overlevelse med reduksjoner for behandling, bivirkninger, og kreft stadium. Vi sammenlignet resultater ved hjelp av populasjonsnivå versus individnivået risiko for kreft progresjon, og for genomikk basert omsorg kontra vanlige omsorg behandlingsanbefalinger.
Resultater
kreft progresjon utbytte, forventede leveår ( Lys), og forventet kvalitetsjusterte leveår (QALYs) var signifikant forskjellig når enkelt genomikk-baserte estimater kreft progresjon risiko ble benyttet i stedet for estimatene befolkningsnivå risiko. Bruk av genomisk klassifikator å veilede behandling beslutninger gitt små, men statistisk signifikante forbedringer i modell utfall. Vi observerte en ekstra 0,03 LYs og 0,07 QALYs, en 12% relativ økning i 5-års gjentakelse overlevelse sannsynlighet, og en 4% relativ reduksjon i 5-års sannsynlighet for metastatisk sykdom eller død.
konklusjoner
bruk av genombasert risiko prediksjon for å veilede behandling beslutninger kan forbedre resultatene for pasienter med prostatakreft. Denne studien gir et rammeverk for individuell beslutningsanalyse, og kan utvides til å innlemme et bredt spekter av personlige egenskaper for å muliggjøre levering av pasientsentrerte verktøy for velinformerte beslutninger
Citation. Lobo JM, Dicker AP, Buerki C, Daviconi E, Karnes RJ, Jenkins RB, et al. (2015) Evaluering av kliniske betydningen av en Genomisk Klassifiserings i Prostate Cancer Bruke Individualisert Decision Analysis. PLoS ONE 10 (4): e0116866. doi: 10,1371 /journal.pone.0116866
Academic Redaktør: Natasha Kyprianou, University of Kentucky College of Medicine, USA
mottatt: 04.09.2014; Godkjent: 15 desember 2014; Publisert: 02.04.2015
Copyright: © 2015 Lobo et al. Dette er en åpen tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet: All relevant data er i avisen og dens saksdokumenter filer
Finansiering:. Dette arbeidet ble støttet av et forskningsstipend fra GenomeDx biovitenskap (genomedx.com/), samt av en 2011 Prostate Cancer Foundation Young Investigator Award (TNS ; www.pcf.org/) og en American Society for Radiation Oncology Comparative Effectiveforskningspris (TNS; www.astro.org). GenomeDx biovitenskap gitt støtte i form av lønn for forfattere CB og ED, men ikke har noen ekstra rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet. De spesifikke roller disse forfatterne er formulert i § «forfatter bidrag «
Konkurrerende interesser. Christine Buerki og Elai Daviconi er ansatt av GenomeDx biovitenskap, en av de finansiører av denne studien. Timothy N. Showalter har mottatt konsulenthonorar fra GenomeDx biovitenskap, Inc. for et eget prosjekt. Det finnes ingen patenter, produkter under utvikling, eller markedsført produkter å erklære. Dette endrer ikke forfatternes tilslutning til alle PLoS ONE politikk på deling av data og materialer, som beskrevet på nettet i veiledningen for forfatterne.
INNLEDNING
Genomics drevet kreftmedisin tilbyr muligheter for presisjon kreftbehandling ved å levere individuell informasjon som pasienter og leverandører kan bruke til å lage personlige medisinske avgjørelser [1,2]. Nylige fremskritt innen kreftgenomforskning har skapt et mylder av genomisk tester tilgjengelig for klinisk bruk, men det har vært lite forskning gjort på hvordan disse genomiske analyser påvirke utfall i kreftpasienter [3]. Den kliniske nytten av disse testene må også bli demonstrert [3]. En måte som genomisk teknologi kan påvirke kliniske avgjørelser for lokalisert kreft er ved å gi individuelle beregninger av risiko for kreft progresjon eller tilbakefall [4]. Disse individuelle estimater kan da informere beslutninger om valg for mer eller mindre aggressive terapier [4].
Selv om randomiserte kontrollerte studier viser at pasienter med ugunstige patologiske funksjoner poste radikal prostatektomi (RP) som fikk adjuvant strålebehandling (ART) over observasjon har bedre resultater [5-9], satsene for ART utnyttelse er lav [10,11] og post-prostatektomi strålebehandling fortsatt kontroversielt [12,13]. Genomics baserte risikovurderingen kan ta opp spørsmål om ART bruk følgende RP ved å opprette valg av post-RP terapi som er basert på pasientens individuelle spådd risiko for metastasering. Evnen til risiko stratify gjør behandleren og pasienten å velge en post-RP terapi som er mest effektive for den enkelte. Det er nå flere kommersielt tilgjengelige genomiske analyser som kan lagdelt risikoen for prostatakreft aggressivitet [14]. En studie av klinisk beslutningstaking for adjuvant og berging terapi etter RP har funnet genomiske testresultater førte urologer å endre sine behandlingsanbefalinger i mer enn 40% av case-studier evaluert [15]. Selv om effekten av disse testene på beslutningsprosessen er betydelig, nedstrøms langtidsvirkninger av genomisk klassifikator (GC) risikobasert presisjons medisin har ennå ikke blitt evaluert. Den aktuelle studien tar sikte på å løse dette gapet.
Comparative effektivitet forskning (CER) tilbyr løftet for vurdering av nye diagnostiske tester for bruk i genomisk og presisjon medisin [3,4] ved å generere bevis for effektiviteten av kandidat genomiske analyser på en rask og effektiv måte. Den individualiserte beslutningsanalyse metodikk gjør at modeller for å representere virkningen av individuelle estimater av kreft progresjon på befolkningsnivå utfall. Denne metodikken understreker spesielt betydningen av individuelle attributter på forventede resultater. Rammeverket kan utvides ytterligere til å omfatte en rekke personlige egenskaper som komorbide sykdommer, svulst genotype, og individuelle nytteestimater [16].
I denne studien har vi utviklet en beslutning analytisk tilnærming til sammenligning modellert outcomes- herunder forventet tid og kvalitet justert tid over en tiårs horisont, og 5- og 10-års kreft progresjon mellom scenarier med og uten genbasete risiko. Målet med denne tilnærmingen var å estimere den potensielle kliniske nytteverdien av et genomisk test for å informere kliniske avgjørelser. Vi bruker Decipher GC test (GenomeDx biovitenskap, San Diego, CA), et validert genomisk analyse som gir individuelle beregninger av risiko for metastasering (MET) etter RP for risikopasienter høye [17,18]. Våre hypoteser er at: (1) individualiseres MET sannsynlighetene endre spådd utfall, sammenlignet med gjennomsnittet, befolkningsnivå MET sannsynligheter, for en betydelig andel av prostatakreftpasienter kvalifisert for ART, og (2) paradigme genomikk-drevet kreft medisin øker spådd utfallet etter RP i forhold til vedtak fattet i fravær av GC-baserte risikovurdering.
Materiale og metode
Vi har konstruert en tilstandsmodell [19] for å anslå kvalitetsjusterte livs forventet for en kohort av menn med prostatakreft som har fått RP (fig. 1). I modellen er menn tildelt behandling med enten tidlig adjuvant terapi eller tett observasjon med berging terapi for utvalgte pasienter etter biokjemisk residiv (BCR). Behandlingsalternativene er brukt i modellen er strålebehandling, hormonbehandling, eller begge deler. Ved overgangen til BCR eller MET tilstander, pasienter som tidligere har fått behandling får to års hormonbehandling. Enkelte fag går inn i modellen på tidspunktet for prostatektomi, og avslutte på død eller slutten av en horisont på 10 år. Avgjørelsen trestrukturen er vist i S1 fig. Én måned sykluslengder ble anvendt. Markov-modell tilstandsoverganger er representert i fig. 1. Modellen ble kodet i C /C ++. Modellen validering er beskrevet i Online Støtte Informasjon filer (se S1 tekst).
NED representerer pasienter uten tegn til sykdom.
En kohort simulering tilnærming ble brukt, med to kohorter av RP pasienter brukt som prøve populasjoner. For hver sammenligning i forsøkene brukte vi bootstrap metoden for prøvetaking med erstatning å velge hver pasient å passere gjennom modellen. Vi gjennomførte paret prøve går å anslå den gjennomsnittlige forskjellen i kvalitetsjusterte leveår (QALYs) for hver sammenligning. Vi valgte en utvalgsstørrelse på 10.000 for å sikre estimering av forventede QALYs til innenfor 0,1 QALYs.
Kohorter
Tabell 1 viser de to separate kullene som ble brukt for eksperimentene. The Mayo Clinic Cohort, opprinnelig rapportert for GC validering, består av pasientene som ble behandlet med RP mellom 2000 og 2006 ved Mayo Clinic som hadde en eller flere negative sykdomslære funksjoner [17]. Kontrollene fra case-kohortstudie ble reweighted [20] (med en vekt på 5) for mer nøyaktig representere alvorlighetsgraden blanding av den amerikanske befolkningen av post-RP pasienter, noe som gir en simulering kohort av 808 pasienter med GC risikosannsynligheter som representerer risikoen for MET på fem år. Dette reweighted kohort speiler Mayo Clinic Cohort valideringsstudie [17] utført for GC og mer nøyaktig representerer andelen av saker sett i den generelle befolkningen. The Thomas Jefferson University (TJU) Cohort består av 139 pasienter med GC risikosannsynlig behandlet med RP og postoperativ strålebehandling mellom 1990 og 2009 på TJU Hospital [21]. For hver pasient i hver årsklasse, bruker modellen: alder ved RP å definere aldersspesifikke sannsynligheten for ikke-kreftdødelighet, en 95% konfidensintervall for 5-års risiko for metastasering, og risikostatus definert av GC som enten lavere eller større enn seks prosent gjennomsnittlig risiko for metastasering, terskelen for ulik behandling på grunn av den PLANER studie [15]. Disse individuelt nivå data er tilgjengelige (S1 Data).
Modell innganger
Kilder for innganger ble identifisert basert på en detaljert gjennomgang av en nylig publisert beslutningsanalyse av ART versus berging stråling terapi (SRT) [22] og en PubMed søk ved hjelp av begrepene «prostatakreft», «strålebehandling», «hormonbehandling», og «berging» eller «adjuvans»; og inkludering av publiserte resultater fra tre randomiserte kontrollerte studier av ART versus observasjon [5-8]. Sannsynlighetene for BCR og MET ble hentet fra litteraturen. Data om GC test ytelse egenskaper ble hentet fra publisert litteratur [15,17,18] (S1 tabell). Modellen er designet med en forutsetning om at GC risiko prediksjon var helt nøyaktig for enkelhets skyld. Imidlertid bør det bemerkes at området under mottakeren opererer karakteristiske kurve (AUC) for GC-testen er 0,79 [17], som tyder på noen iboende usikkerheten. Det ble også antatt at de terapeutiske intervensjoner hadde den samme forholdsmessige virkning på resultatene, uavhengig av størrelsen av risiko, med tanke på mangelen av post-behandlings kliniske resultater bevis stratifisert ved GC-definerte risiko for metastasering. Sannsynligheter for årlig risiko for død på grunn av andre enn prostatakreft årsaker var basert på de siste Centers for Disease Control and Prevention livets bord [23], med justering for enkelte fag basert på alder på tidspunktet for prostatektomi og i løpet av 10 år tidshorisont (S1 tabell). Siden GC-analysen er nytt og data om hvordan GC resultatene påvirker reell klinisk praksis er ikke tilgjengelig ennå, ble GC risikoavhengig behandling beslutningsannsynligheter basert på BESTEMMER studie [15] (S2 tabell). I PLANER studien, GC-definerte risiko for metastase høyere enn 6% var assosiert med høyere forekomst av urologer anbefale ART eller SRT [15], så 6% var bruk som en terskelverdi for GC-basert behandling beslutninger i dagens modell.
komplikasjoner og bivirkninger
behandling avhengige sannsynligheten for BCR, MET, og død av prostatakreft samt sannsynligheten for komplikasjoner på grunn av hormonbehandling og strålebehandling er presentert i S1 tabell. Disse sannsynlighetene representerer sannsynligheten for disse hendelsene bare på grunn av disse behandlingene, og ikke til andre behandlinger pasienten har fått, inkludert RP.
Utilities
Et verktøy er en verdi som er tilordnet basert på den enkelte pasient preferanse for en bestemt helsetilstand, og potensielle verdier varierer fra null (død) til én (perfekt helse). Utility verdier hentet fra publisert litteratur representerer den gjennomsnittlige preferanser friske mannlige pasienter som fulltids trade-off eksperimenter for å finne ut hvor mye tid de ville ofre for å unngå en gitt helsetilstand [24]. De verktøyene knyttet til hver komplikasjoner og helse- og behandlings statlige hjelpemidler er presentert i S1 tabell. For pasienter i en bestemt helsetilstand, som også er under behandling og /eller har pådratt en komplikasjon, er pasientens nytte beregnes ved å multiplisere verktøy. QALYs beregnes ved å multiplisere tid (i år) av verktøyet; en QALY tilsvarer ett år i perfekt helse eller to år levd med en nytteverdi på 0,5. Vi valgte å bruke udiskonterte QALYs siden vår analyse ikke inkluderer kostnader [25].
Følsomhet Analyser
En vei sensitivitetsanalyse ble utført for å bestemme hvor følsomme resultatene var for endringer i sentrale parametre. Vi individuelt variert overgangssannsynligheter, event sannsynligheter, og nytteestimater med ± 10% for å avgjøre mot forventede QALYs. Probabilistisk sensitivitetsanalyse ble også utført på disse parametrene. Behandling beslutningssannsynligheter, under vanlig omsorg og de som er basert på GC risikosannsynlig ble variert for å bestemme effekten på forventet leveår (LYS), QALYs og kliniske resultater. Når varierende behandlingssannsynligheter, de relative sannsynlighetene for hver type behandling forble den samme, men andelen pasienter på observasjonen ble endret til å være 20% mer eller mindre enn de grunnverdiene i absolutte termer med den høyeste prosentandelen på observasjon være 100% og minimum er 0%.
statistiske sammenligninger
Koblede prøve simuleringer ble generert for hvert forhold for å minimere variasjon. Parrede t-tester ble benyttet for å bestemme om forskjeller i forventede LYs og QALYs var signifikante. Vi generert binomiske andel konfidensintervall å sammenligne kliniske utfall for hver sammenligning. McNemar test ble benyttet for å bestemme om forskjeller i disse resultatene var signifikante. Kaplan-Meier-estimater for den totale sannsynligheten for BCR og møtte på 5 år ble brukt til valideringsformål.
RESULTATER
Vi utviklet en modell med både befolkningsnivå sannsynligheter fra litteraturen og individ nivå sannsynligheter basert på GC risiko sannsynlighet-pasientens 5-års risiko for metastasering. For de enkelte nivå sannsynligheter, ble månedlige sannsynlighetene for BCR og MET endret fra den månedlige befolkningsnivå sannsynligheter for å reflektere pasientens individualisert 5-års risiko for metastasering. Endringer ble gjort basert på antagelsen om at den enkeltes månedssannsynligheter og 5-års risiko for metastasering er proporsjonal med befolkningsnivå månedlige sannsynligheter og modell spådd 5-års risiko for metastasering.
Verdien av Innlemming Heterogenitet
Vi fant at resultatene varierer for pasientens utfall når individualisert sannsynligheter blir brukt i stedet for befolkningsnivå sannsynligheter. For Mayo Clinic Cohort ble befolkningsnivå LYs estimert til 8,88 (95% CI: (8,84, 8,93)) og QALYs ble beregnet som 8,00 (95% CI: (7,95, 8,05)) sammenlignet med 8,82 Lys (95 % CI: (8.77, 8.87)) og 8,03 QALYs (95% CI: (7,98, 8,08)) for individualisert modell. Tabell 2 viser ble observert signifikante forskjeller for alle 5- og 10-års BCR-frie sannsynligheter og MET eller død sannsynligheter.
For TJU Cohort, de befolkningsnivå LYs ble anslått til være 9,10 (95% CI: (9.05, 9.14)) og QALYs ble beregnet som 8,18 (95% CI: (8,13, 8,22)) sammenlignet med 9,04 Lys (95% KI: (8,99, 9,08)) og 8,19 QALYs (95 % CI: (8,15, 8,24)) for individualisert modell. Som det fremgår av tabell 2, var signifikante forskjeller funnet for 5- og 10-års BCR-frie sannsynligheter og MET eller død sannsynligheter.
populasjonsnivå versjonen av modellen anslår større forventet LYs og noe lavere QALYs i forhold til når individualisert sannsynligheter er brukt. Disse forskjeller og forskjeller i BCR og møtte utfall skje til tross for at begge versjonene av modellen innlemme aldersspesifikke beregninger av sannsynlighet for å dø av andre årsaker.
Influence of Genomics baserte beslutninger
Vi brukte den heterogene versjonen av modellen for å sammenligne bruk av genomikk basert behandling beslutninger til vanlig omsorg behandling beslutninger. For Mayo Clinic Cohort, GC-basert behandling resulterte i høyere forventet Lys-8,85 vs. 8,82 (p 0,001) -og større forventet QALYs-8,10 vs. 8,03 (p 0,001). For TJU Cohort, GC-basert behandling resulterte i høyere forventet Lys-9,07 vs. 9,04 (p 0,001) -og større forventet QALYs-8,25 vs. 8,19 (p 0,001). I tillegg, fra tabell 3 ser vi at 5- og 10-års utfall for BCR og MET er betydelig bedre under GC-basert behandling med unntak av 5-års sannsynlighet for MET eller død for Mayo Clinic Cohort.
Vi ser også fra fig. 2 at mens behandlingen skjer tidligere i gjennomsnitt (på grunn av en større andel av pasientene som fikk adjuvant behandling) BCR oppstår senere i henhold til GC-basert behandling enn vanlig behandling behandling når de vurderer LYs og QALYs. Det samme gjelder for de TJU Kohort resultater som er vist i fig S2. Som et resultat av pasienter som er under GC-baserte behandlings brukte mer tid på ingen tegn på sykdom (NED) klinisk tilstand. For Mayo Clinic Cohort, gjennomsnittlig tid brukt på NED henhold genombasert omsorg er 7.74 LYs sammenlignet med 7,59 LYs henhold vanlig behandling (p 0,001); for TJU Cohort gjennomsnittlig tid brukt på NED henhold genombasert omsorg er 7,84 LYs sammenlignet med 7.70 LYs henhold vanlig behandling (p 0,001). Sensitivitetsanalyse resultater er presentert i S3 fig. og S3 Tabell
BCR = biokjemisk tilbakefall.; NED = ingen tegn på sykdom; GC = genomisk klassifikator.
DISKUSJON
Vi har utviklet en avgjørelse analytisk modell utformet for å evaluere påvirkning av individuelle sannsynlighetene for metastase etter RP på utfall. Vi observerte at innlemme enkelte GC risiko som innganger for risiko for å utvikle MET, sammenlignet med befolkningsnivå verdier, resulterte i ulike utfall. Dette tyder på at hensynet til individuelle innganger for sykdomsutvikling kan avgrense estimater utviklet ved hjelp av beslutnings analytiske metoder. Bruken av GC risiko for å veilede behandling beslutninger ble assosiert med en liten, men signifikant, økning i Lys, QALYs, og tid tilbrakt i Ned før og etter behandling stater, samt forbedret 5- og 10-års resultater. Så vidt vi vet, er dette den første publiserte rapporten å bruke individuell beslutningsanalyse metode for å evaluere den kliniske nytten av en genombasert risiko stratifisering analysen i prostatakreft. Denne CER tilnærmingen gir en potensiell modell for å estimere den kliniske nytten av noen genomisk analyse når prospektive kliniske utfall data er ikke tilgjengelig ennå.
Disse funnene tyder på at vurderer enkelte GC risikosannsynlig etter prostatektomi kan forbedre kliniske resultater for prostatakreft pasienter. Klinisk betydning er først og fremst ses fra statistisk signifikante forbedringer i 5- og 10-års sannsynligheten for BCR, MET, og død. I tillegg vil størrelsen av nytte i QALYs observert i denne studien er lik de som er rapportert for genomiske prognostiske analyser konstruert for å informere adjuvant kjemoterapi avgjørelser for brystkreft og tykktarmskreft, herunder OncotypeDX Breast Cancer Test (Genomisk Health Inc., Redwood City, CA) som er i klinisk bruk [26-28]. Sensitivitetsanalyse antyder at mer aggressiv bruk av berging og adjuvant behandling for høye GC score kunne utvide den observerte økningen i QALYs med inntil 0,08 QALYs. Dette gir ytterligere bevis på at bruk av genomisk Risikostratifisering analyser for å veilede behandling beslutninger kan forbedre resultatene.
Denne studien bidrar til kunnskapsgrunnlaget for genomikk drevet prostatakreft omsorg ved å estimere den potensielle nedstrøms kliniske nytten av en genomisk analysen er utformet for å gi individuell spådommer om risikoen for metastasering. Tidligere rapporter vist betydningen av å vurdere pasientens individuelle preferanser for behandlingsresultatene når man sammenligner prostata kreft behandlinger med avgjørelsen analytisk metodikk [16,29,30]. I denne studien, utvidet vi individualisert beslutningsanalyse rammeverk for å inkludere personlige GC risikoresultatene som personlige innspill i en beslutningsanalyse av adjuvant og berging behandling for prostatakreft. Denne metodikken kan være en nyttig metode for å representere heterogenitet blant pasienter i form av genomikk definerte sannsynligheten for behandlingsresultatene, og den heuristiske modellen kan utvides til å omfatte et bredt spekter av personlige egenskaper i tillegg til kreftgenomforskning.
Decision analysemodeller er begrenset av kvaliteten og nøyaktigheten av modell innganger. Verktøyet innganger som brukes i dagens modell er hentet fra publisert litteratur og ble innlemmet i modellen som befolkningsnivå gjennomsnitt. Tidligere har det vært vist i prostata kreft som populasjonsnivå verktøyet estimater resultere i beslutningsanalyse anbefalinger som avviker fra de som bruker individuelle nytteverdier [16,29,30]. Dette var utenfor rammen av denne studien, og inkludering av personlige nytteestimater ville ha presentert en egen liste over metodiske utfordringer [31]. I tillegg må de forbedringer i observerte resultatene i denne studien veies opp mot de ekstra kostnadene ved å tilby genomikk-drevne kreftomsorgen. En detaljert kostnadseffektivitet analyse av GC-analysen er utenfor rammen av denne rapporten, men er gjenstand for pågående forskning ved vår gruppe.
Foreløpig er nivået jeg bevis ikke tilgjengelig om den relative effekten av adjuvant og berge prostatakreft behandling blant pasienter med høyt versus lavt GC risikosannsynligheter, men disse dataene kan avgrense estimater for behandling suksess og videre innflytelse spådd utfallet. I hovedsak omklassifiserer GC-analysen individuelle pasienter basert på risiko for metastatisk sykdom, som gir individuell informasjon som kan lede terapeutiske avgjørelser. Ved å gjøre det, kan det hende at GC-analysen gir grunnlag for å effektivisere og forbedre beslutningsprosessen for ART og SRT for prostatakreftpasienter, et område med betydelig uenighet og usikkerhet i moderne klinisk praksis [32-34]. Hvorvidt dette vil føre til nedstrøms forbedring i prostata kreft dødelighet vil forholde seg delvis til tilgjengeligheten av effektive behandlinger for å forhindre metastasering. Imidlertid kan GC-analysen i det minste gi et kvantitativt verktøy for å identifisere de pasienter med lav risiko for metastaser som kan bli spart for toksisitet av ART. En begrensning av dagens modell er antagelsen om at adjuvant og berging terapi har lignende proporsjonal effekt uavhengig av GC risiko. Den relative effektiviteten til adjuvant og berging behandlinger for høyere og lavere risiko pasienter ville forventes å påvirke også modell utfall. Vi adressert denne begrensningen ved å utsette effekten av adjuvant og berging terapi (dvs. sannsynligheten for omfordeling til NED tilstand) og sannsynligheten for å motta behandling basert på GC poengsum til sensitivitetsanalyser. Vår modell også antatt perfekt utførelse av GC testen, til tross for noen iboende usikkerheten i målingen forutsigelse av sannsynligheten for metastasering ved 5 år etter RP [17]. Det er lite sannsynlig at dette påvirket modellresultatene, som var robust til en rekke enveis sensitivitetsanalyser samt probabilistisk sensitivitetsanalyse.
Våre funn tyder på at genomisk risikosannsynlig gi statistisk signifikant klinisk nytte for prostatakreft pasienter overfor beslutninger for andrelinjebehandling etter prostatektomi. Dette er vist gjennom de forbedringene observert i Lys, QALYs, og sannsynligheten for BCR, MET, og død når behandling beslutninger ble gjort basert på GC risiko snarere enn vanlig omsorg. Vår bruk av individuell beslutningsanalyse viser nytten av CER for beregning klinisk nytte av genomikk basert risiko prediksjon analyser. Fremtidige anvendelser av individualiserte avgjørelse analytiske metoder for presisjon medisin diagnostikk bør inneholde følgende: evaluering av kostnadseffektivitet; inkorporering av ytterligere gjenstand nivåattributter inkludert andre kliniske og patologiske faktorer, medisinske komorbiditet og genomikk-baserte prediktorer av normalt vev skade eller behandlingsrespons; og pasientpreferanser for behandlingstilbud. Disse ekstra hensyn kan skape et beslutningsanalyse rammeverk som representerer en helhetlig plattform for personlig medisin.
Hjelpemiddel Informasjon
S1 tekst. . Validering og sensitivitetsanalyse
Denne delen inneholder fullstendige opplysninger om sensitivitetsanalyse
doi:. 10,1371 /journal.pone.0116866.s001 plakater (docx)
S1 data. . Individuell nivå data for pasientens alder og for genomisk klassifikator-spådde fem år sannsynlighet for metastase for kohorter evaluert i denne modellen
Disse dataene omfatter individuelle innganger for vedtaket analytisk modell
doi:. 10,1371 /journal. pone.0116866.s002 product: (XLS)
S1 fig. Decision trestruktur for stillingen radikale prosatectomy beslutningsprosessen.
Den berging og strålebehandling armene (merket som Salvage Tx og Adjuvant Tx) hver representerer behandlinger strålebehandling, hormonbehandling og strålebehandling og hormonbehandling.
Doi : 10,1371 /journal.pone.0116866.s003 plakater (TIFF)
S2 fig. . Tid i leveår (LYS) i statene (Subfigure A) og kvalitetsjusterte leveår (QALYs) i statene (Subfigure B) for TJU Cohort
BCR = biokjemisk tilbakefall; NED = ingen tegn på sykdom; TJU = Thomas Jefferson University, . GC = genomisk klassifikator
doi: 10,1371 /journal.pone.0116866.s004 plakater (TIFF)
S3 Fig. Effekter på QALYs fra endringer i sannsynlighetsverdier ved +/- 10% for Mayo Clinic Cohort.
GC-basert behandling refererer til behandling beslutninger basert på den genomiske risiko klassifikator analysen. BCR = biokjemisk tilbakefall; . GC = genomisk klassifikator
doi: 10,1371 /journal.pone.0116866.s005 plakater (TIFF)
S1 Table. Overgang sannsynlighet og verktøy innganger brukes som gruppenivå innganger for modellen.
Når pasienter får behandling, er helsetilstand verktøyet multiplisert med behandlingen statlig selskap. Siteringer er inkludert [5, 8, 22-24, 37-42], samt notater for å forklare når sannsynlighetene og verktøy er brukt i modellen. Med mindre annet er stater, det området som benyttes i sensitivitetsanalysen var 10% høyere og lavere enn inngangsverdien
doi:. 10,1371 /journal.pone.0116866.s006 plakater (docx)
S2 Table. Behandling beslutningsannsynligheter for adjuvant og berging behandlinger.
Standard vare sannsynligheter er hentet fra publisert litteratur [10,11,35-37], og gjenspeiler sannsynligheten for å få behandling etter vanlige pleie. De alternative, genomisk-klassifikator score-baserte behandlingssannsynligheter ble avledet fra en publisert rapport for å vurdere legens anbefalinger for behandling basert på den genomiske klassifikator test. For behandling beslutninger, ble genomisk Klassifiserings risiko score anses enten lav-risiko eller høy risiko basert på en terskel estimert risiko for fjernmetastaser på 6% i 5 år, i samsvar med den observerte påvirkning av genomisk klassifiserer risiko score på urologer «anbefalingene i BESTEMMER studie [15]. For sensitivitetsanalyser, ble en rekke +/- 20% brukes til standard vare observasjons beslutningene for å evaluere unøyaktigheter i baseline estimater; et område på +/- 20% ble anvendt for genomisk klassifikator risiko resultater basert observasjon behandlingssannsynligheter for å modellere effektene av mer eller mindre aggressiv innlemmelse av genomisk risikodata i klinisk praksis. * Standard omsorg terapi utnyttelsesgraden ble valgt empirisk basert på en kombinasjon av ekspertuttalelser og publisert rapporter om strålebehandling utnyttelse etter radikal prostatektomi [10,11, 35-37]. . GC = genomisk klassifikator
doi: 10,1371 /journal.pone.0116866.s007 plakater (docx)
S3 Table. Sensitivitetsanalyse resultater for Mayo Clinic Cohort når varierende behandling anbefaling aggressivitet
GC = genomisk Klassifiserings
doi:.. 10,1371 /journal.pone.0116866.s008 plakater (docx)
Referanser
1. Garraway LA, Verweij J, ballman KV (2013) Precision onkologi: en oversikt. J Clin Oncol 31: 1803-1805. doi: 10,1200 /JCO.2013.49.4799. PMID: 23589545
Se artikkel
PubMed /NCBI
Google Scholar
to. Garraway LA (2013) Genomics-drevet onkologi: rammeverk for en ny paradigme. J Clin Oncol 31: 1806-1814. doi: 10,1200 /JCO.2012.46.8934. PMID: 23589557
Se artikkel
PubMed /NCBI
Google Scholar
tre. Simonds NI, Khoury MJ, Schully SD, Armstrong K, Cohn WF, et al. (2013) Sammen effektivitet forskning i kreft genomikk og presisjon medisin: strømninger landskapet og fremtidsutsikter J Natl Cancer Inst 105: 929-936. doi: 10,1093 /JNCI /djt108. PMID: 23661804
Se artikkel
PubMed /NCBI
Google Scholar
4. Goddard KAB, Knaus WA, Whitlock E, Lyman GH, Feigelson HS, et al.
