Abstract
Observasjonsstudier tyder på at overvektige menn har en lavere risiko for hendelsen prostatakreft, men en økt risiko for avansert og dødelig kreft. Disse observasjonene kan skyldes confounding, deteksjon bias, eller en biologisk effekt av fedme. Genetiske studier er mindre utsatt for confounding enn observasjons epidemiologi og kan foreslå hvordan oppstår assosiasjoner mellom fenotyper (som fedme) og sykdommer. For å avgjøre om sammenhengen mellom overvekt og prostatakreft er årsakssammenheng, gjennomførte vi en genetisk tilknytning studie av forholdet mellom en enkeltnukleotidpolymorfi kjent for å være assosiert med fedme (
FTO
rs9939609) og prostatakreft. Dataene er hentet fra en befolkningsbasert utvalg av 1550 skjerm oppdaget prostatakreft, 1815 alders- og allmennpraksis matchet kontroller med ubegrenset prostataspesifikt antigen (PSA) verdier og 1175 med lav PSA kontroller (PSA 0,5 ng /ml). Den rs9939609 A-allelet, som var assosiert med høyere BMI i prøven, ble omvendt assosiert med overordnede (odds ratio (OR) versus alle kontroller = 0,93; 95% konfidensintervall (CI): 0,85 til 1,02 p = 0,12 per allel) og lavgradig (OR = 0,90; 0,81 til 0,99 p = 0,03 per allel) prostata kreftrisiko, men positivt forbundet med høy grad av kreft blant tilfeller (OR høy-versus lavgradig kreft = 1,16; 0,99 til 1,37 p = 0,07 allel). Selv om bevis for disse effektene var svak, at de er i samsvar med observasjonsdata basert på BMI fenotyper og foreslår at den observerte sammenhengen mellom fedme og prostatacancer er ikke på grunn av forvirrende. Videre forskning bør bekrefte disse funnene, utvide dem til andre BMI-relaterte genetiske varianter og avgjøre om de er på grunn av påvisning skjevhet eller fedme-relaterte hormonelle endringer.
Trial Registrering
kontrollert forsøk. com ISRCTN20141297
Citation: Lewis SJ, Murad A, Chen L, Davey Smith G, Donovan J, Palmer T, et al. (2010) Sammenhenger mellom en fedme relaterte genetiske varianten (
FTO
rs9939609) og prostata kreft Risk. PLoS ONE 5 (10): e13485. doi: 10,1371 /journal.pone.0013485
Redaktør: Michael Nicholas Weedon, Peninsula Medical School, Storbritannia
mottatt: 24 juni 2010; Godkjent: 23 september 2010; Publisert: 19 oktober 2010
Copyright: © 2010 Lewis et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Dette arbeidet ble støttet av World Cancer Research Fund UK stipend nummer 2004/18. The Prostate Testing for kreft og behandling (Beskytt) Studien er finansiert av det britiske National Institute for Health Research Health Technology Assessment Programme (prosjekter 96/20/06, 96/20/99). Finansiering for beskytte biorepository i Cambridge er levert av National Institute for Health Research gjennom Biomedical Research Centre. DNA-ekstraksjon i Protect ble også støttet av US Department of Defense pris W81XWH-04-1-0280 og Yorkshire kreftforskning. TP ble støttet av MRC Prosjekt Grant G0601625. Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Prostatakreft er en viktig årsak til sykelighet og dødelighet på verdensbasis [1]. Høy alder, hudfarge og en familie historie av prostatakreft er kjent predisponerende faktorer [2], men lite er kjent om modifiserbare risikofaktorer for sykdommen. Kunnskap om slike faktorer kan bidra i utviklingen av forebyggende og behandlingsstrategier. Siden fedme har vist seg å være en risikofaktor for mange former for kreft [3], og siden det er svært utbredt blant westernized samfunn, synes det rimelig å undersøke om det kan også være en risikofaktor for prostatakreft.
Observasjonsstudier studier~~POS=HEADCOMP av fedme og prostatakreft har produsert blandede resultater. En meta-analyse publisert i 2006 av 22 prospektive kohortstudier fant at fedme er forbundet med en liten økning i prostatakreft risiko [4]. Imidlertid, når en lagdelt analyse ble gjennomført ut, fant forfatterne at økningen var begrenset til avansert stedet for lokalisert sykdom [4]. Siden denne meta-analysen, har flere studier blitt publisert som viser at fedme er forbundet med økt risiko for avansert eller dødelig prostatakreft, men med en redusert risiko for lokalisert sykdom [5] -. [9]
Det er flere mulige forklaringer på disse funnene. De kan ha oppstått som følge av konfunderende av faktorer som diabetes mellitus. Fedme sterkt disponerer for type 2 diabetes mellitus (diabetes mellitus type 2) og epidemiologiske studier (inkludert vår egen [10]) har konsekvent rapportert en invers sammenheng mellom diabetes mellitus type 2 og prostatakreft (meta-analyse samlet relativ risiko, RR = 0,84, 95% KI: 0,76 -0,93) [11].
En annen forklaring kan være at fedme gjør prostatakreft identifikasjon vanskeligere, og dermed disponerer vektige menn til å presentere senere med mer alvorlig sykdom, men reduserer identifisering av lav grad, lavt volum sykdom (påvisning bias, genererer positiv sammenheng med avansert kreft, men inverse assosiasjoner med lokalisert sykdom). Denne muligheten har blitt foreslått fordi digital rektal undersøkelse er teknisk vanskeligere hos overvektige pasienter [9], biopsier er mer sannsynlig å føre til falske negative funn på grunn av forstørret vev [9] og epidemiologiske studier har funnet at prostataspesifikt antigen (PSA) konsentrasjoner er lavere hos overvektige enn i ikke-fete menn [12] – [14], muligens på grunn av økt plasmavolumet i fedme som resulterer i hemodilusjon og dermed lavere relative konsentrasjoner av PSA [15]. Men den siste Prostate Cancer Prevention Trial rapporterte at forskjeller i kreft klasse og scenen ble opprettholdt selv blant en kohort av menn som alle gjennomgikk prostatabiopsi [5], noe som tyder på at påvisning skjevhet på grunn av lavere PSA nivåer blant overvektige personer kan ikke gjøre rede for alle de observerte effektene. I tillegg ble fedme positivt assosiert med klinisk progresjon hos menn med prostatakreft (dvs. som alle gjennomgikk prostata biopsi), uavhengig av kreft klasse, scene og primær behandling [16].
Mens påvisning av prostatakreft kan være vanskeligere blant overvektige menn, behandling mottas av disse overvektige pasienter som
gjøre
utvikle prostatakreft kan være mindre effektive enn det som mottas av ikke-overvektige pasienter, for eksempel som følge av tekniske problemer under operasjonen [17 ] eller vanskeligheter med å målrette strålebehandling [18].
det er også mulig at hormonelle endringer knyttet til fedme øker proliferativ potensial for prostatakreft.
In vitro
og epidemiologiske studier har vist at steroidhormoner, leptin og insulin-lignende vekstfaktor-1 (IGF-1), som alle er hevet hos overvektige personer, øke prostatatumorcelle-proliferasjon [19], [20].
i sammendraget, mens epidemiologiske studier har vist forskjeller i prostata kreftrisiko mellom overvektige og ikke-overvektige menn, muligheten for confounding og bias betyr at en kausal effekt av fedme på prostata kreftrisiko har ikke likevel entydig vist. Genetiske studier er mindre utsatt for confounding enn observasjons epidemiologi [21] og kan tilby et gratis studiedesign [22]. Eksistensen av genetiske variasjoner som endrer risiko for å utvikle både fedme
og Selge prostatakreft kan utgjøre bevis i favør av en årsakssammenheng mellom de to sykdommene.
En enkeltnukleotidpolymorfi (SNP), kjent å være forbundet med fedme (
FTO
rs9939609), har vært robust forbundet med økt kroppsmasseindeks (BMI) og fedme i flere studiepopulasjoner [23] – [26]. Det er blitt foreslått at denne virkning er mediert gjennom en reduksjon i metthetsfølelse [27] og derav følgende økt matforbruk [28]. Den rs9939609 SNP kan derfor presentere en un-vist eksponering med å undersøke årsakssammenheng mellom fedme og prostatakreft.
Vi hypotese at AA genotype av rs9939609, som er forbundet med en økning i BMI, ville beskytte mot ikke-aggressive prostatatumorer samtidig øke risikoen for aggressive prostatakreft. For å teste denne hypotesen, presenterer vi data fra en stor, case-control studie nestet innenfor populasjonsbasert fase av Protect (prostata testing for kreft og behandling studie) rettssak.
Materialer og Metoder
Studier deltakere
deltakerne i denne studien ble valgt ut fra prostata testing for kreft og behandling studie (beskytt), som er en randomisert kontrollert studie som pågår i ni regioner i Storbritannia med sikte på å evaluere effekten , kostnadseffektivitet, og aksept av behandlinger for lokalisert prostatakreft. Alle menn i alderen 50-69 år fra ca 300 allmennpraksis og uten kjent prostatakreft, ble invitert til å delta på en sykepleier-ledede prostatasjekk klinikk og har en PSA-test. Invitasjonene ble sendt mellom 2001 og 2008 og over 89 000 mennesker deltok på prostata sjekk klinikken. Deltakere med en enkelt hevet PSA-nivå i løpet av 3,0 ng /ml ble invitert til å delta på senterets urologi avdeling for digital rektal undersøkelse (DRE), gjenta PSA-test, og transrectal ultralyd (TRUS) veiledet biopsi (10 kjerner), eller henvist til en urolog hvis PSA-nivå var over 20 ng /ml, for å bekrefte prostatakreft status. Alderen på deltakerne når de deltok på prostata sjekk klinikken, PSA nivå, høyde, vekt, røykestatus, fysisk trening og selvrapportert etnisitet og diabetes ble samlet inn enten ved spørreskjema eller sykepleier intervju. I denne studien besto vårt tilfelle populasjonen av alle menn med prostatakreft identifisert på prostatasjekk klinikker gjennomført før utgangen av november 2006 som ga samtykke til genotyping.
Prostatakreft stadium ble definert i henhold til 2002 TNM staging system [29]. Pasienter med kreft stadium mellom T0-T2 ble definert som å ha lokalisert stadium kreft, mens personer med kreft stadium større enn T2 ble definert som avansert stadium tilfeller. Histologisk kreft grade ble definert av Gleason ranger med karakteren 7 som cut-off (lavere klasse: 7; høyere klasse: ≥7). Vi fant lite overlapping mellom flere aggressive prostata kreft tilfeller definert av disse to metodene. Kun 19,4% av pasienter med Gleason score ≥7 har kreft stadium ≥T2, mens 72,2% av pasientene på scenen ≥T2 har Gleason score ≥7.
To ikke-overlappende grupper av kontrollene ble tilfeldig valgt fra bassenget av menn som deltok prostata sjekk klinikker og ikke har prostata kreft diagnostisert. En kontrollgruppe inkluderte bare deltakere uten en diagnose av prostatakreft og med PSA konsentrasjon 0,5 ng /ml ( «lav PSA /super-normale kontroller»). Den andre gruppen inkluderte bare deltakere uten en diagnose av prostatakreft og plassert ingen begrensning på PSA konsentrasjon ( «ubegrenset kontrollene»). Ubegrenset kontroller ble stratum tilpasset tilfeller etter alder (5-års band) og den primære omsorgssenter (allmennmedisin) som menn ble rekruttert; lave PSA kontroller ble matchet til tilfeller der det er mulig, men hvis en matchet lav PSA kontroll ikke var tilgjengelig, var en enestående lav PSA kontroll valgt. Multisenter forskningsetiske komité godkjenning er innhentet fra Trent MREC, og skriftlig samtykke til å utføre anonymisert genotyping på lagret blod ble innhentet fra de enkelte deltakerne. Detaljerte beskrivelser av Protect studier og protokollen for nested case-control utvalget er publisert andre steder [30] -. [32]
DNA-ekstraksjon og genotyping
DNA ekstraksjon ble utført av Tepnel (http : //www.tepnel.com).
FTO
rs9939609 varianten ble genotypet i beskytte deltakerne som en del av en genetisk tilknytning studie som undersøker effekten av 70 kosthold /ernæring relevante SNPs på prostata kreftrisiko og ble foretatt av KBioscience Ltd (www.kbioscience.co.uk ), som bruker sin egen form for konkurranse allel-spesifikk PCR (Kaspar) og Taqman ™, for SNP-analyse. Prøver med mer enn 10% genotype svikt (7 SNP) ble klassifisert med dårlig kvalitet DNA (2,6%) og slippes fra videre analyse. Genotyping ble gjentatt i 10% av studie prøver (med uavhengig vurdering) og for 99,98% av disse prøvene var det eksakt enighet mellom de to.
Statistisk analyse
En Pearson χ
2-testen ble utført blant kontroller for å sikre at genotypefordeling fornøyd Hardy-Weinberg likevekt. Vi testet for forskjeller i demografiske og livsstilstrekk mellom sakene og kontroller og mellom lav PSA og andre kontroller. Vi har også testet for forskjeller i disse egenskapene mellom genotyper. Vi brukte t-test for kvantitative variabler som alder, BMI, PSA-nivå (log transformert), treningsintensitet score og ukentlig drikking og χ
2 tester for bestilte kategoriske variabler, for eksempel røykestatus (røyker, noensinne røyker og ikke-røyker) og sosial klasse (profesjonell, middels og manuell). Sammenslutninger av rs9939609 med alle prostata kreft og prostatakreft scenen eller klasse ble beregnet ved bruk av ubetinget logis regresjonsmodeller justert for eksakt alder ved prostatasjekk klinikk og studiesenteret (9-nivå variabel).
Instrumental variabel (IV) estimering av effekten av BMI på prostatakreft ble utført ved å dividere genotype-utfallet log odds ratio av genotype-BMI krets fra kontrollene, kjent som Wald typen estimator eller forholdet mellom koeffisientene nærmer [33], [34]. Dette anslaget ble exponentiated å gi en årsaks odds ratio per enhet endring i BMI. Standardfeilen til IV estimat på logskalaen ble beregnet ved hjelp av en Taylor serie av forholdet mellom to midler [35] statistiske analyser ble utført i Statastatistical programvaren (versjon 10, Stata Corporation, College Station, TX). P-verdier er tosidig.
Resultater
DNA-prøver fra 4664 deltakerne ble sendt inn for genotyping. Vi ekskluderte 91 personer som rapporterte å være andre enn hvit europeisk etnisitet i et forsøk på å unngå befolkningslagdeling i vår analyse. Fordelinger av co-variabler i den gjenværende befolkningen er skissert i Tabell 1. Tilfeller var mer sannsynlig å ha en familiehistorie med kreft enn kontroller og mer sannsynlig å være ikke-røykere, men skilte seg ikke i forhold til BMI, midje-hofte ratio, utøve poengsum intensitet, alkoholinntak, eller sosial klasse. Lave PSA kontroller var yngre, hadde en høyere BMI og drakk mer alkohol enn «ubegrenset» kontroller.
Genotyping ble vellykket gjennomført for 1550 fra 1566 (99,0%) tilfeller, 1815 av 1824 ( 99,5%) kontroller, og 1175 til 1183 (99,3%) kontroller. Genotyper dannet Hardy-Weinberg likevekt i alle 3 grupper (tilfeller p = 0,91, «ubegrenset» styrer p = 0,36, lav PSA styrer p = 0,14). Fire hundre og førti ni av 1545 menn i hvem histologisk grad ble bekreftet ble definert som å ha høy grad av kreft, mens bare 196 av 1546 saker ble definert som å ha avansert stadium kreft.
Tabell 2 viser assosiasjon mellom
FTO
rs9939606 genotype og baseline karakteristika av «ubegrenset» kontroll befolkningen. Det var ingen forskjeller i fordelingen av disse variablene av genotype; de kan derfor ikke forvirre sammenhengen mellom genotype og sykdomsrisiko.
Tabell 3 viser sammenhengen mellom genotype og mener BMI blant tilfeller, «frie» kontroller og «low-PSA «kontroller. Forskjellen mellom AA og TT-genotyper var lik blant de 3 gruppene med en samlet forskjell på 0,56 kg /m
2 (p = 0,007). Vi har også vurdert sammenhengen mellom genotype og logge PSA-nivå blant sakene og normale ( «ubegrenset») kontroller (tabell 4), men ikke blant de lave PSA-kontroller (fordi disse ble valgt ut til å ha ekstremt lave PSA nivåer ( 0,5 ng /ml) som er rundt deteksjonsgrensen, og det er derfor sannsynlig at evnen til å oppdage forskjeller i PSA nivåer ved genotype vil være lav i denne gruppen). Vi fant ingen sterk statistisk bevis for eventuelle forskjeller i logg PSA nivå av genotype (logaritmisk PSA forskjeller sammenligne AA versus TT var -0,07 og -0,06 blant sakene og kontroller, henholdsvis).
Tabell 5 viser resultatene av våre analyser av sammenhenger mellom genotype og prostata kreftrisiko. De med A-allelet hadde en lavere odds av alt eller lavgradige kreft, sammenlignet med de med TT genotypen (p-verdier for per allel effektene var mellom 0,03 og 0,18). Resultatene for alle tilfeller versus alle kontroller ( «ubegrenset» pluss «low-PSA «) foreslo en 7% reduksjon per Et allel (95% KI = -2% til 15%). Det var bevis for en 10% reduksjon (1% til 19%) i risiko for lav karakter prostatakreft per Et allel (p = 0,03). Det var ingen sammenheng med å ha høy klasse eller avansert stadium kreft per se, men blant tilfeller resultatene for høyverdig versus lavgradig kreft antydet at risikoen for høy klasse sykdommen ble økt med 16% per Et allel (95% CI-en % til 37%, p = 0,07). Imidlertid p-verdier var ikke tilstrekkelig liten til å tilveiebringe et sterkt bevis mot nullhypotesen. Justering av om mennene hadde diabetes eller ikke (selvrapportering) gjorde ingen forskjell på resultatene (ikke vist).
Instrumental variable estimater (tabell 6) ga en OR på 0,77 (95% KI 0,52 , 1,15) for prostatakreft per enhet økning i BMI (ved hjelp av pr allel estimatene for genotype) og en OR på 1,35 (95% KI 0,90, 2,03) for høyverdig versus lavgradig kreft per enhet økning i BMI.
Diskusjoner
Så vidt vi vet, er dette den første studien som ser etter en mulig sammenheng mellom en SNP som disponerer for overvekt og prostatakreft. Vår store, populasjonsbasert, nested case-control studie har funnet svak bevis for at rs9939609 A-allelet, som tidligere har vært forbundet med fedme og er assosiert med økt BMI blant våre studiepopulasjonen, beskytter mot prostatakreft forekomst, og sterkere bevis for at den samme genotype beskytter mot lav grad av prostatacancer. Dette støtter funnene fra epidemiologiske studier, inkludert vår egen [36], som har bemerket at fedme beskytter mot lokalisert prostatakreft. Vår studie har funnet noen bevis for at rs9939609 A-allelet øker risikoen for høy klasse versus lavgradig kreft blant tilfeller, men FTO genotype var ikke assosiert med tilstedeværelse av høy klasse eller avansert stadium sykdom per se (dvs. i sammenligning med ikke prostatakreft kontroller ). I tråd med disse funnene, har vi ikke funnet en sammenheng mellom BMI og høy klasse eller avansert stadium prostatakreft eller med prostata kreftrisiko samlet i vår observasjonsanalyse [36].
Mens våre effektstørrelser av genotype var forholdsvis beskjedne, er det viktig å merke seg at effekten av genotype på BMI var også beskjeden med en allel pr forskjell på 0,28 kg /m
2. Den instrumentvariabel analyse antyder at prostata kreftrisiko er redusert med 23% per BMI enhet, noe som ville være ganske betydelig, selv om konfidensintervallene rundt denne effekten er brede reflekterer både usikkerheten i genotype-BMI foreningen og usikkerheten i genotype-prostata kreft~~POS=TRUNC.
i vår undergruppe av Protect studien (som DNA var tilgjengelig) vi ikke fant noen forskjell i gjennomsnittlig BMI mellom saker og kontroller, men en mer omfattende analyse ikke er begrenset til de med DNA funnet en omvendt sammenheng med økende BMI med lokalisert kreft (upubliserte arbeider) som tyder på at strømmen kan ha vært et problem i vår studie. Omtrent en tredjedel av mennene inkludert i vår genotype analyse ikke rapportere deres BMI og så kunne ikke tas med i BMI – Kreftforeningen analyse presentert i tabell 1. Hvis det var en tendens til at overvektige menn å ikke rapportere sine BMI, da dette ville skjevhet våre observasjons resultater, men ikke genotype resultatene våre (som svært få kvalifiserte menn ble ekskludert fra genotype analyse) mot null.
det er viktig å merke seg at i motsetning til andre studier som fant at høy klasse eller avansert stadium kreft var mer utbredt blant menn med høyere BMI, fant vi BMI for å bli assosiert med prostatakreft klasse blant sakene, men vi fant ingen forskjell i genotype distribusjoner (og derfor BMI) mellom høy klasse kreft og kontroller. Også, selv om vi målt mer aggressiv prostatakreft ved hjelp av både Gleason grade og TNM staging, de sterkeste effektene i vår studie ble funnet ved hjelp av en klassifisering av Gleason grad. Vi observerte lignende effekter i en tidligere analyse av vitamin D og prostatakreft progresjon [vi rapportert og diskutert dette i detalj i ref 36]. I en studie som sammenlignet den prediktive evne av de to systemene for å klassifisere prostatakreft, har Gleason score blitt rapportert å ha høyere prediktiv nøyaktighet for biokjemisk tilbakefall sammenlignet med TNM staging [37]. Interessant, i meta-analyse av BMI og prostatakreft med MacInnes og engelsk [4], studien som viste den største effekten av BMI på økt risiko for mer aggressiv kreft var det som brukes Gleason gradering; alle andre studier brukes TNM staging og deres resultater var kompatibel med ingen økt risiko. Alternativt at vi og andre fant ingen bevis for en økt risiko for avansert stadium hos menn med prostatakreft kan rett og slett være på grunn av lav styrke til å påvise en effekt. I denne studien var det bare 196 menn i avansert stadium gruppe, i motsetning til 449 i høy klasse gruppen. Konfidensintervall for effektestimatene for både høy klasse og avansert stadium var overlappende og forenlig med det å være en økt risiko for avansert stadium samt høy grad av kreft. Vi hadde rundt 57% strøm til å oppdage en 10% økning eller reduksjon i prostata kreftrisiko per FTO allel, men bare rundt 14% strøm til å oppdage en lignende effekt med avansert stadium kreft. Fremtidige studier må være i størrelsesorden 2700 tilfeller (eller avanserte tilfeller, avhengig av spørsmålet) for å ha 80% styrke til å påvise en effekt av denne ordren med FTO genotype.
Vår studie har flere fordeler fremfor tradisjonelle epidemiologiske studier. Genetiske studier av sykdomsrisiko er mindre utsatt for confounding og omvendt årsakssammenheng, og vi kan derfor være rimelig trygg på at den beskyttende effekten av rs9939609 genotype er ikke på grunn av disse faktorene. I denne studien justeringen ved om menn oppga at de hadde diabetes eller ikke gjort noen forskjell til våre resultater, noe som tyder på at diabetes er ikke en confounder i sammenhengen mellom FTO genotype og prostata kreftrisiko. Dette er i tråd med Gong et al [5] som finnes i deres observasjonsstudie at sammenhengen mellom fedme og prostatakreft risikoen var uavhengig av diabetes. Videre mens vi ikke kan utelukke muligheten for at våre resultater skyldes påvisning bias, mangelen på en effekt av rs9939609 på PSA konsentrasjon (tabell 4) viser at PSA nivåer ikke spille en stor rolle i våre funn. Hvis vi ser bort fra p-verdiene og bruke en korreksjonsfaktor basert på gjennomsnittlig forskjell i logg PSA nivåer mellom kontrollene med AA og de med TT genotype, finner vi at under-deteksjon som følge av lavere PSA-nivå blant AA individer kan ikke forklare våre resultater. Gjennomsnittlig forskjell i loggen PSA nivåer mellom AA og TT-genotyper vært -0,06 enheter; Dette tilsvarer en geometrisk gjennomsnittlig forskjell på 0,94, dvs. en 6% forskjell på en loggskala. Hvis vi skulle senke vår PSA cut-off med 6% blant AA individer ville vi ha biopsied ytterligere 3 personer. Siden sjansen for å oppdage prostatakreft blant vevsprøve enkeltpersoner i vår studie var 25%, ville vi forvente 0,75 tilfeller å ha vært savnet på grunn av lavere PSA nivåer mellom AA individer. Dette vil ikke påvirke resultatene av vår analyse av genotype og kreftrisiko. I tillegg, fordi våre prostata kreft tilfeller kom fra en populasjonsbasert kohortstudie våre resultater er usannsynlig å ha oppstått etter overlevende bias. Men mens PSA påvisning forspenning er usannsynlig å forklare resultatene, er det mulig at deteksjon skjevhet på grunn av biopsi kunne ha forekommet. Det har vært antydet at biopsier blant overvektige menn er mer sannsynlig å føre til falske negative på grunn av forstørret vev [9]. I fremtidige studier vil det være viktig å avklare i hvilken grad påvisning bias er ansvarlig for assosiasjoner mellom BMI og prostatakreft og om det er en annen årsaksmekanisme som er ansvarlig for den observerte foreningen. Disse problemene kan løses ved mer grundig undersøkelse og et større antall biopsier blant overvektige menn og også ved å undersøke i hvilken grad andre veier for eksempel hormon trasé kunne forklare sammenhengen.
mendelsk randomisering har bevis som er gratis til det som tilbys av konvensjonell observasjonell epidemiologi, og kan unngå confounding av livsstilsfaktorer og skjevhet på grunn reversere kausalitet [21]. Men det er viktig å merke seg at det er begrensninger i denne tilnærmingen. De biologiske konsekvensene av variasjon ved FTO locus og mekanismen for den observerte assosiasjon av dette med fettmasse er fortsatt uklart. Flere studier eksistere som peker mot en rolle for denne locus i regulering av energi og hypothalamically regulert mønster av appetitt [27] – [28], [38] – [42]. Men muligheten for pleiotrophy i sammenhengen mellom FTO genotype og prostatakreft risiko kan ikke utelukkes helt. I dette tilfellet, ved å benytte flere instrumenter som er, kan flere uavhengige genetiske varianter som er forbundet med BMI bidra til å styrke den kausale slutning, som pleiotrope effekter er lite sannsynlig å påvirke effekten av hvert instrument på samme måte [22]. I tillegg er det mulig å generere flere kombinasjoner av genetiske varianter som er uavhengige av hverandre for å generere mange uavhengige variable anslag som beskrevet i [43]. Fremtidige studier ved hjelp av flere genetiske instrumenter kan også bruke kombinasjoner av alleler, som allel score, for å øke kraft og styrke IV estimering [44].
I konklusjonen, gir våre data noen bevis (om enn svak) at A allel av rs9939609 kan beskytte mot prostata kreftrisiko eller redusere sannsynligheten for at denne sykdommen som skal påvises (i særdeleshet lav grad av kreft), men kan øke sannsynligheten for tilfellene med høy grad i motsetning til lav grad av prostatacancer ved diagnose. Disse observasjonene støtter funnene fra epidemiologiske studier at fedme beskytter mot prostatakreft, men øker risikoen for fremskreden kreft. Videre studier av denne SNP og undersøkelser av andre fedme assosiert polymorfisme er pålagt å gi klarhet i dette området.
Takk
Vi takker flott innsats av alle medlemmer av Protect studien forskningsgruppe, og spesielt følgende som var involvert i denne forskningen: Prasad Bollina, Sue Bonnington, Debbie Cooper, Andrew Doble, Alan Doherty, Emma Elliott, David Gillatt, Pippa Herbert, Peter Holding, Joanne Howson, Liz Down, Mandy Jones, Roger Kockelbergh, Howard Kynaston, Teresa Lennon, Norma Lyons, Hilary Moody, Philip Powell, Stephen Prescott, Liz Salter, og Pauline Thompson.
