Abstract
Prognose i pasienter med kolorektal kreft er ganske variabel, selv etter justering for kliniske parametre som sykdom scenen og mikro ustabilitet status. Det er mulig at den psykiske plager oppleves av pasienter, inkludert angst og depresjon, kan korreleres med dårlig prognose. I denne studien, hypoteser vi at genetiske variasjoner innenfor tre gener biologisk knyttet til stressrespons, nemlig serotonin transporter (
SLC6A4
), hjerne-nevrotrop faktor (
BDNF
), og arginin vasopressin reseptor (
AVPR1B
) gener er assosiert med prognosen i pasienter med kolorektal kreft. Vi brukte en populasjonsbasert kohort av 280 pasienter som ble fulgt i opptil 12,5 år etter diagnose. Vår multivariat analyse viste at en tagSNP i
SLC6A4
genet (rs12150214) var en prediktor for kortere total overlevelse (HR: 1,572, 95% KI: 1,142 til 2,164, p = 0,005) uavhengig av scenen, alder, klasse og MSI status. I tillegg er en multivariat analyse ved hjelp av de kombinerte genotyper av tre polymorfismer i dette genet viste at nærværet av hvilket som helst av de mindre alleler i disse polymorfe loci var en uavhengig prediktor for både kortere total overlevelse (HR: 1,631, 95% CI: 1,190 til 2,236 , p = 0,002) og kortere sykdomsspesifikk overlevelse (HR: 1,691, 95% KI: 1,138 til 2,512, p = 0,009). Den 5-HTT protein kodet av
SLC6A4
genet har også vært innblandet i betennelse. Mens våre resultater gjenstår å bli kopiert i andre pasient kohorter, foreslår vi at de genetiske variasjonene i
SLC6A4
gen bidra til dårlig overlevelse i pasienter med kolorektal kreft
Citation. Savas S, Hyde A , Stuckless SN, Parfrey P, Younghusband HB, Grønn R (2012) Serotonin Transporter Gene (
SLC6A4
) variasjoner er assosiert med dårlig overlevelse i pasienter med kolorektal kreft. PLoS ONE syv (7): e38953. doi: 10,1371 /journal.pone.0038953
Redaktør: Henrik Einwaechter, Klinikum rechts der Isar der TU München, Tyskland
mottatt: 18 januar 2012; Godkjent: 14 mai 2012; Publisert: 24.07.2012
Copyright: © 2012 Savas et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Dette arbeidet ble støttet av den kanadiske Institute of Health Research Institute of Genetics og den kanadiske Gene Cure Foundation, Memorial University of Newfoundland, forskning og utvikling Corporation (RDC) av Newfoundland, tverrfaglig team i tykktarmskreft finansiert av CIHR og tverrfaglig team i human Genetics finansiert av Atlanterhavet Innovation Fund. Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
tykktarms~~POS=TRUNC kreft~~POS=HEADCOMP er en vanlig sykdom med millioner av nye tilfeller på verdensbasis hvert år. Selv om utfallet hos pasienter som har økt i de siste tiårene, på grunn av tidligere oppdagelse, bedring i diagnostiske prosedyrer, og utvikling av bedre behandlingstilbud, aktuelle 5-års overlevelse for pasientene er ganske skuffende: ~60-65% i Nord-Amerika [ ,,,0],1], og mye lavere i utviklingsland [2]. Derfor, i likhet med andre kreftformer, er det behov for å utvikle bedre strategier for å klinisk administrere denne sykdommen.
Kliniske utfall er assosiert med sykdom stadium, alder og komorbiditet [3]. Men, kan pasienten utfallet bli modifisert av andre faktorer, som for eksempel emosjonelle helse og livskvalitet. En viktig faktor for den emosjonelle helse og livskvalitet hos kreftpasienter er pasientenes effektiviteten av klimaendringer med psykiske plager forårsaket av kreftdiagnose og de uønskede konsekvensene av behandlingen. Hos pasienter med avansert stadium, spesielt i palliativ omsorg, mestring med utsikter til døden er også en alvorlig emosjonell belastning. Disse utfordringene ofte overflaten som depresjon eller angst hos kreftpasienter, som er observert hos opptil 50% av kreftpasienter [4]. Noen studier har antydet en assosiasjon mellom nød mestring effektivitet og overlevelse hos kreftpasienter [5], [6], selv om motstridende resultater har også blitt rapportert [7].
Mottakelighet for depresjon eller angst har vært knyttet til flere gener, inkludert, men
SLC6A4
, som koder for serotonintransportøren-proteinet (også kjent som 5-HTT og SERT). Serotonin er et signalstoff, mangel på noe som fører til klinisk depresjon hos disponerte individer [8]. Ved å regulere serotoninopptak og dens synaptiske tilgjengelighet, 5-HTT har en viktig rolle i metabolismen serotonin. Ulike observasjonsstudier og eksperimentelle studier har vist at
SLC6A4 Hotell og dens varianter er involvert i mottakelighet for flere psykiatriske tilstander hos mennesker og mus, inkludert depresjon og angst [8] – [10].
BDNF
genet koder for et protein (hjerne-nevrotrop faktor) som er involvert i overlevelse, vekst og differensiering av nerveceller [11], og, som
SLC6A4
, er involvert i svaret å stresse. Flere studier, inkludert de i
BDNF
-mutant mus, har antydet at endringer i uttrykk eller funksjon av dette genet er knyttet til angst, depresjon og posttraumatisk lidelse [12], [13]. Et annet gen som er involvert i stressresponsen er
AVPR1B
genet som koder for arginin vasopressin reseptor [14]. Funksjonelle og epidemiologiske studier har vist at dette genet og dets ligand vasopressin er også knyttet til angst og depresjon hos mennesker og i modellarter [15], [16].
I denne studien har vi en hypotese om at genetiske varianter som ligger i
SLC6A4
,
BDNF
, og
AVPR1B
genene er assosiert med prognosen i pasienter med kolorektal kreft. Derfor testet vi foreningen av fem slike variasjoner fra disse genene med overlevelse i en tykktarmskreft kohort fra Newfoundland, Canada.
Materialer og metoder
Etikk erklæringen
Denne studien ble godkjent av human Investigation Committee av Memorial University of Newfoundland samt de regionale helse Boards. Informert samtykke ble ikke kreves av de lokale Etisk Råd som studiet ble ansett som en anonym diagram gjennomgang. Pasientdata ble analysert anonymt.
Pasient Cohort
Dette er en populasjonsbasert og retrospektiv studie. Fra Avalon-halvøya i Newfoundland, ble nye tilfeller (diagnostisert ved Health Sciences Centre, Grace General Hospital, St. Clare Mercy Hospital (alle i St. Johns), og Carbonear General Hospital) konstatert over en to-års periode mellom 1 januar 1997 og 31. desember 1998. Kirurgiske prøver var tilgjengelig for 280 av de 292 pasientene identifisert. DNA ble ekstrahert fra formalin-fikserte parafininnstøpte ikke-tumor kolon og rektum vev. Resultater ble konstatert ved hjelp av medisinske journaler frem til juli 2009.
Utvalg og Genotyping av Polymorfisme
De tre gener (
SLC6A4
,
BDNF Hotell og
AVPR1B)
ble prioritert og undersøkt i denne studien på grunn av sine biologiske roller i depresjon eller angst. Vi identifiserte tagSNPs med en mindreårig allelfrekvenser 10% i disse genene ved hjelp av genotype informasjon for kaukasiere postet i HapMap databasen, fase I II (https://hapmap.ncbi.nlm.nih.gov/) og bruke parvis taggeren funksjon implementert i Haploview programmet [17]. Etter denne tilnærmingen, har vi i utgangspunktet valgt ut fem tagSNPs i
SLC6A4 plakater (rs11080121, rs12150214, rs2066713, rs4251417, og rs140700) og to tagSNPs i
BDNF plakater (rs7124442 og rs6265). For
AVPR1B
vi analysert en tidligere rapportert polymorfisme (rs35369693) [18] siden det var ingen HapMap data tilgjengelig. Genotypene ble oppnådd ved en outsourcet genotyping anlegget (The Centre for Applied Genomics Facility, Toronto, Canada) bruker Sequenom MassArray® teknologi. Av de utvalgte, rs11080121 og rs2066713 i
SLC6A4
samt rs7124442 i
BDNF
kunne ikke genotypede med denne metoden SNPs. Som et resultat, ble data fra fem SNP’er inkludert i denne studien. Minst 5% av prøvene ble genotypet to ganger og alle duplisert genotyper var konkordant. DNA-prøver av 8 pasienter hadde mislyktes i å bli genotypet for alle fem polymorfismer undersøkt. Alt i alt minst 94% av pasientene ble genotypet for hver polymorfisme. Disse polymorfismer, deres små allelfrekvenser (MAFs), og de vellykkede genotyping prisene er oppsummert i tabell 1.
koblingsulikevekt (LD) Kart
LD kart over
SLC6A4
genet (figur S1) ble konstruert ved hjelp av HapMap (fase i II) genotype data innhentet fra de kaukasiske prøver (https://hapmap.ncbi.nlm.nih.gov/) ved hjelp av Haploview programmet [17].
Utfall lupen
det primære endepunktet analysert var total overlevelse (OS) definert som tiden fra dato for diagnose frem til dato for død av enhver årsak. Våre sekundære endepunkter var sykdomsfri overlevelse (DFS) og sykdomsspesifikk overlevelse (DSS). DFS er tiden fra diagnose til forekomsten av første tilbakefall, metastaser eller død uavhengig av årsak. DSS er definert som tiden fra diagnose til død på grunn av kolorektal kreft (eller på grunn av postoperative komplikasjoner i løpet av de 30 dager etter kirurgi, n = 17). Pasienter som ikke opplever hendelsen av interesse ble sensurert på datoen for siste oppfølging. Antall hendelser for OS, DFS, og DSS er 162, 171 og 107, henholdsvis.
Demografiske og Clinicopathological variabler
Sykdom scenen, Karakter (dårlig differensiert eller udifferensiert vs godt eller moderat differensiert ), plassering (endetarm vs colon), alder, kjønn (mann vs kvinne), histologi (mucinous vs ikke-mucinous), og mikro stabilitet status (mikro stabil eller mikro ustabilitet-lav (MSS /MSI-L) vs mikro-ustabilitet høy (MSI-H)) ble undersøkt.
Statistical Analysis
Alle genotypene ble først manuelt analysert for å identifisere de store og de små lene og deretter ble gruppert sammen antar dominant arv modellen (aa + Aa vs AA, hvor a er mindre allel og A er større allel). Avvik fra de oppnådde genotypen data fra Hardy-Weinberg likevekt (HWE) ble testet ved hjelp av et nettbasert verktøy beskrevet av Rodriguez og kolleger [19]. Alder ble analysert som en kontinuerlig variabel der som andre variabler ble kategorisert. Vi estimerte overlevelseskurver ved hjelp av Kaplan-Meier-metoden, som også forutsatt at log-rank p-verdier. Forskjeller mellom overlevelse tider av ulike pasientgrupper ble undersøkt ved hjelp av Cox regresjon metoden, som beregnes p-verdiene, hazard ratio (HRS), og 95% konfidensintervall. Disse variablene som hadde p-verdier mindre enn 0,05 i univariate Cox regresjonsanalyse ble inngått en multivariat analyse ved hjelp av samme metode. I genotype kombinasjon analyse for
SLC6A4
SNPs, vi kombinerte pasienter med minst en mindre allel (AG + AA genotyper i
SLC6A4
-rs4251417, CG + CC genotyper i
SLC6A4
-rs12150214, eller AG + AA genotyper i
SLC6A4
-rs140700) og sammenlignet dem med pasientene homozygote for de store lene på disse polymorfismer.
for å teste om inkludering av
SLC6A4
genotyper som en variabel forbedret prediktiv nøyaktigheten av multivariate modellene vi beregnet og sammenlignet Akaike Information Criterion (AIC) [20] for tre OS og DSS-modeller. For både OS og DSS, modell 1 inkludert alder, stadium, klasse, og MSI status; Modell 2 inkluderte
SLC6A4
-rs12150214 genotype i tillegg til variablene i modell 1, og Modell 3 inkludert de samlede
SLC6A4
genotyper i tillegg til variablene i modell 1. For hver modell, AIC ble beregnet ved følgende formel: -2 log sannsynlighet + 2K, hvor -2 log sannsynlighet er sannsynligheten for at Cox regresjonsmodellen og K er antall parametere i modellen som en HR ble beregnet. Modellen med den minste AIC representerer den beste informativ modellen passer dataene.
Sammenheng mellom
SLC6A4
-Kombinert genotyper og pasient demografiske og kliniske parametere ble testet ved hjelp av Chi-kvadrat test. Statistisk signifikans ble satt til p 0,05, alle statistiske testene var tosidig og ble utført ved hjelp av IBM-SPSS programvarepakke (versjon 19). På grunn av den hypotesen genererende natur denne studien, ble korreksjon for multippel testing ikke gjort.
Strøm Beregninger
Strøm beregninger for tilfeldig utvalgte hazard ratio på 2 og 1,5 ble utført for hver polymorfisme hjelp Power og Sample Size programmet [21] forutsatt en oppfølgingstid på 11 år, opptjeningstid på 2 år, og en type-i feil sannsynlighet (α) på 0,05. Som et resultat, ble et minimum 80% studium kraft nådd for hver SNP å detektere en fare forhold på 2, men ikke 1,5. Som forventet, utilstrekkelig studie makt var mer dyptgripende i mindre hyppige polymorfismer (rs4251417 og rs140700 i
SLC6A4 Hotell og rs35369693 i
AVPR1B
gener) i forhold til andre to vanlige polymorfismer (rs12150214 i
SLC6A4 Hotell og rs6265 i
BDNF
).
a) OS (p = 0,030, log-rank test), b) DFS (p = 0,225, log-rank test), og c) DSS (p = 0,159, log-rank test). Tiden er vist i år.
Resultater
baseline karakteristika for denne pasient kohort er oppsummert i tabell 2. Som forventet, de fleste av tilfellene hadde det bra eller moderat differensiert (dvs. lav karakter; 83,6%), ikke-mucinous (84,6%), kolon (79,6%), og MSS /MSI-L (87,9%) svulster. Median alder ved diagnose var 68,4 år. De fem års og ti års samlet overlevelse for denne gruppen var 50% og 40%, henholdsvis. Nesten to tredjedeler av pasientene døde (61,4%) eller opplevd sykdomsprogresjon (dvs. tilbakefall, metastaser eller død; 65,7%) av den siste oppfølgingsdato. I tillegg hadde 40,4% av tilfellene døde av tykktarmskreft (tabell 2).
De mindre allelfrekvenser (MAFs) av polymorfismer er vist i tabell 1. Alle polymorfismer var i Hardy-Weinberg likevekt. De univariate Cox regresjonsanalyse resultater for OS, DFS, og DSS er oppsummert i tabell S1, S2, S3. For
SLC6A4
-rs12150214 polymorfisme, pasienter bærer varianten C-allelet (CG eller CC genotyper) hadde økt risiko for død av enhver årsak (HR: 1,399, 95% KI: 1,031 til 1,897, p = 0,031 ) sammenlignet med pasienter homozygote for de store allel (GG genotype) (figur 1). Men en signifikant sammenheng med denne SNP ble ikke observert i noen DFS eller DSS analysene (figur 1). Økende alder, sykdom scenen, høy tumor Karakter (dårlig differensiert eller udifferensiert), og MSS /MSI-L fenotype var også forbundet med dårligere OS, DFS, og DSS. Vesentlige sammenslutninger av de gjenværende fire polymorfismer i
SLC6A4
,
BDNF
, og
AVPR1B
med OS, ble DFS, eller DSS ikke oppdaget.
a) OS (p = 0,005, log-rank test), b) DFS (p = 0,104, log-rank test), og c) DSS (p = 0,008, log-rank test) . Tiden er vist i år.
Resultatene av den multivariate analysen for OS er vist i tabell 3. I likhet med den univariate analysen, for
SLC6A4
-rs12150214 polymorfisme, sammenlignet til pasienter med alvorlig homozygot genotype (GG), pasienter bærer variant C-allelet (CG eller CC genotyper) hadde økt risiko for død av enhver årsak (HR: 1,572, 95% KI: 1,142 til 2,164, p = 0,005), etter justering for kjønn, alder, klasse, scene og MSI status. Økende alder, klasse, scene, og MSI status var også uavhengige prediktorer for OS i denne kohorten (tabell 3). Tilleggs multivariate analyser viste også at uavhengig sammenslutning av alder, klasse, scene, og MSI status med både DFS og DSS (
data ikke vist
).
Vi utførte også en genotype kombinasjon analyse for tre SNPs fra
SLC6A4
genet. Pasienter med genotyper med minst en mindre allel i en hvilken som helst av de tre SNP ble sammenlignet med pasienter som var homozygote for store alleler. Univariat analyse viste at tilstedeværelsen av i det minste en mindre allel var assosiert med dårligere OS og DSS, men ikke med DFS i vår kohort (tabell 4, figur 2). Mer interessant, når det justeres for andre variabler, tilstedeværelse av minst en mindre allel var uavhengig assosiert med både verre OS (HR: 1,631, 95% KI: 1,190 til 2,236, p = 0,002) og verre DSS (HR: 1,691, 95 % CI: 1,138 til 2,512, p = 0,009) (tabellene 5 og 6). Disse foreningene var sterkere enn de oppdaget da
SLC6A4
-rs12150214 ble analysert alene (tabell 3, figur 1 og 2). AIC beregninger indikerte at tillegg av
SLC6A4
-rs12150214 genotype i de multivariate modellene (både for OS og DSS) også inneholder alder, stadium, klasse, og MSI statusvariabler forbedret modellprediksjoner (tabell 7) . Imidlertid er den beste forbedring ble registrert da produktet inneholdt de kombinerte
SLC6A4
genotyper i tillegg til de kliniske variablene (Tabell 7). I tillegg, når sammenlignet med DSS modellen, modellen forbedringen var mer uttalt i OS-modell.
Det var ingen korrelasjon mellom den kombinerte genotype status og grunnlinjen demografiske og kliniske karakteristika som er oppført i tabell 2 (
data ikke vist
).
den direkte sammenhengen mellom endret 5-HTT aktivitet samt depresjon og prognose i pasienter med kolorektal kreft (piler med brutte linjer) gjenstår å bli etablert av videre studier.
Diskusjoner
Mens veletablerte prognostiske markører som sykdom stadium brukes i prognostication, en inter-pasient prognostiske variabilitet restene [3]. Bedre prognostisk ytelse kan komme fra identifisering av ennå-å-bli gjenkjent prognostiske indikatorer. For eksempel har flere epidemiologiske studier antydet en effekt av livsstilsfaktorer (for eksempel nivå av fysisk aktivitet) på prognose [22], [23]. Selv om det ikke godt studert i tykktarmskreft, emosjonell støtte og psykologiske intervensjoner etter diagnose har vært innblandet i modifikasjon av resultatet [24] – [27]. Følgelig, i denne studien, har vi som mål å teste sammenslutninger av fem genetiske variasjoner i spenning responsgener (
SLC6A4, BDNF, etter og
AVPR1B
) med kliniske resultater i en populasjonsbasert kohort av 280 pasienter med kolorektal kreft fra Newfoundland og Labrador (NL). NL er en av de 13 provinsene /territorier i Canada og har den høyeste forekomsten av tykktarmskreft, samt en av de høyeste kreft dødelighet i Canada [1], [28]. Denne populasjonen er også preget av en høy forekomst av familiær tykktarmskreft [29], [30]. En styrken i vår studie er den lange tiden som pasienter har blitt fulgt (opp til 12,5 år etter kreftdiagnose). Som en konsekvens har vi dokumentert mange hendelser, som økte vår studie makt. En svakhet med studien er at de oppnådde resultater gjenstår å bli replikert i andre kullene. I tillegg ble serum biomarkører med prognostiske potensialer, slik som interleukin-6 (IL-6), karsinoembryonalt antigen (CEA), og karbohydrat antigen 19-9 (CA 19-9) ikke undersøkt i vårt studium.
våre resultater viste at polymorfismer i verken
BDNF
eller
AVPR1B
gener ble korrelert med utfallet i vår pasient kohort, selv om vi ikke kan utelukke falskt negative funn på grunn av manglende tilstrekkelig studie kraft, særlig når det gjelder den relativt sjeldne
AVPR1B-
rs35369693 polymorfisme. Men fant vi at rs12150214 SNP, som er en relativt vanlig G C substitusjon i ikke-kodende region av
SLC6A4
genet, var assosiert med dårlig OS i en univariat så vel som i en multivariat analyse . Spesielt når det justeres for sex, scene, klasse, alder og MSI status, pasientene bærer variant C-allelet (både CC homozygote og CG heterozygoter) var på 57% økt risiko for død (95% KI: 1,142 til 2,164; Tabell 3 ) sammenlignet med pasienter med GG genotype. Når genotypene som inneholder mindre lene ble slått sammen for de tre
SLC6A4
SNPs, vi har oppdaget en signifikant sammenheng med ikke bare OS, men også med DSS (tabell 5 og 6). Disse foreningene var uavhengig av andre klinisk viktige variabler som alder, stadium, klasse, og MSI status. Selv om vår tilnærming ikke inkluderte alle variasjoner i
SLC6A4
genet, disse resultatene tyder på sammenslutningen av flere
SLC6A4
variasjoner med prognosen i pasienter med kolorektal kreft. I tillegg er våre resultater viser at inkludering av
SLC6A4
genotyper, spesielt kombinert genotyper, som en variabel forbedrer prediktiv nøyaktighet av både OS og DSS multivariate modeller (tabell 7). Figur 1 og 2 viser også at de samlede
SLC6A4
genotyper, sammenlignet med rs12150214 genotyper alene, resulterer i en bedre separasjon av pasientoverlevelseskurver.
koblingsulikevekt (LD) kart over
SLC6A4
genet og de relative posisjonene til de tre SNPs undersøkt i denne studien (rs4251417, rs12150214, og rs140700) er vist i figur S1. Disse tre SNPs er alle ikke-kodende polymorfismer og er plassert i ikke-tilknyttede områder av
SLC6A4
genet (dvs. de ikke er korrelert med hverandre; r
2 0,8). Spesielt rs4251417 og rs12150214 ligger i 5′-enden av genet (i intron 1) og rs140700 ligger i intron 6. Ved foreløpig er det ikke klart hvordan disse polymorfismer kan påvirke
SLC6A4
genekspresjon eller funksjon; imidlertid, er det også sannsynlig at andre funksjonelle polymorfismer som er sterkt korrelerte med dem i virkeligheten kan være varianter biologisk knyttet til endret gen-funksjon og således prognose (figur S1).
Så vidt vi vet, er det ingen rapport knytte rs4251417 å understreke respons eller annen sykdom hos mennesker. Men tidligere, den rs12150214 polymorfisme (ligger i LD blokk-2 i figur S1) ble rapportert å være borderline forbundet med Beck Depression Inventory score i en studie som undersøkte 360 mannlige tvillinger [31]. Disse forfatterne også utført en haplotype analyse med polymorfismer knyttet til rs12150214 og funnet ut at denne regionen av
SLC6A4
genet ble forbundet med ikke bare depresjon, men også forhøyet IL-6 nivåer i forsøkspersonene. Interessant, IL-6 er et pro-inflammatorisk cytokin (
se nedenfor
). I en annen studie med 567 forsøkspersoner, Lazary
et al
. [32] har foreslått at rs140700 polymorfismen (eller andre varianter er knyttet til den) virker som et modifiserende middel av depressive symptomer (denne polymorfisme er plassert i den LD blokk-1 i fig S1). Disse tidligere rapporterte funnene tyder på at flere variasjoner innenfor
SLC6A4
genet er sannsynlig å bli involvert i å endre gen-funksjon med negative konsekvenser for stressrespons og depresjon. Dette kan også forklare hvorfor vi har oppdaget en sterkere tilknytning til både OS og DSS i vår pasient kohort når genotypen data for de tre
SLC6A4
SNPs ble slått sammen og analysert i de multivariate analysene. Men i fravær av de psykologiske helseopplysninger i vår årsklasse, vi kan ikke fastslå om den observerte assosiasjon av
SLC6A4
gen med kortere overlevelse ganger er på grunn av sin rolle i psykiske plager eller på grunn av andre biologiske roller
SLC6A4
.
faktisk, i tillegg til sin rolle i psykisk stressrespons, den 5-HTT protein kodet av
SLC6A4
genet så vel som dens ligand ( serotonin) funksjon i immunresponsen og inflammasjon, inkludert i tarmen. For eksempel regulerer serotonin signale krakk overgang i tarmen og serotoninnivåene i dette organ kan endres (enten ved endrede forekomst av serotonin sekresjon eller funksjon av 5-HTT-protein) som et resultat av lokal infeksjon og inflammasjon [33]. Interessant nok en nyere studie ved bruk av en musemodell for kolitt viste at tapet av 5-HTT aktivitet øker graden av betennelse i tykktarmen [34]. Disse funnene tyder på tilstedeværelsen av en to-veis interaksjon mellom 5-HTT og betennelse. Et tilsvarende mønster er også observert i betennelse og depresjon, hvor det synes å indusere eller forsterke andre [35], [36]. Økt eller vedvarende betennelse er også knyttet til tumorprogresjon, inkludert kolorektal kreft [37], [38]. Interessant IL-6 ble tidligere rapportert å være assosiert med variasjoner i
SLC6A4
genet [31] (
se forrige avsnitt
), som også ser ut til å være en formidler av tumorprogresjon i kolorektal kreft [37], [39], [40]. Derfor foreslår vi at følelsesmessig eller fysiologisk stress (dvs. betennelse), og tilhørende nevrologiske og immunresponser kan endres av aktiviteten av 5-HTT protein (enten av miljømessige faktorer eller av genetiske variasjoner i
SLC6A4
genet), noe som kan forklare den dårlige overlevelse observert i vår kohort av pasienter med kolorektal kreft (figur 3). Videre studier på de potensielle rollene til
SLC6A4
genvariasjoner og depresjon i overlevelsen av pasienter med kolorektal kreft er derfor berettiget.
Hjelpemiddel Informasjon
Figur S1.
tre
SLC6A4
SNPs undersøkt i denne studien (rs4251417, rs12150214, og rs140700) er sirklet. De svarte trekanter utpeke LD blokker. De røde firkanter er hvor sammenhengen mellom markørene er den sterkeste. Vær oppmerksom på at genet er vist i en 3 «til 5» retning i denne figuren. Ifølge Haploview (parvise tagger) [17] resultater, rs12150214 er sterkt korrelert med følgende polymorfismer langs
SLC6A4
gen med en korrelasjonskoeffisient (r
2) i 0,85: rs8076005, rs11080122 , rs6354, rs25528, rs2020936, og rs8071667 (merket med stjerner på figur S1)
doi:. 10,1371 /journal.pone.0038953.s001 plakater (TIFF)
Tabell S1.
Betydelige resultater er vist i fet skrift. KI: konfidensintervall, diff: differensiert, HR: farer ratio, MSI-H: mikro ustabilitet-high, MSI-L: mikro ustabilitet-low, MSS: mikro stabil, n: antall prøver tatt med i analysen, vs: versus .
doi: 10,1371 /journal.pone.0038953.s002 plakater (DOC)
Tabell S2.
Betydelige resultater er vist i fet skrift. KI: konfidensintervall, diff: differensiert, HR: farer ratio, MSI-H: mikro ustabilitet-high, MSI-L: mikro ustabilitet-low, MSS: mikro stabil, n: antall prøver tatt med i analysen, vs: versus .
doi: 10,1371 /journal.pone.0038953.s003 plakater (DOC)
tabell S3.
Betydelige resultater er vist i fet skrift. KI: konfidensintervall, diff: differensiert, HR: farer ratio, MSI-H: mikro ustabilitet-high, MSI-L: mikro ustabilitet-low, MSS: mikro stabil, n: antall prøver tatt med i analysen, vs: versus .
doi: 10,1371 /journal.pone.0038953.s004 plakater (DOC)
bekreftelser
forfatterne takker Payal Sipahimalani for teknisk assistanse og Dr. Veeresh Gadag for hans hjelp med AIC beregninger.
