Abstract
Bakgrunn
Mutant p53 protein over-uttrykk har blitt rapportert å indusere antistoffer mot p53. Vi vurderte diagnostisk presisjon av serum p53 (s-p53) antistoffer for diagnostisering av kreftpasienter og sammenlignet de positive tallene for den s-p53 antistoff i ulike typer kreft.
Metoder
systematisk søkte PubMed og Embase, frem til 31. mai ble 2012. studier vurdert for kvalitet ved hjelp QUADAS (kvalitetsvurdering av studier av diagnostisk nøyaktighet). Den positive Sannsynligheten ratio (PLR) og negativ sannsynlighetsforhold (NLR) ble slått sammen separat og sammenlignet med generelle nøyaktighet tiltak ved hjelp av diagnostiske odds ratio (Dors) og areal under kurven (AUC). Meta regresjon og subgruppeanalyser ble gjort, og heterogenitet og publikasjonsskjevhet ble vurdert.
Resultater
Av 1089 studier i utgangspunktet identifisert, 100 kvalifiserte studier med 23 forskjellige typer svulst oppfylte inklusjonskriteriene for meta-analyse (tilfeller = 15953, kontroller = 8694). Men vi kunne utføre selvstendig metaanalyse på kun 13 av 36 typer svulster. Omtrent 56% (56/100) av de inkluderte studiene var av høy kvalitet (QUADAS score≥8). Sammendrags estimatene for kvantitativ analyse av serum p53 antistoff i diagnostisering av kreft var: PLR 5,75 (95% KI: 4,60 til 7,19), NLR 0,81 (95% KI: 0,79 til 0,83) og DOR 7,56 (95% CI: 6.02- 9,50). Men for de 13 typer kreft som meta-analyse ble gjennomført, rekkevidden for PLR (2,33 til 11,05), NLR (0,74 til 0,97), DOR (2,86 til 13,80), AUC (0,29 til 0,81), og positiv rate (4,47% -28,36%) indikerte betydelig heterogenitet. Vi fant ut at brystkreft, tykktarms, spiserøret, mage, lever, lymfom, lunge og eggstokkreft hadde relativt rimelig diagnostisk nøyaktighet. De resterende resultatene av de fem typer kreft antydet at s-p53 antistoff hadde begrenset verdi.
Konklusjoner
Den nåværende bevis tyder på at s-p53 antistoff har potensial diagnostisk verdi for kreft, spesielt for bryst, colorectal, spiserøret, mage, lever, lymfom, lunge og eggstokkreft. Resultatene viste at s-p53 antistoff hadde høy korrelasjon med kreft
Citation. Zhang J, Xu Z, Yu L, Chen M, Li K (2014) vurdering av potensialet diagnostisk verdi av Serum p53 antistoff for kreft: En meta-analyse. PLoS ONE 9 (6): e99255. doi: 10,1371 /journal.pone.0099255
Redaktør: Balraj Mittal, Sanjay Gandhi Medical Institute, India
mottatt: 25 juni 2013; Godkjent: 13 mai 2014; Publisert: 09.06.2014
Copyright: © 2014 Zhang et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Forfatterne har ingen finansiering eller støtte til rapporten
konkurrerende interesser:.. forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Kreft er den nest største dødsårsaken etter hjerte sykdom, sto for 23% av alle dødsfall [1]. Fra 2007 til 2008 sank alders standardisert kreft dødeligheten 1,5%, fra 178,4 (per 100.000) til 175,8 [1] Til tross for en nedgang i kreft dødelighet i høy ressurs land, for eksempel USA, antall kreft tilfeller og dødsfall er anslått til mer enn det dobbelte verdensbasis i løpet av de neste 20-40 årene [2]. I 2030 er det anslått at det vil være 26 millioner nye krefttilfeller og 17 millioner kreftdødsfall per år. Den forventede økningen vil bli drevet i stor grad av vekst og aldring av populasjoner, og lav-middels-ressursland vil bli hardest rammet [2]. Videre er de tidlige stadier av kreft er vanligvis asymptomatiske, og prognosen for denne sykdommen er ugunstig på tross av fremskritt innen terapi. Kreft har lenge vært anerkjent som en flertrinnsprosess som involverer ikke bare genetiske endringer overdragelse vekst fordel, men også faktorer som forstyrrer regulering av vekst og differensiering [3]. Det er mulig at noen av disse faktorene kan bli identifisert ved hjelp av auto-antistoffer som oppstår i løpet av tumorigenesis. Mutasjoner i tumor suppressor genet p53 er de mest observerte genetiske avvik i humane kreftformer [4]. Proteinproduktet av p53-genet er et kjernefysisk fosfoprotein uttrykt i normale celler. I serum hos friske individer tilstedeværelse av p53 protein og anti-p53-antistoffer er ekstremt sjeldne [5]. Mutasjoner i dette gen forårsake en opphopning av ikke-funksjonelle proteiner, på grunn av økt stabilitet og en lengre halveringstid på flere timer sammenlignet med 20 min halveringstiden for villtype p53 [5]. Den akkumulerte protein da fungerer som et antigen, med påfølgende utvikling av antistoffer (anti-p53-antistoffer), som er detekterbar i vev, sloughed celler, blod og andre kroppsvæsker [5]. Med utviklingen av molekylære bioteknologi, en svært spesifikk autoantistoffrespons i systemiske autoimmune sykdommer generelt forutsier den biologiske fenotypen av sykdommen, noe som gjør autoantistoffer klinisk verdifull og nyttig diagnostisk [6]. Selv om det aktuelle diagnostiske prosedyrer (patologiske undersøkelser av resekterte prøver) forbedre nøyaktigheten av diagnosen, slike fremgangsmåter er ofte invasiv, ubehagelig, upraktisk og dyrt. Det er derfor et stort behov for identifisering av nye non-invasive diagnostiske metoder for tumordeteksjon. Et stort antall studier på den potensielle diagnostiske verdien av serum p53-antistoff for en rekke kreftformer er blitt publisert, og har rapportert varierende resultater. Vårt mål var å oppnå de beste estimater av den diagnostiske nøyaktigheten av serum p53 (s-p53) antistoff for påvisning av kreft, og for å gjøre sammenligninger om den diagnostiske verdien av s-p53 antistoff i ulike typer kreft ved å utføre en systematisk gjennomgang og meta-analyse.
Materialer og metoder
Søkestrategi strategi~~POS=HEADCOMP og studievalg
Vi gjorde en systematisk gjennomgang av originalartikler som analyserte den diagnostiske rollen s-p53 antistoff hos pasienter med kreft, uten begrensning språk. Vi identifiserte 1090 artikler fra søk i PubMed og EMBASE databaser ved hjelp av søkeordene «svulst», «blod eller serum «,» seropositive eller serum antistoff «,» p53 eller TP53 «. Ingen start data grense ble brukt. Detaljer om søkestrategien er vist i tabell S2 i filen S1. Artikler ble også identifisert ved bruk av relaterte artikler funksjon i PubMed, og referansene til identifiserte artiklene ble søkt manuelt.
To lesere (J Zhang og ZW Xu) uavhengig inspisert tittel og sammendrag av hver referanse for å identifisere de studiene som var sannsynlig å rapportere den diagnostiske verdien av serum p53 (s-p53) antistoff, og deretter fått fulltekst. Uenighet om studievalg ble vedtatt ved konsensus. Den fullstendige teksten ble hentet for artikler som ikke kunne utelukkes på grunnlag av tittel og abstrakt å bestemme inkludering. Inklusjonskriterier for primærstudiene var som følger: (i) deltakere: alle tilfeller må ha blitt diagnostisert av patologisk undersøkelse av vevsprøve prøver, må serum er samlet for anti-p53 analyse før noen behandling, f.eks kjemoterapi eller strålebehandling, og kontrollene var uten andre kreftformer, (ii) indeks test: studier evaluert diagnostiske verdien av s-p53 antistoff hos kreftpasienter, (iii) Utfall: studier rapportert positive verdier av tilfellene og kontroller, og resultatene av en individuell studie på diagnostisk nøyaktighet kan oppsummeres i en 2 × 2 bord, (iv) studiedesign: Ingen restriksjoner ble gjort med hensyn til å studere design (tverrsnitt, case control, kohortstudie) eller datainnsamling (prospektiv eller retrospektiv) . For å unngå doble data identifiserte vi artikler som inkluderte den samme gruppen av pasienter ved å gjennomgå inter-studie likhet i det landet der undersøkelsen ble gjort, etterforskere i studien, kilde av pasienter, rekruttering periode, og inklusjonskriterier. Når de samme etterforskerne rapporterte resultater oppnådd på den samme gruppen av pasienter i flere publikasjoner, ble bare den største serien med i analysen.
Vurdering av metodisk kvalitet
To avhengige lesere (J Zhang og ZW Xu) brukt 11 varer av publiserte QUADAS (kvalitetsvurdering for studier av diagnostisk nøyaktighet) retningslinjer som et verktøy for å vurdere de inkluderte studiene, og uenigheter ble løst ved konsensus. De 11 elementene ble anbefalt av Cochrane Collaboration Metoder Group på screening og diagnostiske tester [7]. Elementene fikk en score på «1» hvis elementet stillingen var «ja» og samlet score var 11. Postene dekket pasienten spektrum, referansestandard, sykdomsutvikling bias, verifikasjon bias, anmeldelse av bias, klinisk vurdering bias, innlemmelse bias, test gjennomføring, studie uttak, og ubestemte resultater. Den QUADAS verktøyet blir presentert sammen med retningslinjer for å utføre hvert av elementene som inngår i verktøyet.
Data utvinning og forvaltning
Den primære anmelder (J Zhang) utført foreløpige uttak av data fra hver valgt studie ved hjelp av en standard form. Tilsvarende vil en andre anmelder (Zhiwei Xu) også hentet ut data som skal brukes i meta-analyse ved hjelp av samme form. Inter-anmeldelse avvik ble løst ved diskusjon. Følgende kjennetegn studier ble hentet: (i) grunnleggende informasjon: dirigent, studere ID og studere detaljene (første forfatter, utgivelsesår, studielandet, tumortype), (ii) studie valgbarhet: basert på inkludering /eksklusjonskriteriene for å vurdere igjen og å registrere årsaken til de ekskluderte studiene, (iii) metoder for studien egenskaper: deltakernes inkludering /eksklusjonskriterier, etnisitet, sykdom stadium, histologi scenen, standard referanse, type kontroll, (iv) indeks tester: utvinning tid og lagringstemperatur for prøven, bestemmelsesmetoden, cut-off-verdi, blind (enkelt-blind eller doblet-blind), en detaljert rapport av analyseprosedyren, (v) resultat: den positive verdien av tilfellene og kontroller, og andre sammenligningsdata (for eksempel bety alder, kjønn ratio, røyking, drikking) mellom saker og kontroller. Vi registrerte dataene i henhold til ulike typer kreft. Hvis data fra en hvilken som helst av de ovennevnte kategoriene ikke ble rapportert i den primære artikkelen, ble behandlet elementer som «ikke rapportert». Vi fikk ikke kontakt med forfatterne for ytterligere detaljer.
Statistiske analyser
Vi brukte standardmetoder anbefales for meta-analyse av diagnostiske test evalueringer [8]. Statistisk analyse ble basert på følgende trinn. 1) Presentasjon av resultatene fra enkeltstudier. Hver studien ble presentert med bakgrunnsinformasjon (utgivelsesår, country, utvalg av pasienter og metodiske egenskaper). 2) Søke etter tilstedeværelsen av heterogenitet. Når forskjellige studier hadde stort sett forskjellige resultater, kan dette skyldes enten tilfeldige feil eller heterogenitet på grunn av forskjeller i klinisk eller metodologiske karakteristikker av studiene. En chi-kvadrat test ble brukt til statistisk teste tilstedeværelsen av heterogenitet i studieresultater. 3) Testing av nærværet av cut-off-terskel effekter. Estimater av diagnostisk nøyaktighet variere hvis ikke alle studier brukte samme cut-off point for et positivt testresultat eller for referansestandard. Variasjon i parameterne for nøyaktighet kan delvis skyldes variasjon i cut-off point. Vi testet for tilstedeværelse av en avslutningspunkt effekt mellom studier ved å beregne Spearman korrelasjonskoeffisient mellom sensitivitet og spesifisitet av alle inkluderte studiene. 4) Håndtering av heterogenitet. 5) Statistisk pooling. Den positive Sannsynligheten ratio (PLR), negativ likelihood ratio (NLR) og deres 95% konfidensintervall (KI) ble beregnet ved hjelp av en tilfeldig effekt-modell basert på arbeidet til Der Simonian og Laird [9]. Sannsynligheten ratio omfatter både sensitivitet og spesifisitet av testen, og gir et direkte anslag på hvor mye et testresultat vil endre oddsen for å ha en sykdom [10]. PLR angir hvor mye oddsen av sykdommen øker når en test er positiv, og NLR indikerer hvor mye oddsen av sykdommen reduseres når en test er negativ [10]. Sannsynlighetsforhold på 10 eller 0,1 generere store og ofte avgjørende skifter fra pretest til posttest sannsynlighet (indikerer høy nøyaktighet) [10]. Ifølge ærlig og Khan [11], sensitivitet og spesifisitet anses som upassende for meta-analyser, da de ikke opptre uavhengig når de er slått sammen fra forskjellige primærstudier for å generere separate gjennomsnitt. Nøyaktigheten mål som ble brukt var den diagnostiske odds-ratio (DOR) beregnet av Moses «konstanten for lineær modell, noe som indikerer endringen i diagnostiske utførelsen av prøven som studeres per enhet økning i kovariante [12]. Den DOR er en enkelt indikator på test nøyaktighet som kombinerer sensitivitet og spesifisitet data i et enkelt tall [13]. DOR verdier varierer fra 0 til uendelig, med høyere verdier indikerer bedre diskriminerende teste ytelsen (høyere nøyaktighet) [13]. En DOR på 1,0 indikerer at en test ikke diskriminerer mellom pasienter med sykdommen og de uten det [13]. Sammendrag mottaker som opererer karakteristiske kurver ble anvendt for å sammenfatte generelle teste ytelsen, og arealet under SROC kurven (AUC) ble beregnet. Den SROC kurven har blitt anbefalt å representere resultatene av en diagnostisk test, basert på data fra meta-analyse, og arealet under SROC kurven (AUC) er ikke bare nyttig for å oppsummere kurven, men også ganske robust til heterogenitet [14 ], [15]. En tidligere studie viste at for å demonstrere utmerket nøyaktighet, bør AUC være i området 0,97 eller høyere [16]. AUC på 0,93 til 0,96 er veldig bra; 0,75 til 0,92 er god. En AUC mindre enn 0,75 kan likevel være rimelig, men testen har åpenbare mangler i sin diagnostisk nøyaktighet. Det potensielle problem i forbindelse med sensitivitet og spesifisitet på 100% blir løst ved tilsetning av 0,5 til alle cellene i den diagnostiske to x to bord [8]. Det betyr at vi legger 0,5 til hver celle i bare studier med null celler.
Vi brukte en chi-squared test for å oppdage statistisk signifikant heterogenitet. Mellom-studie heterogenitet ble vurdert ved hjelp av I
2, i henhold til følgende formel: I
2 = 100% x (Cochran Q-frihetsgrader) /Cochran Q [17]. For å vurdere cut-off-terskel effekter, ble forholdet mellom sensitivitet og spesifisitet evaluert ved hjelp av Spearman korrelasjonskoeffisient r. Mulige kilder til heterogenitet ble undersøkt ved meta-regresjon, som brukte en generalisering av Littenberg og Moses lineær modell vektet med den inverse av variansen [11]. Også har vi gjennomført subgruppeanalyse. For å vurdere den statistiske utfallet gyldighet, vi har oppdaget den samlede utfallet av sensitivitetsanalyse. Siden publikasjonsskjevhet er av interesse for meta-analyse av diagnostiske undersøkelser, vi testet for mulig tilstedeværelse av denne skjevheten ved hjelp av trakt plott [18]. Publikasjonsskjevhet er vurdert visuelt ved hjelp av et punktplott av den inverse av kvadratroten av den effektive utvalgsstørrelse (1 /ESS1 /2) versus den diagnostiske logg odds ratio (lnDOR) som bør ha en symmetrisk traktform når publikasjonsskjevhet er fraværende [19]. Formell testing for publikasjonsskjevhet kan utføres av en regresjon av lnDOR mot 1 /ESS1 /2, vekting av ESS [19], med p 0,05 for stigningstallet indikerer betydelig asymmetri. Alle analyser ble gjennomført ved hjelp av Meta Disc statistisk programvare (versjon 1.4, Ramon y Cajal Hospital, Madrid, Spania) [20] og Stata SE12.0 programvare (Stata Corporation)
Resultater
Søk. resultater og studere egenskapene
Abstracts og titlene på 1090 primærstudier med 23 ulike typer kreft ble identifisert for første gjennomgang ved hjelp av søkestrategier. Etter å ha lest titler og sammendrag, ble 896 urelaterte artikler ekskludert, noe som resulterer i kjøp av 257 full-tekstene på rollen s-p53 antistoff i diagnostisering av kreft (figur 1). Av disse publikasjonene, 66 artikler, inkludert en gjennomgang og kasuistikk, ble ekskludert fordi de gitt mangelfull informasjon. En ytterligere 38 ble ekskludert fordi det var ingen kontroll, og 33 studier ble ekskludert fordi de fokusert på p53-genet og p53 protein, men ikke oppdage s-p53 antistoff. Som en konsekvens, ble bare 120 publikasjoner anses å være kvalifisert for inkludering i analysen. Men 20 studier med kontroller ble senere ekskludert fordi de ikke tillater beregning av sensitivitet eller spesifisitet. Til slutt, de resterende 100 artikler (se referanse 1-100 i File S1), basert på tilfeller med kreft og kontroller uten kreft, var tilgjengelige for meta-analyse, og de diagnostiske kjennetegn ved disse studiene, sammen med QUADAS score, er skissert i Tabell S1 (a, b) i filen S1. Disse studiene etterfulgt flere forskjellige egenskaper. Studiene inkluderte ble utført i ulike land, 58 av 100 studier ble utført i vestlige land, 39 i Asia, en (se referanse 69 i File S1) i Brasil, en (se referanse 85 i File S1) i Nigeria, og en ( se referanse 91 i File S1) i en multisenterstudie. Publikasjonen år med kvalifiserte studiene varierte fra 1987 til 2011. 15 studier valgte påfølgende pasienter, tre (se referanse 1,77,96 i File S1) valgte tilfeldige pasienter, og 82 rapporterte ikke relatert informasjon. Bare tre studier (se referanse 63,73,100 i File S1) var prospektive studier. 41 studier gitt TNM stadium og 19 gitt histologi scenen. 54 av studiene inkluderte friske frivillige som en kontroll, 20 studier inkludert friske frivillige og pasienter med benign sykdom som kontroller, 20 studier inkluderte kun godartet sykdomskontroll, og de resterende 6 (se referanse 3,7,10,37,61, 97 i File S1) ikke rapportere den type kontroll.
Metodisk kvalitet på inkluderte studier
Kvalitetsvurdering basert på QUADAS retningslinjer ble gjennomført på alle 100 studier inkludert for systematisk gjennomgang . Av de 100 utvalgte studier, 56 hadde en QUADAS score≥8, 21 hadde en QUADAS poengsum = 7, 18 hadde en QUADAS poengsum = 6, og fem hadde en QUADAS poengsum = 5. I den totale inkluderte studier (se figur S1 i filen S1), mer enn 90% av de inkluderte studiene hadde høy kvalitet i form av unngått delvis bekreftelse, unngikk differensial verifisering, forklarte relevant klinisk informasjon og uttak. Omtrent 75%, 60% og 50% av de 100 studier hadde høy kvalitet i evaluerings elementer i forhold til uninterpretable resultatene rapportert (intermediat testresultater, innlemmelse unngås og akseptabel referansestandard, henholdsvis). Omtrent 80% av de støtteberettigede studiene var usikker på om indekstestresultatene ble blindet (om etterforskerne som avgjorde indeksen testresultatene var blind for pasienten?). Når det gjelder representanten spekteret, ca, 50% av de inkluderte studiene hadde lav kvalitet, 40% var høy kvalitet og 10% rapporterte ikke informasjon om hvordan deltakerne ble inkludert.
diagnostisk nøyaktighet
i 100 kvalifiserte studier med 23 forskjellige typer kreft, var det 13 typer av kreftformer som kan bli utsatt for meta-analyse (tabell 1). Meta-analysen ble ikke gjennomført på sju typer kreft (vulva, hjerne, svangerskaps trofoblastiske, myk bindevev, hud, urinrør og urin svulster) fordi hver tumortype hadde bare én studie inkludert. Vi foretok ikke meta-analyse på de resterende tre (kronisk myelogen leukemi, nasopharynx kreft, skjoldbruskkjertelen) typer kreft fordi primærstudiene ikke fokusere på enkelt kreft, men heller på varianter av kreft, og rapporterte ikke detaljert informasjon om den metodiske kvaliteten på studiene. For alle kreftformer som inngår i de 100 studiene, den samlede DOR var 7,56 (95% KI: 6,02 til 9,50), noe som indikerer at s-p53 antistoff kan være en nyttig biomarkør for kreftpasient diagnose. Det syntes å være kvalitative bevis for heterogenitet mellom studiene (jeg
2 = 48,9%). Vi analyserte den symmetriske SROC av s-p53 antistoff og AUC var 0,67, noe som indikerer at S-p53 antistoffer hadde rimelig nøyaktighet i form av differensialdiagnose i tilfeller av kreft. Av de 100 utvalgte studier, sensitivitet og spesifisitet varierte fra 2,90% -68,30% og 67,30% -100%, henholdsvis. I denne studien, en samle PLR på 5,75 (95% KI: 4,60 til 7,19) antyder at pasienter med kreft har omtrent seks ganger høyere sjanse for å bli e-p53 antistoff-positive sammenlignet med pasienter uten kreft. Dessuten var det heterogenitet mellom Plrs, med jeg
2 = 48,90%. Tilsvarende fant vi signifikant heterogenitet for alle kvalifiserte studier om NLR, med jeg
2 = 91,10%. Det sammenslåtte negative sannsynlighetsforhold var 0,81 (95% CI: 0,79 til 0,83), hvilket indikerer at pasienter uten kreft har en 1,25-ganger høyere sjanse for å bli s-p53-antistoff-negative, sammenlignet med pasienter med kreft. Derfor blir positiv for s-p53 antistoff hadde mer diagnostisk verdi enn å være negativ i klinisk praksis for å oppdage kreft.
For meta-analyse for alle 13 typer kreft, vi brukte de samme statistiske analysemetoder og indikatorer som ovenfor for de 100 kvalifisert studier for å evaluere hver for diagnostisk nøyaktighet av s-p53-antistoff for et enkelt kreft. Som vist i tabell 1, områdene av PLR, NLR, DOR, AUC, og positiv hastighet var (2,33 til 11,05), (0,74 til 0,97), (2,86 til 13,8), (0,29 til 0,81), (4,47% – 28,36%), henholdsvis. Vi fant ut at brystkreft, tykktarms, spiserøret, mage, lever, lymfom, lunge og eggstokkreft hadde en relativt rimelig diagnostisk nøyaktighet. De gjenværende samlede resultatene av de fem typer kreft foreslått at s-p53-antistoff hatt begrenset verdi for diagnose, spesielt for oral cancer. I tillegg har vi listet opp de ringte av sensitivitet og spesifisitet for 13 forskjellige typer kreft (se Figur S2-S14 i filen S1).
I våre metaanalyser, var det 38 studier som inkluderte godartet sykdom som en negativ kontroll. Sammenslåtte analyseresultater av de ovenfor 38 studiene viste lavere diagnostisk treffsikkerhet enn de samlede resultater av 100 inkluderte studier. Resultatene av meta-analyse viste en PLR av 3,28 (95% KI: 2,32 til 4,62), NLR på 0,83 (95% KI: 0,80 til 0,87), DOR av 4,28 (95% KI: 2,93 til 6,26), og AUC på 0,58. Dette indikerte også at begrenset utformingen av studien kunne produsere mer objektive resultater, som generelt en tendens til å være på randen av egnethet for klinisk praksis. Videre sammenligningen mellom kreft og tilhørende godartet sykdom objektivt indikerte at s-p53 antistoff hadde potensial diagnostisk verdi for kreft.
Mulige kilder til heterogenitet
Terskelen for å ringe et resultat ubestemmelige kan avvike mellom studier. Beregning av Spearman korreksjons koeffisienten mellom logit av følsomhet og logit av 1-spesifisitet av s-p53-antistoff var 0,322 (p = 0,001), noe som indikerer det var en terskeleffekt, og den positive korrelasjonen hadde statistisk signifikans [21]. Meta-regresjon og undergruppe-analyser ble benyttet for å utforske den generelle heterogenitet og mulige kilder til heterogenitet, som kan omfatte variasjoner i kvaliteten av metodikk i studiene (QUADAS), analysefremgangsmåten, representasjon av deltakere (prosentandelen av fase I i kreft), negative kontroller, og /eller prøveinnsamlings ganger mellom hver studie. Meta-regresjon indikerte at de ovennevnte variabler ikke var kildene til heterogeniteten for s-p53-antistoff fordi alle p-verdiene var større enn 0,05. Den RDOR (relativ diagnostiske odds ratio) verdien var mer enn én om blinding, standard referanse, og negativ kontroll (data ikke vist). Hvis det er mulig, har vi gjennomført subgruppeanalyse for alle kovarianter vi hentet (tabell 2). De 100 utvalgte studier ble fordelt etter samlet poengsum inn i 2 grupper: scores≥8 (n = 56) og score 8 (n = 44). Det var en forskjell mellom ytelsen til datasett som scored≥8 (DOR, 5,92) sammenlignet med score til 8 (DOR, 10,28). Studier ble gruppert basert på deres bestemmelsesmetoden [ELISA (n = 85) eller andre (n = 13)]. ELISA-analysemetoden (DOR, 7,08) hadde lavere diagnostisk presisjon enn de andre analysemetoder (DOR, 12,04), så som immunoblot eller western-blot. Det var også en forskjell mellom den teste ytelsen av trinn I% ved 20% (n = 15, DOR, 7,28) og trinn I% ≦ 20% (n = 26, DOR, 7,38). Tre forskjellige typer av negative kontroll ble anvendt: friske kontroller (n = 54), godartet sykdom kontroller (n = 20), og friske og godartede sykdommer kontroller (n = 20). Den diagnostiske nøyaktigheten av de tre undergruppene var som følger: friske kontrollgruppen (DOR, 10,41), godartet sykdomskontroll (DOR, 4,20), og sunn og godartet sykdomskontroll (DOR, 7,02). Imidlertid var det ingen forskjell mellom den undergruppe av prøveinnsamling tid [Før behandling (n = 20), DOR, 7,25; før diagnose (n = 7), DOR, 6,12]. Fra undergruppe analyseresultatene ovenfor, de viktigste heterogenitet kildene var studiekvalitet (QUADAS), analysemetode, stadium I%, og negative kontroller.
Følsomhetsanalyse og publikasjonsskjevhet
Å avgjøre om en enkelt datasett ble pådra seg utilbørlig vekt i analysen, vi systematisk fjernet 1 datasett om gangen, og beregnet jeg
2 for den gjenværende gruppen. Dette ble gjennomført for statistiske analysemetoder, studiekvalitet, utvalgsstørrelse og studiedesign. Vi brukte en fast effekt modell for å analysere data på nytt for å erstatte den tilfeldige effekt modellen, men resultatene ga ingen åpenbare endringer. Når vi ekskludert studiene (QUADAS scorer ≦ 6, n = 23) for å samles dataene (QUADAS scorer 6, n = 77), var resultatene så gode som resultatet av de 100 utvalgte studier. Når vi ekskludert studiene (n = 15) uten matchet saker og kontrollutvalget størrelse, resultatene var lik de opprinnelige resultatene. I tillegg, når vi ekskluderte studier som undersøkte ulike kreftformer (n = 9), men ikke gi detaljert informasjon om deltakerne, forble resultatene uendret, noe som indikerer at vår meta-analyse gitt stabilisert resultater. En Deek trakten plott (figur 2) viste en asymmetrisk fordeling av punktene i trakten tomten for påvisning av publikasjonsskjevhet (skjærings, 3,09; 95% CI, 2,54 til 3,63; P = 0,000), noe som indikerer at publikasjonsskjevhet var sannsynlig
trakten grafen plotter DOR (diagnostiske odds ratio) mot 1 /root (effektiv utvalgsstørrelsen). Den stiplede linjen er regresjonslinjen. Resultatet av testen for publikasjonsskjevhet viste publikasjonsskjevhet (p 0,001).
Diskusjoner
I en systematisk gjennomgang av publisert litteratur, finner vi at pasienter med kreft har en høyere sjanse for å bli s-p53-antistoff-positive, sammenlignet med pasienter uten kreft, og at forholdet av sjansen for et positivt testresultat hos kreftpasienter er omtrent seks ganger sjanser for et positivt testresultat blant ikke-cancer individer. Videre er forholdet mellom oddsen for et positivt testresultat hos kreftpasienter omtrent 3 ganger oddsen for et positivt testresultat for godartet sykdom. I korte trekk, er den positive frekvensen av s-p53-antistoff i de fleste kreftpasienter høyere enn hos friske og benigne kontroller. Derfor er en positiv s-p53 antistoff-test diagnostikk av kreft. Disse resultatene er linje med den publiserte artikkel [22], som er en del av denne artikkelen.
Det er ikke uvanlig at s-p53-antistoff kan påvises i de fleste kreftformer. Studier av molekylærbiologi av ondartede svulster understreke betydningen av en rekke proto-onkogener og tumorsuppressorgener i humane kreftformer. Dermed er jakten på biomarkører som kan diagnostisere ulike typer kreftsykdom som viktig for bedre behandling av pasienter. Flere studier rapporterer at serum p53 antistoffer (s-p53 ABS) er påvist i ulike populasjoner som har økt risiko for å utvikle ondartet sykdom [23], [24]. Positive priser for markører i kreft kan være forskjellig i henhold til sykdommen stadium av pasienten fordi anti-p53 kan akkumuleres i de tidlige stadier av kreftutvikling. Shigeo Yoshizawa trodde p53 Abs er vanligvis IgG, noe som indikerer en sekundær respons etter langvarig immunisering av p53 protein opphopning; således er det rimelig å anta at slike p53-Ab’er kan brukes som en tidlig indikator på p53-mutasjoner i tumorer hvor slike endringer forekommer tidlig i løpet av tumorprogresjon (se Reference 89 i File S1). I en tidligere studie (se referanse 57 i File S1), positive priser for anti-p53 i kliniske kreft etapper I og II varierte fra 33% til 50%, og var større enn de som finnes i etapper III og IV. S-p53 Abs kan brukes til å følge responsen hos pasienter med maligne tumorer i løpet av behandlingen (se Reference 22 i File S1). I tillegg kan denne strategien med å kombinere markører kan være et aktuelt tilnærming til lav-positivitet utstedelse av konvensjonelle markører i screening for lungekreft. Egentlig Yongjung Park (se referanse 99 i File S1) fant at kombinasjonen av 2 eller 3 markører, inkludert anti-p53, hadde større AUC enn gjorde en enkelt markør eller en kombinasjon av andre markører uten anti-p53. På grunn av at ELISA-analysen er en rask og enkel analyse for å påvise p53-antistoffer, kan s-p53 Abs tjene som en nyttig markør for diagnose i kreftpasientgrupper. Ifølge vår meta-analyse, gir vi bevis for at påvisning av s-p53 antistoff er potensielt verdifull for kreftdiagnose (AUC = 0,71). I 13 forskjellige typer svulster som vi gjennomførte en meta-analyse, er det tydelig diagnostisk verdi for s-p53 antistoffer. Overraskende, vår meta-analyseresultater viser at for lymfom, spiserøret, hepatisk, kolorektal, gastrisk, eggstokk og lunge cancer, s-p53-Ab’er ha rimelig diagnostisk verdi (tabell 1). AUC-verdien, som er indikativ for diagnostiske egenskaper, var som følger: lymfom (0,81), spiserøret (0,74), hepatisk (0,75), bryst (0,71), kolorektal (0,67), mage (0,70), eggstokk (0,65), og lunge (0,59) kreft. QUADAS, som kan brukes til systematisk gjennomgang av diagnostiske nøyaktighet studier, ble brukt til å vurdere den metodiske kvaliteten på de inkluderte studiene. Vår meta-analyse viser at den metodiske kvaliteten på rapporter om diagnostiske undersøkelser av s-p53-antistoff er moderat, som bestemmes av QUADAS verktøy [25].
I meta-analyse, ble slått sammen indikatorer vanligvis brukes til homogenitet studier. Men de fleste diagnostiske vurderinger viser betydelig heterogenitet mellom de inkluderte studiene på grunn av de ulike grenseverdier og analysemetoder [8].
