Abstract
Bakgrunn
sykelighet og dødelighet av kreft øker bemerkelsesverdig hvert år. Det er en tung byrde for familien og samfunnet. Påvisningen av prognostiske biomarkører kan bidra til å forbedre theraputic effekt og forlenge levetiden for pasientene. microRNAs har en innflytelsesrik rolle i kreft prognose. Resultatene av artiklene diskuterer forholdet mellom mikroRNA polymorfismer og kreft prognose er inkonsekvent.
Metoder
Vi gjennomfører en meta-analyse av 19 publikasjoner om sammenslutning av fire vanlige polymorfismer, mir-146a rs2910164 , mir-149 rs2292832, mir-196a2 rs11614913 og mir-499 rs3746444, med kreft prognose. Samlede Fareforhold med 95% konfidensintervall for forholdet mellom fire genetisk polymorfisme og total overlevelse, er Regelmessighet overlevelse, Sykdomsfri overlevelse, tilbakefall beregnet. Subgruppeanalyse befolkning og type svulst er gjennomført.
Resultater
GG genotype av mir-146a kan være beskyttende faktor for total overlevelse, spesielt i kaukasiske befolkningen. C-holdige genotyper av mir-196a2 fungere som en risiko rolle for total overlevelse. Det samme resultatet foreligger i asiatiske befolkningen, i ikke-småcellet lungekreft og fordøyelses kreft. Pasientene med C-allelet av mir-149 har en bedre total overlevelse, spesielt i ikke-småcellet lungekreft. Ingen signifikante resultater oppnås for mir-499 polymorfismer.
Konklusjoner
Genetiske polymorfismer i mir-146a, mir-196a2 og mir-149 kan være assosiert med total overlevelse. Denne effekten varierer med forskjellige typer kreft. Genetisk polymorfisme i mir-499 kan ha noe å gjøre med kreft prognose
Citation. Xia L, Ren Y, Fang X, Yin Z, Li X, Wu W, et al. (2014) Prognostic rolle Vanlige mikroRNA Polymorfisme i Kreft: Bevis fra en meta-analyse. PLoS ONE 9 (10): e106799. doi: 10,1371 /journal.pone.0106799
Editor: William B. Coleman, University of North Carolina School of Medicine, USA
mottatt: 15 april 2014; Godkjent: 01.08.2014; Publisert: 22 oktober 2014
Copyright: © 2014 Xia et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet:. Den forfatterne bekrefter at alle data som underbygger funnene er fullt tilgjengelig uten restriksjoner. Alle relevante data er i avisen og dens saksdokumenter filer
Finansiering:. Gi no. 81272293 og nei. 81102194 fra National Natural Science Foundation i Kina. ZBS og YZH mottatt midlene. Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Kreft er en primær årsak til sykelighet og dødelighet i de aller marjority av regioner i verden. Verdens antatt forekomst og dødelighet i 2012 er henholdsvis 14.09 million og 8,2 millioner, [1], [2]. Ifølge utviklingstrekket, vil de nye tilfeller i 2030 nå 22,2 millioner [3]. Kreft selv og medisinsk behandling for kreft har vært en tung byrde for både familie og samfunn. En stadig økt oppmerksomhet, disse årene, fokuserer på avdekking av metodene som kan behandle pasienter effektivt og økonomisk. Påvisning av biomarkører vil bidra til å diagnostisere underliggende pasienter på et tidlig tidspunkt og identifisering av målrettede genetiske områder kan fremme theraputic effekt og forlenger levetiden til pasientene.
Med utviklingen i medisinsk forskning, er det allment anerkjent at polymorfismer i mikroRNA gener kan fungere som en viktig rolle i kreftutvikling og progresjon. microRNAs (mirnas) er den endogene, små ikke-kodende RNA med en lengde på 18-25 nukleotider. Frøet regionen av miRNAs kan gjenkjenne og komplementært kombinere med 3’UTR av den angitte mRNA, og dermed forstyrre biosyntesen. Tallrike studier har oppdaget at et høyere eller lavere nivå av microRNAs hos pasienter med dårlig prognose enn de med godt resultat [4], [5]. De polymorfismer i microRNAs kan endre deres evne til å kombinere med den målrettede mRNA og dermed strenghen eller svekke deres evne til å forstyrre biosyntese [6].
Når oppdaget, mikroRNA har festet mye oppmerksomhet for sine mange roller i tumorigenesis.
MIR-146a viser en mer omfattende rolle i kreft. Det kan være rettet mot å TRAF6 [7], IRAK1 [8], og således spille en innflytelsesrik rolle i prognosen for pasienter med inflammasjon etter kirurgi eller kjemoradioterapi. Det kan også opp-regulerer ekspresjonen av PDGFRA [9] for å muliggjøre regenerering kapasitet av endotelceller. To topper av MIR-146a vises i 8 timer og 24 timer etter kjemoradioterapi i studien [10]. Det kan påvirke ekspresjon av WASF2. WASF2 er nedstrøms molekylære som kan overføre GTPase signal til aktin skjelett, og dermed påvirke muligheten til å migrere [11].
Andre finner MIR-196 familien kan målrette til HOXC8 [12] og LSP1. Og polymorfisme av genet kan endre evnen [6]. HOXC kan påvirke evnen av migrasjon og invasian av celler og evnen er avhengig av forholdet av uttrykket mellom mir-196a og HOXC8 mRNA [12]. Den høye ekspresjon av LSP1 i multippelt myelom kan påvirke virkningen av et nytt anticancer medikament, bortezomib, ved indusering av celle-apoptose.
Studier bestemmes direkte rolle MIR-149 i gaffelhode Box M1 (FOXM1) mRNA til hindre EMT prosessen, noe som er viktig i proliferasjon av tumor [13]. Uttrykk for mir-149 kan påvirke Puma modning for å forlenge levetiden på cellene [14]. I magekreft, kan MIR-149 forhindre cellesyklusen ved å nedregulere ZBTB2 protein i ARF-HDM2-p53-p21 veien [15]. MIR-149 kan også indusere celle apotosis ved å nedregulere uttrykket av akt1, E2F1 og b-Myb [16], [17].
Den underliggende biologiske mekanismen for mir-499 i kreft er ikke klarlagt. Noen bioinformatiske verktøy brukes for å undersøke mulighetene mekanisme. To brystkreft dempere, NBN og BCL2L14, er spådd målene for HSA-MIR-499 [18].
Genetiske polymorfismer i mirnas kan påvirke kreft prognose enten ved å påvirke modningen [6], [19], [20] eller ved endring av evnen til å kombinere med mål-mRNA [6]. Undersøkelser viste at SNP i mir-146a kan påvirke uttrykket av modne MIR-146a [20], [21]. Mir-196a2 polymorfisme ble observert å endre evnen til å kombinere med mål [6]. Mir-149 polymorfisme kan påvirke dens evne til å regulere nedstrøms mål ved å påvirke modningen av MIR-149 [22].
Nylig, den nye rollen av mikroRNA polymorfismer i prognosen for kreftpasienter tiltrekker seg en viss interesse. I ulike typer kreft, microRNAs vise til å ha ulike roller. I glioma [23], mirnas viser risikoen rolle for dødsfall, mens i magekreft [24], kan de fungere som en beskyttende faktor for total overlevelse. Selv om det i den samme type kreft, kan mikroRNA har ulike funksjoner. Dette kan skyldes den lille utvalgsstørrelsen i en enkelt studie. Med kontroversielle resultater, gjennomfører vi denne meta-analyse for å vurdere forholdet mellom felles genetiske polymorfismer i fire microRNAs (mir-146a rs2910164, mir-149 2292832, mir-196a2 rs11614913, mir-499 rs3746444) med kreft prognose. Så langt vi kjenner til, er dette den første meta-analyse om de fire genetisk polymorfisme med kreft prognose.
Metoder
Søkestrategi
Denne meta-analyse ble gjennomført i samsvar med retningslinjene fra meta-analyse av observasjonsstudier i epidemiologi gruppe (MOOSE) [25]. Vi tok en omfattende søkestrategi i denne studien. Den søkestrategi anvendt følgende betegnelser variabelt kombinert med «mikroRNA», «mir», «cancer», «carcinoma», «svulst», «overlevelse», «total overlevelse», «Gjentagelse», «sykdomsfri overlevelse», «tilbakefall overlevelse», «sykdomsspesifikk overlevelse», «prognose» og «prognostisk». Alle tilgjengelige databaser eller elektroniske kilder, som for eksempel PubMed, Scie, CBM, google scholar, CNKI, Wanfang, ble søkt; Etter en bla av tittel og abstrakt, ble artiklene, inkludert konferanse abstrakt, originale artikler og anmeldelser, vist ut; Referanselistene ble søkt i tillegg. Den siste gangen for søk på mars, ble 2014. Bare anmeldelser publisert på engelsk evaluert
Kvalifiserte studiene som inngår i denne meta-analysen oppfylt følgende kriterier:. (I) Drøft hvilken rolle de fire mikroRNA polymorfismer i kreft ; (Ii) Undersøke total overlevelse utfallet eller andre kliniske variabler, for eksempel RFS, DSS, DFS og gjentakelse; (Iii) HR og 95% KI er tilgjengelig. Artikler ble ekskludert på grunnlag av noen av følgende kriterier: (i) duplisert artikler eller data; (Ii) Mangel på HR og 95% CI.
Data utvinning
To forfattere uavhengig hentet data. Hvis ikke konsekvent, vil den tredje forfatteren delta i å diskutere. Enhver controvery vil bli løst ved avstemning. Alle data ble utsatt for konsensus. Vi kontaktet forfatterne av artiklene for manglende data via e-post. Vi hentet informasjon inkludert første forfatternavn, utgivelsesår, opprinnelse av studiepopulasjonen, størrelsen på studiepopulasjonen, type svulst, genotyping metoden, polymorfisme stedet, metode for overlevelsesanalyse, HR (95% CI), og etter -up tid (måneder). HR verdier 1 ble sett som et tegn på signifikante sammenhenger med dårlig resultat
Statistiske metoder
Heterogenitet ble vurdert ved hjelp av Q-statistikken. (P 0,05 ble ansett heterogene). Enhver betydelig heterogenitet mellom studiene ble løst ved hjelp av tilfeldig effekt modell. Ellers ble det faste-effekter modellen. Det jeg
2 statistikken, som måler andelen av den totale variasjonen på tvers av studier som skyldes heterogenitet i stedet for til tilfeldighetene, ble også vurdert. Effekten av miRNA polymorfismer på overlevelse utfallet (OS) ble estimert ved hjelp av skog tomter. Lagdelt analyse av sammenslåtte HR og 95% CI for forholdet mellom polymorfismer med kreft prognose i ulike populasjonen og kreft ble gjort. Felles HR ble beregnet ved hjelp av en fast effekt-modell eller tilfeldig effekt modell som passer. Felles HR 1 indikerte dårlig prognose og ble ansett som statistisk signifikant dersom 95% CI ikke inneholdt en [26]. Bonferroni korreksjon ble anvendt for å kontrollere den potensielle falske positive feil. I denne meta-analysen ble flere sammenligning for mir-146a, mir-196a2, mir-149 og mir-499 utført henholdsvis 13, 12, 9 og 9 ganger,. Den statistisk signifikant P-verdi etter korreksjon for mir-146a, mir-196a2, mir-149 og mir-499 er 0,0038 (0,05 /13), 0,004 (0,05 /12), 0,0056 (0,05 /9) og 0,0056 (0,05 /9). Publikasjonsskjevhet ble evaluert ved hjelp av trakten tomten og Begg test. P 0,05 ble ansett som et tegn på mangel på publikasjonsskjevhet [27]. Sensitivitetsanalyse ble gjennomført ved å eliminere artikler én etter én. Alle analyser ble utført ved hjelp av Stata visjon 13,0. Alle P-verdien er tosidig og en P-verdi mindre enn 0,05 ble ansett for å være statistisk signifikant.
Resultater
Studie Kjennetegn
flytskjema av studien utvelgelsesprosess er presentert i figur 1. Nitten [7], [23], [24], [28] – [43] kvalifiserte publikasjoner inngår i denne meta-analyse med 8890 pasienter totalt. Seven [44] – [50] er utelukket for manglende data og presise genotyper. Disse kvalifiserte artiklene ble publisert fra 2008 til 2014. Tolv [23], [24], [28] – [35], [37], [43] studier om sammenhengen mellom mir-146a polymorfisme og kreft prognose. Av dem, ni artikler fokus på forholdet til total overlevelse, en på forholdet til tilbakefall, tre på forholdet til gjentakelse overlevelse (RFS) og tre på forhold med sykdomsfri overlevelse (DFS). Antallet av artiklene knyttet til forholdet mellom polymorfismer i mir-196a2, mir-149 og mir-499 og kreft prognose er henholdsvis fjorten [7], [24], [29] – [31], [33] – [35 ], [37] – [41], [43], åtte [24], [29], [31], [33], [34], [36], [37], [42] og syv [24 ], [29] – [31], [33], [34], [37]. Den opprinnelige befolkningen inneholde amerikansk, koreansk, kinesisk, indisk, Spainish og tysk. Den type svulst dekker tykktarmskreft (CRC), magekreft (GC), ikke-småcellet lungekreft (NSCLC), esophageal plateepitelkarsinom (ESCC), leverkreft (HCC), blærekreft, plateepitelkarsinom prostata ( sccop), hode og nakke plateepitelkarsinom (HNSCC), Hodgkins lymphomam, nasopharyngeal og malignt lymfom. Karakteristika for kvalifiserte artiklene er oppsummert i tabell S1. De opprinnelige data for denne meta-analysen er oppført i tabell S2.
Vi utnyttet et omfattende søk strategi for å sile ut potensielle relaterte artikler så langt som mulig. 26 artikler med fokus på sammenhengen mellom de fire genetisk polymorfisme og kreft prognose er vist ut. 7 artikler er ekskludert i kvantitativ ananlysis for manglende data til å beregne samle HR og 95% CI.
Hoved meta-analyse resultater
De meta-analyse resultater for forholdet mellom polymorfismer og kreft total overlevelse er oppsummert i tabell 1. Den skog tomt og trakt plott er angitt i figur 2 og figur 3. resultatene av undergruppeanalyse fra opprinnelig populasjon er oppsummert i tabell 2, og resultatene av undergruppeanalyse etter type av tumor er oppsummert i Tabell 3.
skog tomter for samlet HR og 95% KI anslått å demonstrere rolle mir-146a i Dominant modell (a), mir-196a2 i Recessiv modell (b), mir-149 i Dominant modell (c) og mir-499 i AG vs AA (d) i total overlevelse.
trakt plott av publikasjonsskjevhet for mir-146a i Dominant modell (a), mir-196a2 i Recessiv modell (b), mir-149 i Dominant modell (c) og mir-499 i AG vs AA (d).
Mir-146a
i denne studien har vi satt dominerende modellen av mir-146a som GG vs CC + CG, recessive modell CC vs GG + CG. Et vesentlig resultat i eksisterende dominerende modellen indicats den beskyttende rolle av homolog hyppig genotype i total overlevelse (HR = 0,74, 95% CI 0,61 til 0,94, p = 0,004, tabell 1). Når stratifisert, ble observert sammenheng mellom mir-146a polymorfismer og total overlevelse i amerikanske befolkningen i dominerende modellen (P = 0,004, Tabell 2). Ingen signifikant sammenheng mellom mir-146a polymorfisme og fordøyelses kreft eller NSCLC ble observert i denne studien (tabell 3). Mens, i Wang et al. [32] og Lin et al. studier [49], Mir-146a polymorfismer kan være forbundet med lungekreft tilbakefall, dessuten de polymorfismer kan være forbundet med DFS (for GG CC vs + CG, HR = 0,649, 95% CI 0,423 til 0,996, tabell S3). Vi observerer ingen tilknytning til RFS (HR = 0,669, 95% KI 0,371 til 1,205, Tabell S3).
Mir-196a2
Her setter vi dominerende modellen som CC + CT vs TT, recessive modell CC vs CT + TT. CT genotype av mir-196a2 har en betydelig risiko rolle i total overlevelse (HR = 1,710, 95% KI 1,070 til 2,735, P = 0,025, Tabell 1). Men foreningen ble sterkt svekket etter Bonferroni korreksjon (P 0,004). Likevel ble det observert en robust sammenheng mellom CC genotype og dårlig total overlevelse i recessive modell (HR = 1,401, 95% KI 1,202 til 1,633, P 0,001, Tabell 1). Konsekvent ble robust foreningen observert i asiatiske befolkningen (HR = 1,361, 95% KI 1,163 til 1,592, P 0,001, Tabell 2) og i fordøyelses kreft (HR = 1,235, 95% KI 1,008 til 1,512, P 0,001, Tabell 3) og NSCLC (HR = 1,657, 95CI 1,312 til 2,092, P 0,001, Tabell 3). Videre kan C allel inneholder genotyper bli assosiert med RFS (for CT vs TT, HR = 0,675, 95% KI 0,485 til 0,94, for CC + CT vs TT, HR = 0,687, 95% KI 0,504 til 0,936, Tabell S3). Ingen sammenheng med DFS (tabell S3) ble observert i denne meta-analysen.
Mir-149
For mir-149, setter vi dominerende modellen som CC + CT vs TT, recessive modell CC vs CT + TT. I vår studie ser vi den beskyttende rollen C-allelet i kreft total overlevelse og en trend i forhold til antall C-allelet (for CC vs TT, HR = 0,81, 95% KI 0,615 til 1,065, P = 0,131, for CT vs TT, HR = 0,748, 95% KI 0,585 til 0,955, P = 0,020, for dominerende modellen, HR = 0,747, 95% KI 0,638 til 0,875, P 0,001, Tabell 1). Ingen signifikant sammenheng ble observert mellom rs11614913 og fordøyelses kreft total overlevelse i noen modell (tabell 3). Mens, kan den genetiske varianten være signifikant assosiert med NSCLC (for CC vs TT, HR = 0,725, 95% KI 0,519 til 1,012, P = 0,058, for dominerende modellen, HR = 0,733, 95% KI 0,601 til 0,893, P = 0,002 tabell 3).
Mir-499
Vi setter dominerende modellen som AG + GG vs AA for mir-499 polymorfisme. I vår meta-analyse, kan vi ikke få noen betydelige resultater i noen modell (tabell 1). Resultater fra stratifisert analyse indikerte at mir-499 polymorfisme kan ha noen sammenheng med kreft total overlevelse i asiatiske befolkningen (tabell 2). Ingen signifikant sammenheng ble observert mellom rs3746444 og fordøyelses kreft total overlevelse eller NSCLC i noen modell (tabell 3).
Diskusjoner
I denne meta-analyse, finner vi at GG genotype av mir-146a kan være en beskyttende faktor for OS, særlig i asiatiske populasjonen. Selv om statistisk signifikant sammenheng med tilbakefall og DFS ble påvist i vår studie, bør vi legge merke til at det kun er to artikler som er inkludert. Likevel, resultatene antyder rollen mir-146a i kreft prognose, og vi bør lucubrate i fremtiden. For mir-196a2, finner vi en interessant sak. C-allelet er en risikofaktor for total overlevelse, mens det er en beskyttende faktor for RFS. Dette kan skyldes ulike typer kreft, ulike oppfølgings tidsperiode eller forskjeller i baseline. En viktig ting er at sammenhengen mellom mir-196a2 polymorfisme og RFS er ikke i tråd med rapporten i Chae [46] s artikkelen. I Chae artikkel [46], en P-verdi større enn 0,05 er rapportert for forholdet mellom dem. Artikkelen [46] er ikke inkludert i denne meta for den ikke gir HR og 95% CI. Denne meta-analyse innebærer at C-allelen av mir-149 kan ha en beskyttende rolle i kreftprognose. Ingen statistisk signifikante resultater ble inngått for mir-499 polymorfismer. Dette kan skyldes et relativt lite antall artikler diskutere sammenslutning av mir-499 polymorfismer med kreft prognose. Stratifisert analyse innebærer sammenslutning av polymorfismer i mir-196a2 og mir-149 med NSCLC, mens foreningen av de fire polymorfismer med fordøyelses kreft total overlevelse ble bare observert i mir-196a2 polymorfismer i denne meta-analysen.
Vi har utført den stratifisert analyse av befolkningen å bestemme foreningen av disse fire mikroRNA polymorfismer med kreft prognose. For artiklene i hånden, ser vi at de fleste av studiene er utført i asiatiske befolkningen. Bare 4, 2 og 1 er gjennomført henholdsvis i Katolikk, europeiske og indiske befolkningen. Den stratifisert analyse av type kreft er gjennomført. Med et lite antall artikler inkludert, antallet artikler for hver undergruppe er 5 til mest. Hva synd at vi ikke er i stand til å gjennomføre stratifisert analyse av alder, kjønn, somking status eller andre patologiske stadier for utilstrekkelige artikler. Noen studier har rapportert betydelig rolle for disse polymorfismer når subgrouped etter alder [7], [23], [44], kjønn [23], [29], [44], eller andre patologiske stadier [7], [29] .
Noen defekter eksisterer i vår meta-analyse. For det første antallet artikler inkludert er forholdsvis liten, spesielt for mir-149 og mir-499. Dernest, gjennomfører vi stratifisert analyse av befolkningen, de fleste som er asiatisk, og type svulst, hvorav de fleste er fordøyelses kreft og NSCLC, snarere enn andre karakteristika ved studiestart. For det tredje, noen heterogenitet eksistere i forholdet mellom mir-196a2 polymorfisme og kreft prognose. Når utelukke Wang artikkel [7], heterogeniteten disapear. Dette kan resultere fra forskjellige rollen til polymorfisme i kreftprognose. For mir-196a2 polymorfisme i Wang artikkel, er det CC genotype en beskyttende faktor (HR = 0,72, 0,55 til 0,95) i magekreft. Ekskludert, tilsvarer den samlede HR 1.476 og 95% CI varierer mellom 1,222 til 1,782 som innebærer risikofaktoren for mir-196a2 polymorfisme i all kreft. Dette kan også skyldes forskjellen i baseline. For det fjerde er en P-verdi på 0,04 for publikasjonsskjevhet oppnådd i sammenhengen mellom mir-149 polymorfisme og total overlevelse i kreft i dominerende modellen. Dette kan skyldes det lille antallet av artikler som inngår i denne meta-analyse.
Ikke desto mindre mange fordeler finnes i vår meta-analyse. Først av alt, er dette den første meta-analyse om forholdet mellom de fire vanlige polymorfismer i mikroRNA og kreft prognose. Hva mer, finnes det ingen heterogenitet i modellene for polymorfismer i mir-146a og mir-499. Ingen publikasjonsskjevhet er observert i modellene for polymorfismer i mir-146a, mir-149 og mir-499. Følgelig resultatene i vår meta-analyse er stabil og pålitelig. Den sist men ikke minst, er det totale antallet pasienter i vår meta-analyse relativt stor, som når 8057 totalt.
Konklusjoner
Alle de resultatene observert i vår meta-analyse støtte rolle polymorfismer i mir-146a, mir-149 og mir-196a2 i kreft prognose, med deres funksjoner kan variere fra befolkningen til befolkningen, fra en type kreft til en annen. Flere studier med et større utvalg i ulike befolknings for å determinate rolle i ulike kreftformer.
Hjelpemiddel Informasjon
Tabell S1.
Basis informasjon om artiklene som inngår i meta-analysen
doi:. 10,1371 /journal.pone.0106799.s001 plakater (DOC)
Tabell S2. Bedrifter Den opprinnelige dataene for meta-analyse
doi:. 10,1371 /journal.pone.0106799.s002 plakater (DOC)
tabell S3.
sammenslutning av miRNA polymorfismer med DFS og RFS
doi:. 10,1371 /journal.pone.0106799.s003 plakater (DOC)
File S1.
De syv ekskluderte artikler og årsakene
doi:. 10,1371 /journal.pone.0106799.s004 plakater (DOC)
Sjekkliste S1.
PRISMA sjekkliste
doi:. 10,1371 /journal.pone.0106799.s005 plakater (DOC)
