Abstract
Bakgrunn
15q25.1 lungekreft mottakelighet locus, som inneholder CHRNA5 kunne endre lungekreft mottakelighet og flere røykere relatert fenotyper. Imidlertid har ingen studier undersøkt sammenhengen mellom CHRNA5 rs3841324, som har vist seg å ha høyest tilknytning CHRNA5 mRNA uttrykk, og risikoen for andre røyke-forbundet kreft, unntatt lungekreft. I denne studien undersøkte vi sammenhengen mellom rs3841324 og mottakelighet for smoking-forbundet nasopharyngeal karsinom (NPC).
Metoder
I denne case-control studie vi genotypede den CHRNA5 rs3841324 polymorfisme med 400 NPC tilfeller og 491 friske kontroller som var han-kinesere og frekvens-matchet etter alder (± 5 år), kjønn og alkoholforbruk. Univariate og multivariate logistisk regresjon ble brukt for å beregne odds ratio (OR) og 95% konfidensintervall (95% CI).
Resultater
Vi fant at personer med CHRNA5 rs3841324 kombinert variant genotyper (ins /del + del /del) hadde en 1,5 ganger forhøyet risiko for NPC enn de med ins /ins genotype (justert OR = 1,52; 95% CI, 1,16 til 2,00), spesielt blant ever røykere (justert OR = 2,07; 95% CI, 1,23 til 3,48). De kombinerte varianten genotyper handlet sammen med sigarettrøyking for å bidra til en 4,35 ganger høyere NPC risiko (justert OR = 4,35; 95% CI, 2,57 til 7,38). Det var en dose-respons sammenheng mellom sletting alleler og NPC mottakelighet (trend test, P = 0,011).
Konklusjoner
Våre resultater tyder på at genetiske varianter på 15q25.1 lungekreft mottakelighet locus kan påvirke mottakelighet for NPC, spesielt for smoking-assosiert NPC. Slikt arbeid kan være nyttig å legge til rette for en forståelse av etiologien av røykerelatert kreft og forbedre forebyggende arbeid
Citation. Ji X, Zhang W, Gui J, Vifte X, Zhang W, Li Y, et al . (2014) Rolle av en genetisk variant på 15q25.1 Lung Cancer Følsomhet Locus i Smoking-Associated Nasofaryngeal Carcinoma. PLoS ONE 9 (10): e109036. doi: 10,1371 /journal.pone.0109036
Redaktør: Riccardo Dolcetti, IRCCS National Cancer Institute, Italia
mottatt: 7 mars 2014; Godkjent: 01.09.2014; Publisert: 20 oktober 2014
Copyright: © 2014 Ji et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet:. Den forfatterne bekrefter at alle data som underbygger funnene er fullt tilgjengelig uten restriksjoner. Alle data er inkludert i papir
Finansiering:. Dette arbeidet ble støttet av National Natural Science Foundation of China (81101561) til Xuemei Ji; UICC American Cancer Society Begynnelsen Etterforskerne Fellowship finansiert av American Cancer Society til Xuemei Ji .; Beijing Natural Science Foundation til Xuemei Ji. Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Sigarettrøyking er et stort folkehelseproblem, og står for 5 millioner dødsfall årlig på verdensbasis [1], og bidra til 31% og 6% av alle kreftdødsfall hos menn og kvinner over hele verden for personer mellom 30 og 69 år av alder, henholdsvis [2]. Nikotin, en komponent av sigaretter, kan fremme cancer celleproliferasjon, overlevelse, migrasjon, invasjon, etiologi, og utvikling [3], og nikotin blitt vist å være involvert i patogenesen av mange kreftformer, inkludert nasofaryngealt carcinom (NPC) [4] ; men det er ingen bevis for at kreftfremkallende mekanismene forbundet med nikotin og genetiske varianter innflytelse mottakelighet for NPC.
Genome-wide assosiasjonsstudier (GWAS) har identifisert at kromosom 15q25.1, sammensatt av nikotin acetylkolin reseptor gener, inkludert CHRNA5 og CHRNA3, er lungekreft resistens regioner [5], [6] og spille en potensiell rolle i flere røykerelaterte fenotyper og nikotinavhengighet [7]. CHRNA5, et medlem av ligand ionekanaler, modulerer cellemembranpotensialer og fysiologiske prosesser, herunder neurotransmission [8] og kreft signale [9]. Tobakk alkaloid og nikotin kan binde og aktivere nikotiniske acetylcholin-reseptorer og derved stimulere cellulær proliferasjon og tumorinvasjon, og inhibere apoptose [9] – [11]. Selv om det har blitt rapportert at nikotin-mediert aktivering av CHRNA3 og CHRNA5 kan påvirke kreftrisiko lunge direkte, er det også blitt foreslått at kreften susceptibility locus påvirkninger kreftrisiko 15q25.1 lunge lunge i det minste delvis gjennom en effekt på røyking utholdenhet [ ,,,0],12] fordi variantene på 15q25.1 er også forbundet med røyking atferd og nikotinavhengighet [13]. Derfor kan varianter på 15q25.1 påvirke andre røyke-forbundet kreft enn lungekreft. Det er imidlertid bare en studie som har undersøkte sammenhengen mellom genetiske varianter ved 15q25.1 lungekreft mottakelighet locus (rs8034191 og rs1051730) og risikoen for en annen røyke-assosiert kreft annet enn lungekreft (bukspyttkjertelen), og fant ingen signifikant krets [14]. Derfor er det uklart hvorvidt 15q25.1 lungekreft mottakelighet locus er begrenset til lungene eller påvirkninger kreft mottakelighet relatert til kreftfremkallende sammensatte eksponering i sigarettrøyking.
CHRNA5 rs3841324, en 22 bp innsetting (ins) /sletting (del) i posisjon -71 oppstrøms for transkripsjonsstartsetet, har vist seg å ha størst tilknytning CHRNA5 mRNA nivåer i lungevevet [15], og står for om lag 42% av endring i CHRNA5 mRNA uttrykk [15 ]. Men sammenlignet med de CHRNA5 rs3841324 ins /ins og ins /del genotyper, den del /del genotype showet inkonsekvent transkripsjon nivå i ulike populasjoner. I europeisk avstamning, den del /del genotype har en 2,9 ganger økning i CHRNA5 mRNA nivåer [15] og reduserer risikoen for lungekreft hos kvinner kaukasisk ever-røykerne [6], mens i Han-kinesere den del /del genotype er assosiert med hypoaktivitet av promoteren og redusert transkripsjon [16]. På den annen side har bare den CHRNA5 rs3841324 SNP er undersøkt med hensyn til den mulige forhold med lungekreft følsomhet. Derfor er det et presserende behov for å undersøke hvorvidt CHRNA5 rs3841324 er involvert i følsomhet mot røyking-assosiert kreft i tillegg til lungekreft.
Vår forrige store epidemiologiske studien viste at røyking er en betydelig risikofaktor for NPC [4], noe som er i overensstemmelse med tidligere funn [17], [18]. Derfor, for å fastslå hvorvidt genetiske variasjoner i 15q25.1 lungekreft mottakelighet locus er innblandet i kreftutvikling av sigarettrøyking-mediert kreftrisiko enn lungekreft, vurderte vi sammenhengen mellom CHRNA5 rs3841324 polymorfisme og NPC risiko generelt og i undergrupper av fagene stratifisert etter alder, kjønn, røyking, alkoholforbruk, og patologi, og utforsket felles effekt mellom CHRNA5 rs3841324 og sigarettrøyk eksponering på NPC risiko med 400 pasienter nylig diagnostisert med NPC og 491 kreftfrie friske kontroller. Slikt arbeid kan bidra til å legge til rette for en forståelse av de kreftfremkallende mekanismer som genetiske varianter på disse områdene påvirker sigarettrøyking-assosiert kreft og etiologien av NPC, og forbedre forebyggende arbeid.
Materialer og metoder
forsøkspersonene
Fire hundre nydiagnostiserte pasienter, tidligere ubehandlet med histopathologically bekreftede NPC uten alder, kjønn og kreft stadium eller histologiske restriksjoner, og 491 kreftfrie friske kontroller som med ingen historie av kreft, ikke mottok behandling for noen sykdommer, og ble frekvens-matchet til de sakene med hensyn til alder (± 5 år), kjønn, etnisitet og røykestatus (eller aldri) ble rekruttert fra Zhongnan Hospital of Wuhan University og Beijing Chaoyang Hospital mellom januar 2006 og desember 2012. Menneskelig deltaker godkjenning er innhentet fra de etiske komiteer av Zhongnan Hospital of Wuhan University og Beijng Chaoyang Hospital of Capital Medical University. For å unngå forvirrende på grunn av etniske kjennetegn, inkluderte vi bare Han-kinesere i både saken og kontrollgrupper. Alle deltakerne signert skriftlig informert samtykke, fullførte et spørreskjema om demografiske og relevant risikofaktor informasjon, og donerte 3 ml blod for CHRNA5 genotyping.
CHRNA5
Genotyping
Vi hentet genomisk DNA fra en leukocytt-celle-pellet, som ble oppnådd fra buffy coat ved sentrifugering av 1 ml helblod, ved hjelp av QIAGEN DNA Blood Mini Kit (Qiagen, Inc., Valencia, CA, USA) i henhold til produsentens instruksjoner. Agarosegelelektroforese ble anvendt følgende amplifikasjon ved anvendelse av en fluorescens-polymerase kjedereaksjon (PCR). Fluorescensen primersekvenser for PCR var som følger: 5′-AGCAGACAGGGTTGGACCAGAG-3 «(fremover); og 5»-CGTGAGACAAAACGAGGGCAGAC-3 «(bakover). PCR-amplifikasjon ble utført i et endelig volum på 20 ul inneholdende 10 ng DNA, 1 uM av hver primer, 0,3 mM deoksynukleotidtrifosfater (dATP, dCTP, dGTP, og dTTP, hver på 0,3 mM), 3,0 mM MgCl
2, 1x HotStarTaq buffer, og en enhet av HotStarTaq polymerase (Qiagen, Inc.). Reaksjonen ble startet ved 95 ° C i 2 minutter, etterfulgt av 11 sykluser med amplifikasjon (94 ° C i 20 sekunder, 65 ° C i 40 sekunder og 72 ° C i 90 sek), 24 amplifikasjonssykluser (94 ° C i 20 sekunder, 59 ° C i 30 sek, og 72 ° C i 90 sek), forlengelse ved 68 ° C i 60 min, og 4 ° C inntil anvendelse. Den 15 pl PCR-produkt ble tilsatt til 5 U SAP enzym og 2 U eksonuklease ved 37 ° C i 60 min, deretter 75 ° C i 15 min. 0,5-pl-ekstensjonsprodukt og 0,5-pl fluorescens-PCR-produktet ble satt til 0,5-ul Lizl 20 størrelse standard og 8.50.5-pl Hi-Di, inkubert ved 95 ° C i 5 minutter, deretter skannet ved å bruke en ABI3730XL sekvensator. Data fra ABI3730XL sekvensator ble analysert ved hjelp av en GeneMapper 4,1 (Applied Biosystems Co., Ltd., USA). Den forventede størrelsen på PCR produktet var 267 basepar (bp) for rs3841324 ins allelet og 245 bp for del allelet
Statistical Analysis
Statistical Analysis System (versjon 9.1;. SAS Institute, Cary, NC, USA) ble brukt for alle statistiske analyser. Ever-røykere var personer som hadde røkt 100 sigaretter i sin levetid, og de gjenværende røykerne ble kategorisert som aldri-røykere. Ever-drinkers var personer som drakk alkohol minst en gang i uken for 1 år og de resterende drinkers ble kategorisert som aldri drikker. NPC ble klassifisert av Verdens helseorganisasjon (WHO) i 1991 inn i to kategorier basert på histologisk type som følger: type I, keratiniserende plateepitelkarsinom; og type II, ikke-keratiniserende karsinom [19]. Forskjellene i fordelingen av utvalgte demografiske variabler, røykestatus alkoholforbruk, og
CHRNA5
rs3841324 allel og genotypefrekvensene mellom sakene og kontroller ble evaluert ved hjelp av en χ
2 test. De gjennomsnittlige verdier av alder ble sammenlignet for saker og kontroller ved hjelp av en student
t
-test. Vi estimerte sammenhengen mellom
CHRNA5
genotyper og risikoen for NPC ved å beregne odds ratio (ORS) og 95% konfidensintervall (CIS) ved univariate og multivariate logistiske regresjonsanalyser. Vi videre stratifisert genotypen data undergrupper av alder, kjønn, røyking, alkoholforbruk, og patologi NPC. For logistisk regresjonsanalyse ble
CHRNA5
genotype testet med dominerende modellen. Vi skaper en dummy variabel til å representere CHRNA5 koding vill type som 0, heterozygot og sjeldne allel homozygot som 1. I multivariate logistisk regresjonsmodell, ble den OR og 95% CI justert etter alder, kjønn, røyking og alkoholforbruk. Statistiske analyser ble utført med Statistical Analysis System softwareand
P
verdier. 0,05 ble vurdert som signifikante
Resultater
For denne studien, komplett
CHRNA5
genotype data , demografiske kjennetegn, og røyking og alkoholforbruk status var tilgjengelig for 400 tilfeller med NPC og 491 friske kontroller (tabell 1). Ingen signifikante forskjeller i alder, kjønn, eller alkoholforbruk status eksisterte mellom NPC pasienter og friske kontroller (p = 0.061 for alder, 0,321 for kjønn, og 0,186 for alkoholforbruk). Imidlertid er gjennomsnittsalder for pasienter med NPC (49,7 ± 11,1) var signifikant større enn kontrollene (47,1 ± 9,65; p = 0,0001). I tillegg fordelingen av sigarettrøyking var signifikant forskjellig mellom saker og kontroller (P 0,0001), med røykere blir overrepresentert blant tilfelle gruppen. Følgelig er alle disse variabler ble ytterligere justert for multivariabel regresjonsanalyse. Vi fant også signifikante forskjeller i rs3841324 mellom NPC tilfeller og friske kontroller (p = 0,021).
Vi tester også genotypen fordelinger og allelfrekvenser av
CHRNA5
rs3841324 i NPC saker og kreftfrie kontroller. Ins og del allelfrekvenser var i Hardy-Weinberg likevekt for begge tilfeller og kontroller (χ
2 = 0,227, P = 0,634 og χ
2 = 3,619, p = 0,057, henholdsvis). Den del allelet var mer vanlig blant de tilfeller (30%) enn kontroller (25,3%), og denne forskjellen var statistisk signifikant (χ
2 = 5,216, p = 0,022), noe som tyder på at del allele representerte en risikofaktor for NPC. Tilsvarende forskjell i
CHRNA5
ins /ins, ins /del, og del /del genotype fordeling mellom NPC tilfeller og kontroller var statistisk signifikant (χ
2 = 7,762, P = 0,021) og ins /del heterozygote var mer vanlig blant NPC tilfeller enn blant kontrollene, forskjellen var statistisk signifikant (χ
2 = 7,676, p = 0,006). I kontrast, selv om del /del homozygote var mer vanlig blant de tilfeller (8,5%) enn kontroller (8,2%), gjorde denne forskjellen ikke statistisk signifikant (χ
2 = 0,909, p = 0,340). Sammenlignet ins /ins homozygote, ins /del heterozygoter var assosiert med en 55% økt risiko (justert OR = 1,55; 95% CI, 1.17 til 2.7) for NPC, og del /del homozygote hadde også en økt risiko for NPC, men ikke statistisk signifikant (justert OR = 1,34; 95% CI, 0,81 til 2,23). Videre fant vi en signifikant dose-respons-sammenheng mellom antall del alleler og risikoen for NPC (P = 0,011).
For å ytterligere evaluere NPC risiko forbundet med
CHRNA5
polymorfisme utførte vi stratifisering analyse av alder, kjønn, røyking, alkoholforbruk, og patologi. Fordi del /del variant homozygote var relativt uvanlig, kombinert vi del /del variant homozygote med ins /del variant heterozygoter for stratifisering analysen (tabell 2). Sammenlignet med de ins /ins genotyper, den kombinerte varianten genotyper (ins /del + del /del) viste en 1,5 ganger økt risiko for NPC (justert OR = 1,52; 95% CI, 1,16 til 2,00). I tillegg økte NPC risiko knyttet til de samlede variant genotyper (ins /del + del /del) var tydelig for ever-røykere (justert OR = 2,07; 95% CI, 1,23 til 3,48), middelaldrende pasienter (40- 60 år, justert OR = 1,60; 95% CI, 1.14-2.25), aldri drikker (justert OR = 1,53; 95% CI, 01.11 til 02.09), hanner (justert OR = 1,66; 95% CI, 1.19- 2.32), eller for ikke-keratiniserende karsinom (justert OR = 1,52; 95% CI, 1,15 til 2,00). Vi har også funnet en border signifikant interaksjon mellom
CHRNA5
rs3841324 genotyper og røykestatus (P = 0,080), og en signifikant interaksjon mellom
CHRNA5
rs3841324 genotyper og alder (p = 0,002); men det var ingen bevis for en interaksjon mellom
CHRNA5
variant genotyper og kjønn (p = 0,373) eller drikker status (P = 0,510) på risikoen for NPC. Videre undersøkte vi felles effekten av
CHRNA5
rs3841324 genotype og røykestatus på risikoen for NPC og fant at ever-røykere med
CHRNA5
rs3841324 ins /del eller del /del allelet hadde en 4 ganger økt risiko for NPC (justert OR = 4,35; 95% CI, 2,57 til 7,38). sammenlignet med ikke-røykere homozygote for ins allel (tabell 3)
diskusjon
CHRNA5, som ligger ved 15q25.1 lungekreft mottakelighet locus [5], er en attraktiv kandidat genet for røykeatferd, nikotinavhengighet, og røyke-relatert sykdom, som de har vært troverdig knyttet til karsinogenese [20], [21]. I dette tilfellet-kontroll sammenligning studie, fant vi en signifikant sammenheng mellom CHRNA5 rs3841324 variant genotyper og NPC risiko, og personer med CHRNA5 rs3841324 kombinert variant genotyper (ins /del + del /del) hadde en forhøyet risiko i forhold til de CHRNA5 ins /ins genotype, særlig blant ever-røykere. I tillegg, de kombinerte variant genotyper (ins /del + del /del), i forbindelse med sigaretter røyking, økt NPC risiko, og indikerer således at CHRNA5 rs3841324-varianten ikke bare kan være en risikofaktor, og en ny biomarkør for prediksjon av røyking relaterte NPC risiko, men også kan være involvert i etiologien av sigarettrøyking-mediert kreft. En mulig forklaring på dette funnet er at den 22 bp innsetting i posisjon -71 sletting oppstrøms for transkripsjonsstartsetet endring resulterer i en endring av transkripsjonsfaktorbindingsseter [22] og DNA-protein interaksjoner [16], og derved påvirker CHRNA5 mRNA nivå og transkripsjon [15].
det er biologisk plausibel at genetiske variasjoner i 15q25.1 lungekreft mottakelighet locus ikke bare påvirker risikoen for røyking-assosiert kreft direkte, men også fungerer sammen med røykevaner for etiologien av NPC. For det første har den 15q25.1 locus blitt bekreftet å være assosiert med røyking oppførsel, persistens, og nikotinavhengighet [23], for derved å påvirke intensiteten, varigheten, og kumulative forbruk av sigarett eksponering, og følgelig øker forekomsten av røyke-assosierte sykdommer , inkludert røyking-assosiert kreft. I tillegg er det gjennom acetylkolin reseptor vei, som var sammensatt av CHRNA5 og CHRNA3 i 15q25.1 locus, at nikotin fremme kreftcellevekst, overlevelse, migrasjon, invasjon, tumor og etiologien og utviklingen [3]. Derfor varianter i 15q25.1 locus har vært innblandet med nikotin-mediert kreft.
Dette er den første molekylære epidemiologiske studien å undersøke sammenhengen mellom CHRNA5 rs3841324, en utsatt variant for lungekreft, og mottakelighet for røyking -associated kreft i tillegg til lungekreft. Funnene i denne studien kan gi ny informasjon om etiologien av røyking-mediert kreft, bekrefter rollen som 15q25.1 lungekreft mottakelighet locus i risikoen for røyking-assosiert kreft, og belyse de kreftfremkallende mekanismer som genetiske varianter på disse regionene påvirker kreftrisiko. Som et onkogen agent, er røyking anslås å forårsake rundt 31% og 6% av alle kreftdødsfall hos menn og kvinner over hele verden for folk mellom 30 og 69 år, henholdsvis [2]. Disse typer kreft omfatter lungekreft [24], NPC [4], munnhule kreft [25], spiserørskreft [26], kolorektal kreft [27], invasiv kreft i livmorhalsen [28], hudkreft [29], prostatakreft [30], nyrekreft [31], brystkreft [32], blærekreft, [33], og kreft i bukspyttkjertelen [34]. Evaluering av effekten av genetiske varianter på røykerelaterte sykdommer, spesielt på røyking-mediert kreft, er av verdi for folkehelsen [20], [35].
Flere GWAS har vist at genetiske varianter i CHRNA5 og CHRNA3, som ligger ved 15q25.1 lungekreft mottakelighet locus [20], [21], påvirker risikoen for utvikling av lungekreft i Europa og USA populasjoner [5], [21]. Siden da har tre studier undersøkt sammenhengen mellom den CHRNA5 rs3841324 variant og risikoen for lungekreft, med inkonsekvente resultater [6], [16], [36]. For eksempel, Amos
et al. Product: (6) fant at i noensinne-røykere, homozygot bærere av del varianter av rs3841324 viste en redusert kreftrisiko lunge hos kvinner, men hadde liten effekt hos menn i 624 lungekreftpasienter og 766 friske kontroller fra en kaukasiske befolkningen. En studie utforsket sammenhengen mellom CHRNA5 rs3841324 polymorfisme og lungekreft i en Han kinesisk befolkning og fant ingen signifikant sammenheng, men viste at 2 minst hyppige haplotyper, rs3841324 ins /rs3829787 T og rs3841324 del /rs3829787 C ble statistisk redusere risikoen for lungekreft [16]. Nylig, en annen studie med kaukasiske befolkningen av norsk opprinnelse viste også at rs3841324 statistisk påvirket risikoen for å utvikle lungekreft og en betydelig redusert risiko for å utvikle ikke-småcellet lungekreft finnes for del allel homozygote, spesielt lungesvulster skjuler en mutert TP53 [36].
Interessant, i våre studier, CHRNA5 rs3841324 kombinert variant genotyper (ins /del + del /del) hadde en økt NPC risiko i forhold til ins allel homozygote, som er uforenlig med resultatene for lungekreft hvori den allele del var en beskyttende faktor for en kaukasiske befolkning [6], [36]. Avviket kan skyldes ulike kreft områder og etnisiteter studert. Tidligere studier har vist at del allel homozygoter på rs3841324 har en 2,9-ganger økning i CHRNA5 mRNA-nivåer i frontal cortex og at lave nivåer av mRNA CHRNA5 er forbundet med en lavere risiko for nikotinavhengighet og lungekreft [15]. Derfor del allel homozygote på rs3841324 er mer sannsynlig å ha økt risiko for nikotinavhengighet og røyking utholdenhet med økte CHRNA5 mRNA nivåer i frontal cortex, og er derfor mer sannsynlig å bli assosiert med en høyere forekomst av røyking-mediert kreft. I tillegg er en studie [16] utført i en Han kinesisk populasjon viste ingen signifikant sammenheng mellom CHRNA5 rs3841324 varianter og risikoen for lungekreft i kontrast med rapportene utført i et kaukasiske befolkning [6], [36], noe som antydet at effekten av forskjellige etnisiteter studert. Andre studier har vist at varianter på 15q25.1 locus, inkludert rs3841324, kan bidra ulikt på nikotinavhengighet [37] og sigarettbruk [38] i europeiske-amerikanere og afro-amerikanere, som også verifiserer effekten av ulike etnisiteter. Endelig har rollen rs3841324 i etiologien av røyking relatert kreft ikke blitt bekreftet i grunnleggende biologisk forskning og rs3841324 kan bare være en markør i koblingsulikevekt med ulike årsaks varianter i ulike røyking relaterte kreftformer, som også kan bidra til avvik i retning av foreningen. Disse hypotesene, men trenger å bli bekreftet i fremtidige studier.
Den aktuelle studien er den første til å rapportere den kombinerte effekten av eksponering for sigarettrøyk og genetiske varianter på 15q25.1 lungekreft mottakelighet locus på risikoen røyke-mediert kreft. Røykere som hadde ins /del eller del /del genotyper var 4 ganger større sannsynlighet for å utvikle NPC enn ikke-røykere homozygote for innsetting allelet, som var mye høyere enn effekten av røyking eksponering eller genetiske varianter på 15q25.1 lungekreft mottakelighet locus alene. Dette funn tyder på at genetiske varianter ved 15q25.1 lungekreft susceptibility locus er en uavhengig risikofaktor som påvirker arv følsomhet, og er også sannsynlig å være en kofaktor sigaretter. Genetisk mottakelighet og miljømessig eksponering for NPC risiko har blitt mye bekreftet i ulike populasjoner [39]. Imidlertid har noen case-control sammenligning studier undersøkt samspillet mellom arvelige predisposisjoner og røyking eksponering i etiologien av NPC. Likevel er det tre fakta som støtter våre funn. Først den biologiske mekanismen bak hvordan sigaretter og gener samhandle på 15q25.1 lungekreft mottakelighet locus er noe klart. Det faktum at tobakk alkaloid og nikotin kan binde og aktivere nikotin acetylkolin reseptorer, og dermed stimulere cellespredning og tumorinvasjon, og hemme apoptose [9] – [11], kan delvis forklare synergien mellom eksponering for røyking og 15q25. 1 locus på etiologi av NPC. For det andre varianter på 15q25.1 lungekreft mottakelighet locus kan ha en effekt på utholdenhet smoking [12], røykevaner, og nikotinavhengighet [13]. Endelig studier i blærekreft [40], lungekreft [41], og NPC [4] har vist den kombinerte effekten av eksponering for røyking og arvelighet også delvis støtte våre funn.
Et annet viktig funn i vår studien var at risikoen for NPC forbundet med rs3841324 genotyper husing del lene var betydelig høyere for menn. Den plausibel forklaring på denne observasjonen kan tilskrives menn blir sterkere assosiert med sigarettrøyking. En mye større andel av menn røyker sigaretter og ha røyke-forbundet kreftdødsfall enn kvinner over hele verden [2]. I denne studien, den økte NPC risiko forbundet med genetisk variasjon på 15q25.1 locus hos kvinner drikker var nesten lik aldri drikker. Vi spekulerer i at avviket er delvis tilskrives utvalgsstørrelsene i evig og aldri drikker fordi NPC risikoen ikke var forbundet med alkoholbruk [4].
Selv gjennomført i et stort, godt karakterisert case- kontroll sammenligning studien hadde flere begrensninger. Først mulige begrensninger i vårt sykehusbasert case-control studie design kan ha introdusert noen utvalgsskjevhet fordi fagene ikke var fra samme populasjon. Men alle fagene var han-kinesere og begge områder der lå sykehusene er lav risiko regioner NPC i Kina. I tillegg har vi funnet ut at hyppigheten av
CHRNA5
genotyper i saker og kontroller mellom de to sykehusene var ikke statistisk forskjellig, og frekvensen til
CHRNA5
genotyper i den friske kontrollgruppen i den aktuelle studien var lik de i tidligere rapporter med Han kinesiske forsøks [16]. For det andre antall observasjoner i noe lag av lagdelingen analysen var forholdsvis liten; Men etter justering for alder, kjønn, røyking og alkoholforbruk den potensielle innvirkningen fra konfunderende faktorer ORS kan minimeres. En annen mulig kilde til skjevhet i vår studie kan skyldes skjevhet av selvrapporterte eksponerings historier, inkludert historier av røyking og alkoholforbruk. For å bekrefte rollen av genetiske varianter på 15q25.1 lungekreft mottakelighet locus i røyking-assosiert kreft og hvorvidt det kan være en biomarkør for identifisering av røykerelatert kreft, bør videre studier undersøkes med større utvalgsstørrelser i ulike populasjoner involverer andre anatomiske områder av kreft.
i konklusjonen, vår studie viste at genetiske varianter av 15q25.1 lungekreft mottakelighet locus, rs3841324 er signifikant assosiert med NPC, en røykerelatert kreft annet enn lungekreft. Denne observasjonen var spesielt relevant for røykere, og kunne opptre i fellesskap med røyking å øke NPC risiko, noe som indikerer at denne genetiske variasjonen kan tjene som en biomarkør for tidlig identifisering av utsatte populasjoner for røyking-assosiert kreft. Vi har også bemerket at foreningen var mest tydelig hos menn. Dette er første gang rollen til genetiske varianter ved 15q25.1 lungekreft mottakelighet locus og NPC risiko har blitt undersøkt, noe som er av verdi. Ytterligere validering av våre funn av større studier og utforskning av de underliggende molekylære mekanismene er garantert
Takk
Dette arbeidet ble støttet av National Natural Science Foundation of China (81101561).; en UICC American Cancer Society Begynnelsen Etterforskerne Fellowship finansiert av American Cancer Society til Xuemei Ji; Beijing Natural Science Foundation til Xuemei Ji (7.132.085). URL til National Natural Science Foundation of China: https://www.nsfc.gov.cn/Portal0/default152.htm, nettadressen til American Cancer Society: https://www.cancer.org/, og nettadressen til Beijing Natural Science foundation: https://www.bjnsf.org/#. Det finnes ingen tilskuddsordninger tall for en UICC American Cancer Society Begynnelsen Etterforskerne Fellowship finansiert av American Cancer Society, som sertifisering er tilgjengelig ved behov, eller kan finnes i URL: https://www.uicc.org/fellowships/beginning-investigators. Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet.
