Abstract
Mål
Formålet med denne studien var å identifisere biomarkører med prognostisk verdi i innstillingen av kirurgisk behandlet livmorkreft.
Metoder
Lege data for 282 pasienter med kirurgisk behandlet livmorkreft ble anmeldt i ettertid. Preoperative konsentrasjoner av seks serum biomarkører (CA125, CA15-3, C-reaktivt protein [CRP], D-dimer [DD], blodplate-til-lymfocytt-forhold [PLR], og nøytrofil-til-lymfocytt-forhold [NLR]) var analysert for å bestemme mulige assosiasjoner til clinicopathologic egenskaper og å vurdere prognostiske verdier separat via Kaplan-Meier metoden og multivariat Cox regresjon.
Resultater
i univariate analyser, 5-års total overlevelse (OS) hastigheten var 86,5% for en maksimal oppfølgingsperiode på 75 måneder. Høye konsentrasjoner av CA125, CA15-3, CRP, D-D, PLR, og NLR hvert viste signifikant prediktiv av dårlig overlevelse (log-rank test, P 0,01). CRP og D-D ble identifisert som selvstendige prognosticators, ved hjelp av en Cox regresjonsmodell. Studie pasienter ble deretter stratifisert (basert på kombinerte uavhengige risikofaktorer) inn i tre nivåer (P 0,001)., Preget av fem-års OS priser på 92,1%, 78,4% og 33,3%
Konklusjoner
Alle serum biomarkører vurderes (CA125, CA15-3, CRP, DD, PLR, og NLR) viste seg å være gyldige prognostiske indekser av kirurgisk behandlet livmorkreft. En roman prognostisk gruppering system, som omfatter uavhengige risikofaktorer (CRP og DD Konsentrasjoner), kan ha fortrinn i å vurdere disse pasientene preoperativt, og gir et biologisk grunnlag for økt klinisk staging
Citation. Li J, Lin J, Luo Y, Kuang M, Liu Y (2015) multivariat analyse av prognostisk Biomarkører i kirurgisk behandlet livmorkreft. PLoS ONE 10 (6): e0130640. doi: 10,1371 /journal.pone.0130640
Redaktør: Renato Franco, Istituto dei Tumori Fondazione Pascale, ITALIA
mottatt: 27 januar 2015; Godkjent: 21 mai 2015; Publisert: 24 juni 2015
Copyright: © 2015 Li et al. Dette er en åpen tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet: På grunn av etiske restriksjoner knyttet til taushetsplikten, alle relevante data er tilgjengelig ved forespørsel til den tilsvarende forfatteren
finansiering:. forfatterne har ingen støtte eller finansiering for å rapportere
Konkurrerende interesser:. forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer.
Innledning
Livmorkreft kreft~~POS=HEADCOMP er den vanligste gynekologisk kreft [1, 2], og står for cirka 288 000 nye diagnoser og 50,327 dødsfall på verdensbasis hvert år [3]. En klinisk staging system utviklet av International Federation of gynekologi og fødselshjelp (FIGO) brukes i dag til å veilede kirurgiske inngrep og for å forutsi utfallet hos pasienter med livmorkreft. Men samme stadium pasienter opplever ofte vesentlig forskjellige kliniske kurs [1, 4]. For å løse dette avviket, har mange forskere fulgt multivariat analyse av tumor attributter å avgrense prognostiske faktorer, for eksempel bekkenlymfeknutemetastaser (LNM), tumor størrelse (TS), cervical stromal invasjon, lymfatisk vaskulære rommet engasjement (Lvsi), histologiske undergrupper og mer [4-6]. Dessverre, preoperative evalueringer vanligvis kaller for fractional utskrapning, transvaginal sonography, magnetic resonance imaging, eller hysteroskopisk vurdering, som er invasiv, kostbare, og tidkrevende [1, 7-9].
Nylig, nye biomarkører ( særlig de som sirkulerer i blodet) har blitt stadig mer målrettede å forutsi løpet av livmorkreft. Sistnevnte omfatter serum svulstmarkører (f.eks, CA125, HE4, CA15-3) [10, 11], indekser av systemisk inflammasjon (for eksempel C-reaktivt protein [CRP], nøytrofil-til-lymfocytt-forhold [NLR] og blodplate- -til-lymfocytt ratio [PLR]) [12, 13], og faktorer involvert i venøs tromboembolisme (VTE) (f.eks trombin-antitrombin III kompleks og D-dimer [DD]) [14]. Slike markører er lett overvåkes gjennom relativt ikke-invasiv måte.
For denne studien, prediktive verdier av seks sirkulerende biomarkører (CA125, CA15-3, CRP, DD, PLR, og NLR) ble adressert via Kaplan-Meier metoden og multivariat Cox regresjon. Vi brukte to uavhengige risikofaktorer for å utvikle et prognostisk gruppering system, og dermed identifisere meningsfulle prognostiske undergrupper av studiepopulasjonen (i motsetning til klinisk staging).
Materialer og Metoder
Pasienter
En retrospektiv gjennomgang ble gjennomført, analysere data på 282 pasienter (i alderen, 21-76 år, median, 53) utsatt for kirurgi ved Sun Yat-Sen universitetet Cancer Center (SYSUCC, Guangzhou, Kina) som primærbehandling av livmorkreft mellom september 2007 og juni 2009. Det foreligger ikke tilstrekkelige data, ikke-kirurgisk behandling, sekundære maligniteter, og hematologiske sykdommer var grunnlag for utelukkelse.
Hver diagnosen livmorkreft var basert på curetted vev. Klassifisert av forskjeller i histologi og molekylære egenskaper, har livmorkreft er vanligvis skilles som type I (hovedsakelig endometrioid) og II (ikke-endometrioid) som foreslått av Bokhman og påfølgende forskere. [15-18] For histologisk gradering av svulster, WHO klassifisering var brukt. Alle pasientene ble klinisk iscenesatt etter FIGO retningslinjer (2009). Pasientene gjennomgikk total abdominal hysterektomi bare (195 tilfeller), eller total abdominal hysterektomi pluss total abdominal hysterektomi bilateral salpingoo-ophorectomy og systemisk bekkenglandeltoalett (87 tilfeller); blant disse 282 operasjoner, 110 saker var med og 172 tilfeller withoutpara-aortic lymfeknute disseksjon. Radikal hysterektomi ble utført i tilfeller av mistanke om livmorhals stromal engasjement. Både felles iliaca og stenge noder (over obturator nerve) ble inkludert i bekken lymphadenectomies. Adjuvant kjemoterapi ble gitt postoperativt ved skjønn av gynekologiske onkologer oppsyn pasienter med lymfeknutemetastaser, parametrial invasjon, samt positive eller nære kirurgiske marginer. Informasjon om uttrykket av serum biomarkører blir stratifisert etter livmorkreft stadium, klasse, type og pasientens alder, vist i tabell 1.
(Mean og 95% KI).
metoder
Alle data på seks blod biomarkører (CA125, CA15-3, CRP, DD, PLR, og NLR) ble samlet inn fra preoperative medisinske registreringer av pasienter undersøkt. Perifere blodprøver trukket fra pasienter mindre enn 2 uker før operasjonen ble analysert i SYSUCC kliniske laboratorium. En modulær Analytics E170 immunoassay enhet (Roche Diagnostics, Tyskland) ble benyttet for å bestemme konsentrasjoner av tumormarkører (CA125, CA15-3), ble en Hitachi 7600 automatiserte kjemi-analysator (Hitachi Co., Japan) som brukes for å bestemme CRP-konsentrasjoner, en latex agglutinering analyse for DD konsentrasjoner (Sekisui Medical Co, Ltd, Japan) og en Sysmex XE-5000 system (Sysmex Co, Japan) for blodceller. NLR (antall nøytrofile granulocytter dividert med absolutt antall lymfocytter) og PLR (absolutt blodplatetall dividert med absolutt antall lymfocytter) ble begge beregnet. Pasientene ble separat delt inn i to grupper med høy eller lave konsentrasjoner av cut-poeng (CA125 ≥ 35. U /ml, CA15-3 ≥25 U /ml, CRP, ≥8.2 mg /L, DD ≥1.5 mg /l, PLR ≥250, og NLR ≥4.68) som anbefalt av reagenvolumer produsenter eller sitert andre forfattere [12, 13, 19-23].
sammenhengene av clinicopathologic funksjoner, serum biomarkør konsentrasjoner, og kreft prognose ble analysert. Hver pasient tilbake på en halvårlig basis for kliniske oppfølgingsbesøk av en spesifisert fordeling av SYSUCC, og oppfølging informasjon påløpt inntil døden eller maksimalt 75 måneder (gjennomsnitt: 51,2 måneder, range: 0.3-75.8 måneder) på tidspunktet for undersøkelsen ferdigstillelse (mars 2014).
Etisk erklæringen
studiet ble godkjent av klinisk forskningsetiske komité for SYSUCC. Pasientjournaler og informasjon ble anonymisert og avidentifisert før analyse
Statistisk analyse
Dataanalyse avhengig av standard programvare (SPSS v 17,00; SPSS Inc., Chicago, IL, USA).. Overlevelseskurver ble konstruert via Kaplan-Meier metoden og sammenligninger ble gjort ved hjelp av log-rank test. For univariate og multivariate analyser av prognostiske faktorer, ble Cox regresjon brukt. Statistiske sammenligninger mellom de tre lagene av pasienter ble oppnådd gjennom enveis ANOVA, med Student-Newman-Keuls post hoc testing. T-test eller Mann-Whitney U-test ble anvendt for å vurdere betydningen av mellom-grupper forskjeller. Statistisk signifikans ble satt til P . 0,05
Resultater
Relasjoner mellom clinicopathologic egenskaper og serum biomarkør konsentrasjoner
En total 282 pasienter med livmorkreft som ble behandlet kirurgisk og fullt oppfylt våre kriterier ble inkludert i studien. Pasient demografi, clinicopathologic egenskaper, og biomarkør konsentrasjoner er oppsummert i Tabell 1. Høyere CRP-konsentrasjoner (P 0,01) og lavere PLR konsentrasjoner (P 0,01) ble observert hos eldre pasienter (≥ 50 år). Hos pasienter med type II livmorkreft, høyere konsentrasjoner (P 0,01) av CRP, ble PLR og NLR observert. Konsentrasjoner av tumormarkører (CA125 og CA15-3) økte signifikant (P 0,01) som FIGO stadium og histopathologic svulst grad forverret. Konsentrasjoner av CRP var tydelig forhøyet hos pasienter med kreftmetastaser eller residiv (tabell 1). Median D-D-konsentrasjon (0,6 mg /l) er overskredet reagenset forutsatt normal referanseverdi ( 0,5 mg /l); og 34 pasienter med D-D plasmakonsentrasjoner 1,5 mg /l ble ansett å være i fare for å stille VTE. Betydelige økninger i NLR (P 0,01) var begrenset til pasienter med tilbakevendende svulster
prognostisk verdi av biomarkører i livmorkreft
Pasientoverlevelseskurver, tildelt av konsentrasjoner av biomarkører for høye og lave grupper. ble bygget via Kaplan-Meier metoden og ble sammenlignet med log-rank test (fig 1). Gjennomsnittlig overlevelse av kohorten var 67,9 måneder, med en 5-års total overlevelse (OS) på 86,5%. Som vist i tabell 2 og figur 1, forhøyelser av alle biomarkører vurderes (CA125, CA15-3, CRP, D-D, PLR, og NLR) var signifikant prediktiv av dårlig 5-års OS (P 0,01). Blant disse variablene, ble bare CRP og DD konsentrasjoner identifisert som uavhengige prognostiske variabler, basert på Cox modellen avbildet i Tabell 3. Respektive hazard ratio for CRP og DD var 0,215 (95% KI: 0,084 til 0,549) og 0,252 (95 % KI: 0,095 til 0,670)
sykdomsspesifikke overlevelseskurver for pasienter gruppert som lav og høy risiko, ifølge biomarkør cut-poeng (log-rank test som brukes til å beregne p-verdier)
en roman prognostisk gruppering system som kombinerer uavhengige risikofaktorer
Som uavhengige risikofaktorer i denne analysen, CRP og DD konsentrasjoner bedt om en ny prognostisk hierarki hvor fastsatte undergrupper bedre reflektert faktiske utfall av pasienter med livmorkreft. Pasientene ble tildelt som følger: lav risiko (CRP 8,2 mg /l og DD 1,5 mg /l), middels risiko (CRP ≥8.2 mg /l, eller DD≥1.5 mg /l), og høy risiko (CRP ≥8.2 mg /l og DD≥1.5 mg /l). Pasient overlevelse signifikant forskjellig fra gruppe (figur 2; P 0,001), med gjennomsnittlige overlevelsestider som følger: lav risiko, 71,5 måneder (95% KI: 69,6 til 73,6; n = 217); middels risiko, 62,6 måneder (95% KI: 55,5 til 69,7; n = 50); og høy risiko, 31,2 måneder (95% KI: 15,2 til 47,2; n = 15). Respektive 5-års OS priser var 92,1% ± 1,9, 78,4% ± 6,1, og 33,3% ± 12,2
Overlevelse i lav-risiko (CRP. 8,2 mg /l og DD 1,5 mg /l ), middels risiko (CRP ≥8.2 mg /l, eller DD ≥1.5 mg /l), og høy risiko (CRP ≥8.2 mg /l og DD ≥1.5 mg /l) gruppene var signifikant forskjellig (log-rank test brukes å beregne p-verdier).
Diskusjoner
i løpet av denne studien, prognostiske verdiene av seks blod biomarkører i pasienter med livmorkreft ble evaluert. Så vidt vi vet, er dette den første innsatsen der CRP og DD-konsentrasjoner har blitt identifisert som uavhengige prognostiske faktorer i livmorkreft.
Selv om 5-års overlevelse av livmorkreft er gunstige i allmenn [24], noe pasienter har dårlige resultater. Clinicopathologic karakteristikker av livmorkreft, inkludert pasientens alder, histologisk type /klasse, klinisk stadium, lymfatisk vaskulære rommet invasjon, og andre parametre, har blitt godt studert tidligere [25-27]. Dagens innsats i økende grad har rettet molekylære biomarkører som kan fremme den histologiske klassifikasjon av svulster, forbedre vår evne til å identifisere mer aggressive kreftformer [28-32], og potensielt aktiver staging revisjoner, noe som resulterer i mer personlig terapi og bedre kliniske resultater. I denne studien har vi lykkes definert en dårlig prognose gruppe ved å innlemme de ovennevnte uavhengige risikofaktorer i et nytt system for pasientutvelgelse (fig 2).
Da formålet med denne undersøkelsen, relasjoner mellom konsentrasjoner av enkelte biomarkører og clinicopathologic karakteristikker av livmorkreft ble analysert. Pasientens alder klart er en viktig risikofaktor her. I 15% av pasienter diagnostisert med livmorkreft før fylte 50 [33], er det 5-års overlevelse nesten 96,3% [25]. Våre funn viser at både CRP konsentrasjon og PLR er betydelig linje med pasientens alder. I tillegg FIGO kirurgisk stadieinndeling (anbefales som en formell skritt i innledende behandling) [1] viste signifikant sammenheng med CA125, CA15-3, CRP og D-D Konsentrasjoner i vår studie, disse indikerer at de er nært beslektet med svulst patofysiologi. Det har vært mange rapporter om risikofaktorer og molekylære markører assosiert med Type I og Type II livmorkreft [18, 34], i denne studien fant vi at CRP, PLR og NLR i blodet var signifikant assosiert med histologiske subtyper av livmorkreft . (tabell 1), kan disse forskjellene være et resultat av mer alvorlig system betennelse i Type II livmorkreft. Vi fant også at de histologiske grader av svulster korrelerte med CA125, CA15-3, CRP og D-D Konsentrasjoner imidlertid bare CRP og D-D økninger ble sett hos pasienter med metastatisk eller tilbakevendende tumorer (tabell 1). De ovennevnte funn tyder på at disse risikofaktorene er alle forbundet med hverandre.
Vi analyserte den prognostiske verdi av panel av biomarkører via Kaplan-Meier-metoden og Cox regresjon ytterligere. I univariate analyser, alle seks biomarkører korrelerte signifikant med overlevelse (fig 1), men i multivariate analyser, ble bare CRP og D-D konsentrasjoner uavhengig knyttet til livmorkreft prognose. Forhøyet serum CA125 konsentrasjoner gjennomføre en rekke konnotasjoner hos pasienter med livmorkreft, noe som tyder på høy alder og tumorstadium, forkortet overlevelse, og ekstrauterin spredning, blant andre funksjoner [22, 23]. I samsvar med tidligere funn, høyt serum CA125 konsentrasjon (ca125 ≥35 U /ml) var også en risikofaktor for dårlig prognose (5-års OS, 77,3% ± 4,6) ved denne anledningen. Selv om CA15-3 biomarkør var på samme måte som indikerer dårlig prognose i denne kohorten, ingen sterkt signifikant sammenheng med kortere overlevelse var tydelig i multivariat analysesas tidligere funnet [35]; denne mangelen av betydning kan være på grunn av sin dårlige spesifisitet for livmorkreft.
Kronisk betennelse kan godt spille en sentral rolle i utviklingen av livmorkreft [36]. Som CRP er den rådende indeks av betennelse [37], CRP konsentrasjons høyder tilsynelatende validere en kobling mellom fedme og livmorkreft [29, 30]. Vi har vist at 5-års OS prisene var signifikant forskjellig (P 0,01) hos pasienter med lav (91,2%) og høy (14,4%) CRP-konsentrasjonen. I tillegg ble det stor betydning for CRP-konsentrasjonen høyde opprettholdes i multivariate analyser, kombinert med en større fare forhold (tabell 3). PLR og NLR er også indekser av systemisk inflammasjon, som nylig har blitt utforsket som kunngjør i ulike kreftformer (bukspyttkjertelen, tykktarms eggstokker, mage og livmor). Men den prognostiske rolle PLR i kreft i dag fremdeles kontroversiell [12, 13, 32]. I tabell 1, PLR viste en signifikant sammenheng med alderen, og NLR korrelerte signifikant med FIGO stadium og svulst gjentakelse. Når det gjelder overlevelse, begge parametrene viste betydelig ved univariate analyser, men ikke i Cox regresjonsmodellen
Høy D-D konsentrasjon ( 1,5 mg /l). Er sannsynligvis en forløper for VTE [38]. En tidligere studie dokumentert stum eller subklinisk VTE før operasjonen i minst 10% av pasienter med livmorkreft, og understreker at D-D bestemmelse bør vurderes før behandling av noen av disse pasientene [19]. I denne studien ble D-D konsentrasjoner betydelig linje med FIGO stadium og histologisk svulst klasse, så vel som med tumormetastaser og gjentakelse. Forståelig nok, disse pasientene (9,2%) med høye DD konsentrasjoner ( 1,5 mg /l). Hadde enda verre prognoser (tabell 2), og DD-konsentrasjonen ble funnet å være en uavhengig prognosticator via Cox regresjonsmodell
påvisning av VTE og betennelsestilstander før kirurgisk behandling er en svært viktig del av behandlingsstrategi og postoperativ omsorg [1, 19, 39]. I denne studien ble både CRP og D-D konsentrasjoner identifisert i multivariate analyser som uavhengige variabler prognostiske for overlevelsen hos pasienter med endometrial cancer. Derfor har vi utviklet en ny prognostisk hierarki for gruppering av pasienter, som omfatter CRP og D-D cut-poeng. Overlevelse av pasienter postoperativt signifikant forskjellig på disse tre nye nivåer av pasientens risiko (fig 2). Vi føler at dette er nyttig verktøy for preoperativ vurdering av pasienter med livmorkreft. Videre kan denne tilnærmingen gi mer objektiv biologisk bevis for å forbedre det eksisterende systemet for klinisk stadieinndeling.
I dag er avhengig FIGO kirurgisk stadieinndeling på pre- og intraoperativ patologisk vurdering av tumor klasse og dybden av invasjonen, men etter noen kontoer som en tredjedel av grad 1 livmorkreft oppgradert, og en tredel er overskygget når sluttpatologirapportene blir [39, 40]. Serum biomarkør bestemmelser kan utkonkurrere histologisk og selv imaging studier som et middel for tumorvurdering, slik at bedre forståelse av biologiske egenskaper i en mer tidsriktig måte. De molekylære signaturer kreft gi ledetråder til cellulær mikromiljøet, med muligheter for personlig behandlingsstrategier [39].
Hos pasienter kirurgisk behandlet for livmorkreft, preoperative konsentrasjoner av de ovennevnte seks biomarkører studert viste prognostisk verdi. Videre ble CRP og D-D konsentrasjoner påvist (via Cox regresjonsmodell) å være uavhengige indekser av prognose i denne innstillingen, spørre utviklingen av en ny pasient lagdeling system.
