Abstract
Bakgrunn
Vekttap er anerkjent som en markør for dårlig prognose hos pasienter med kreft, men etiologien av kreft kakeksi er fortsatt uklart. Målet med denne studien var å undersøke sammenhengen mellom CT målte parametrene for kroppssammensetning og systemisk inflammatorisk respons hos pasienter med primær operabel kolorektalcancer.
Pasient og metoder
174 pasienter med primær betjenes kolorektal kreft som gjennomgikk reseksjon med kurativ hensikt (2003-2010). Bildeanalyse av CT ble brukt til å måle totale fettindeks (cm
2 /m
2), underhudsfett indeks (cm
2 /m
2), visceralt fett indeks (cm
2 /m
2) og skjelettmuskelindeks (cm
2 /m
2). Systemisk inflammatorisk respons ble målt ved serum hvite blodceller (KV), nøytrofile. Lymfocytt ratio (NLR) og Glasgow prognostisk Score (MGPS)
Resultater
Det var ingen sammenheng mellom noen parameter av kroppssammensetning og serum WCC eller NLR. Det var en signifikant sammenheng mellom lav skjelettmuskel-indeksen og en forhøyet systemisk inflammatorisk respons, som målt ved MGPS (p = 0,001). Dette ble bekreftet av lineære relasjoner mellom skjelettmuskel-indeksen og både C-reaktivt protein (r = -0,21, p = 0,005), og albumin (r = 0,31, p 0,001). Det var ingen sammenheng mellom skjelettmuskulatur indeksen og tumorstadium.
Konklusjoner
Denne studien fremhever en direkte sammenheng mellom lave nivåer av muskel-skjelettlidelser og tilstedeværelsen av en systemisk inflammatorisk respons hos pasienter med primær betjenes tykktarmskreft
Citation. Richards CH, Roxburgh CSD, MacMillan MT, Isswiasi S, Robertson EG, Guthrie GK, et al. (2012) Forholdet mellom kroppssammensetning og Systemisk inflammatorisk respons hos pasienter med primær Virker tykktarmskreft. PLoS ONE 7 (8): e41883. doi: 10,1371 /journal.pone.0041883
Redaktør: Mercedes Susan Mandell, University of Colorado, USA
mottatt: 20 februar 2012; Godkjent: 29 juni 2012; Publisert: 03.08.2012
Copyright: © Richards et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Forfatterne har ingen støtte eller finansiering for å rapportere
konkurrerende interesser:.. forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Om lag 1 av 3 personer i Storbritannia vil utvikle kreft i løpet av livet [1]. Av disse vil nesten halvparten oppleve et progressivt ufrivillig vekttap med sin sykdom, kalt kreft kakeksi. Graden av vekttapet varierer avhengig av tumortype, men gastrointestinale svulster har en spesielt høy prevalens [2]. Faktisk er det anslått at opptil halvparten av pasienter med kolorektal kreft har opplevd vekttap ved tidspunktet for presentasjonen [3]
kakeksi har lenge vært anerkjent som en markør for dårlig prognose hos kreftpasienter.; forbundet med en økt risiko for kirurgiske komplikasjoner [4], resistens mot kjemoterapi [5], [6], redusert livskvalitet [2] og redusert overlevelse [7] – [9]. Den klare sammenheng mellom vekttap, nedsatt funksjonstilstand, svekket respons på behandling og dårlig prognose i slike pasienter kan skyldes den preferensielle tap av skjelettmuskulatur. Det er blitt foreslått at, selv om tapet av adipose vev står for mesteparten av vekttap, er det tap av muskel hvilke virkninger på morbiditet og mortalitet [10] – [12]. Dette har ledet noen til å beskrive fenomenet kreft-relaterte vekttap som «sarcopenia «; en term som opprinnelig anvendes for å beskrive den gradvis tap av skjelettmuskulatur sett med aldring. De etiologiske faktorer som er ansvarlige for disse endringene i kroppssammensetning er uklart, men tidligere observasjoner tyder på det kan være en sammenheng med betennelse. Faktisk er det nå dokumentert at systemisk inflammatorisk respons, allerede anerkjent som en markør for dårlig prognose hos pasienter med gastrointestinal kreft [13], er forbundet med hovedsymptomene ved kakeksi [14], [15]. Tidligere arbeid har vist en sammenheng mellom systemisk betennelse og tap av lean vev som målt ved hjelp av en total body kalium skanner [16] Selv om slikt utstyr er ikke rutinemessig tilgjengelig, er usannsynlig å være nyttig i klinisk praksis, og har blitt erstattet av bruk av tverrsnitts bildebehandling.
Formålet med denne studien var derfor å undersøke forholdet mellom CT målte parametrene for kroppssammensetning og systemisk inflammatorisk respons hos pasienter med primær operabel kolorektalcancer.
Metoder
Pasienter med tykktarmskreft som, på grunnlag av laparotomi funn og preoperativ staging CT scan, ble ansett for å ha gjennomgått potensielt kurativ reseksjon for kolorektal kreft (Stage i – III) mellom 1 januar
st 2003 og 31. desember
st 2010 på Glasgow Royal Infirmary ble identifisert fra et prospektivt opprettholdt database. Av disse ble bare pasienter med innspilte høydedata og CT-bilder som er tatt preoperativt for diagnostiske eller stoppeformål og lagret i en elektronisk format egnet for bildeanalyse inkludert i studien.
Pasient høyde og vekt ble registrert fra preoperativ vurdering helseregistre og kun inkludert dersom dokumenteres innen 30 dager etter CT scan. Pasientene ble klassifisert av body mass index (BMI) som undervektig (BMI 18,5), normal vekt (BMI 18,5 til 24,9), overvekt (BMI 25,0 til 29,9) eller fedme (BMI 30) i henhold til Verdens helseorganisasjon (WHO) kriterier . Svulstene ble iscenesatt i henhold til 5
th utgaven av Tumor, Node og metastaser (TNM) klassifikasjon [17]. Ytterligere patologiske data ble tatt fra rapporter utgitt ved reseksjon.
systemisk inflammatorisk respons, som definert ved en rekke inflammasjonsbaserte prognostiske resultater, har vist en viktig indikator for utfall hos kreftpasienter [18] . Spesielt har den modifiserte Glasgow prognostisk Score (MGPS) vist seg å reflektere klinisk relevante endringer i akuttfasen proteinproduksjon (CRP og albumin) og er en etablert prognostisk markør ved kolorektalkreft [19]. Preoperativ systemisk betennelsesreaksjon i denne studien ble derfor vurdert ved hjelp av tre ulike tiltak (tabell 1); (1) serum hvite blodceller (KV) [20], (2) nøytrofile å lymfocytt ratio (NLR) [21] og (3) den modifiserte Glasgow prognostisk Score (MGPS) [22].
bildeanalyse av CT ble foretatt ved hjelp av medisinsk bildebehandling. For å teste påliteligheten av forskjellige programvarepakker, en kommersielt tilgjengelig program (Slice-O-Matic, versjon 4.3, Tomovision) og en statlig free-ware program (NIH ImageJ, versjon 1.44, http: //rsbweb.nih.gov.ij /), ble sammenlignet. To trente etterforskere (CSDR og MTM) analysert et tilfeldig utvalg av 50 tilfeller ved hjelp av hver av programvarepakker med følgende resultater. (1) CSDR versus MTM hjelp Slice-O-Matic programvare, mener forskjellen på 4,51 cm
2, grensene for avtalen -1.67 cm
2 til 10,69 cm
2, interclass korrelasjonskoeffisient (ICC) = 0,977 (2) CSDR versus MTM hjelp ImageJ programvare, mener forskjellen på 1,52 cm
2, grensene for avtalen -8.81 cm
2 til 11,85 cm
2, ICC = 0,987, (3) Slice-O- Matic versus ImageJ programvare, mener forskjellen på 7,50 cm
2, grensene for avtalen -13.63 cm
2 til 28,64 cm
2 ICC = 0,953. Etter å etablere at begge programvarepakker gitt pålitelige målinger, ble ImageJ brukt for hele kullet. Figur 1 gir et eksempel på CT bildeanalyse ved hjelp av NIH ImageJ programvare (figur 1).
(a) det opprinnelige CT bildet i JPEG-format, (b) skalaen stilles inn med en kjent avstand (10 cm) fra den opprinnelige CT-bilde, (c) skjelettmuskel terskler (-29 til + 150 HU) er anvendt, (d) mageinnholdet og L3 ryggvirvler blir beskåret og skjelettmuskeltverrsnittsareal regnet i cm
2.
Totalt fett, subkutant fett, visceral fett og skjelettmuskeltverrsnittsareal (cm
2) ble målt på nivået av L3 ved hjelp av standard Hounsfield andelsklasser (fettvev: -190 til – 30, skjelettmuskulatur: -29 til 150) [23]. Hver parameter ble deretter normalisert for pasientens alder, som er vanlig for BMI, og betegnet som totalt fettindeks (cm
2 /m
2), underhudsfett indeks (cm
2 /m
2 ), visceralt fett indeks (cm
2 /m
2), skjelettmuskulatur indeks (cm
2 /m
2). For ytterligere å teste inter-observatør avtalen ble hver parameter igjen målt uavhengig av to etterforskere i et tilfeldig utvalg av 50 saker (totalt fett indeks, ICC = 0,982; underhudsfett indeks, ICC = 0,992; visceralt fett indeks, ICC = 0,955; skjelett muskelen, ICC = 0,987).
forfatterne bekrefter at denne studien ble godkjent av West of Scotland forskningsetiske komité, Glasgow med skriftlig informert samtykke innhentes fra alle deltakerne.
parametre for kroppssammensetning presenteres som middelverdier med standardavvik (SD) og er kategorisert i kjønnsspesifikke tertiles (lav /middels /høy). Gruppering av andre variabler ble utført ved bruk av standard eller tidligere publiserte terskler. Relasjoner mellom kontinuerlige og kategoriske variabler ble undersøkt ved hjelp av
X
2 lineær-by-lineær analyse, ikke-parametriske tester og Pearson korrelasjonskoeffisienter (r) som passer.
P
verdier på mindre enn 0,05 ble ansett som statistisk signifikant. Statistisk analyse ble utført ved hjelp av SPSS (versjon 18.0. SPSS Inc., Chicago, IL, USA).
Resultater
Totalt 548 pasienter gjennomgikk potensielt kurativ reseksjon av tykktarmskreft i løpet av studien periode. Av disse ble 374 pasienter ekskludert (314 pasienter ikke har en elektronisk versjon av deres CT tilgjengelige for bildeanalyse og 60 pasienter hadde ikke noen høydedata registrert) og 174 pasienter ble inkludert. Figur 2 oppsummerer utvelgelsesprosessen studien. Baseline klinisk-patologisk karakteristikk av den medfølgende kohorten er vist i tabell 2. Omtrent en tredjedel av pasientene var 75 år eller eldre med et tilsvarende antall menn og kvinner. Flertallet av pasientene hadde ingen tegn på systemisk inflammatorisk respons før operasjonen. Ifølge WHO BMI klassifisering, 3% av pasientene var undervektig, 36% normal vekt, 33% overvektige og 28% overvektige. Operasjonene ble utført for tykktarmskreft i 66% av tilfellene og endetarmskreft i 34%. Patologi rapporter klassifisert 16% av svulstene som stadium I, 44% som stadium II og 40% som stadium III (tabell 2).
* Alle pasienter som gjennomgår potensielt kurativ reseksjon av tykktarmskreft Janueary en
st 2003 og 31 desember
st 2010.
† Ingen CT scan lagres i et elektronisk format som passer for bildeanalyse.
parametere kroppssammensetningen av pasientene er vist i tabell 3. Det var ingen kjønnsforskjeller i BMI. Kvinner hadde betydelig mer fett (150,3 cm
2 /m
2 versus 124,1 cm
2 /m
2, p 0,001) og subkutant fett (104.4 cm
2 /m
2 versus 73,7 cm
2 /m
2, p 0,001), mens menn hadde betydelig mer muskel-skjelettlidelser (46,2 cm
2 /m
2 versus 36,9 cm
2 /m
2, p 0,001). Disse forskjellene begrunnet bruken kjønnsspesifikke tertiles i studien vil si data om kroppssammensetning er derfor korrigert for kjønn (tabell 3).
Forholdet mellom parametrene for kroppssammensetning og tiltak av systemisk inflammatorisk respons hos pasienter med primær operabel kreft er vist i Tabell 4. Det var ingen forbindelser mellom en hvilken som helst parameter av kroppssammensetning og serum KV eller NLR. Men det var en signifikant sammenheng mellom en forhøyet MGPS og en lav skjelettmuskel indeks (p = 0,001) (tabell 4).
For ytterligere å undersøke dette forholdet, absolutte verdier av C-reaktivt protein og albumin ble korrelert med hver parameter av kroppssammensetning. Med hensyn til C-reaktivt protein, var det ingen relasjoner med total fett indeksen, underhudsfett indeks eller visceral fett indeksen, men det var en signifikant negativ korrelasjon med skjelettmuskulatur indeks (r = -0,21, p = 0,005). Med hensyn til albumin, var det ingen relasjoner med totalt fett indeks eller underhudsfett indeksen, men det var signifikante positive korrelasjoner med visceralt fett indeks (r = 0,18, p = 0,02) og skjelettmuskelindeksen (r = 0,31, p 0,001). Scatterplots demonstrerer disse sammenhengene er vist i figur 3.
Fit linjene er vist for menn (
____) og kvinne (—) pasienter. r = Pearsons korrelasjonskoeffisient for alle pasienter.
Forholdet mellom skjelettmuskulatur indeksen og clinicopathological kjennetegn ved pasientene er vist i tabell 5. Det var signifikante assosiasjoner mellom en lav skjelettmuskulatur indeksen og økende alder ( p 0,001) og tilstedeværelse av anemi (p = 0,029). Det var ingen sammenheng mellom skjelettmuskulatur indeksen og noen av tumorrelaterte variabler (tabell 5).
Forholdet mellom BMI klassifisering og skjelettmuskelindeksen er vist i figur 4. Minst noen pasienter fra alle BMI kategorier falt innenfor den laveste tertile av skjelettmuskulatur indeksen. Hos kvinner mente dette totalt 24 pasienter (30%) med en normal, overvekt eller fedme BMI var innenfor den laveste tertile av skjelettmuskulatur indeksen. Hos menn, 31 pasienter (33%) med en normal, overvekt eller fedme BMI var innenfor den laveste tertile av skjelettmuskulatur indeks (figur 4).
Stiplede linjer representerer cutoff verdier av kjønnsspesifikke tertiles.
diskusjon
resultatene av denne undersøkelsen viser en sterk sammenheng mellom lav skjelettmuskelmasse og tilstedeværelsen av en systemisk inflammatorisk respons, målt ved MGPS, i pasienter med primær operabel kolorektal kreft. Videre var det ingen direkte sammenheng mellom skjelettmuskelmasse og noen kreftrelaterte variabler, inkludert tumorstadium eller lymfeknutestatus. Til sammen vil disse resultatene tyder på at tap av lean vev i kreft kakeksi kan være drevet av verts systemisk inflammatorisk respons
Den negative virkningen av systemisk inflammasjon på kreft utfall har blitt rapportert tidligere.; assosiert med økt risiko for septik komplikasjoner [24], funksjonell nedgang og redusert overlevelse [25]. Denne studien bekrefter at, ved hjelp av en annen metodisk tilnærming, spiller systemisk inflammasjon en rolle i utviklingen av muskelsvinn hos pasienter med tykktarmskreft. Dette støttes av eksperimentelle modeller hvorved pro-inflammatoriske cytokiner, inkludert interleukin-1 (IL-1), IL-6 og tumor nekrose faktor-ά (TNF), er rapportert som mediatorer for både anoreksi og skjelettmuskel proteolyse [15] , de sentrale deler av vekttap hos pasienter med kreft. Videre er de foreliggende studien peker slike inflammatoriske mediatorer som har en virkning på leveren, nøkkelen til utarbeidelsen av systemisk inflammatorisk respons [26]. I tillegg til nedsatt produksjon av akuttfase-proteiner og deres innflytelse på skjelettmuskel metabolisme, er det også en økning i leverenzymaktivitet assosiert med en forhøyet MGPS [27], [28]. Samlet disse resultatene markere potensialet viktigheten av en lever-avledet systemisk inflammatorisk respons i den progressive ernæringsmessige og funksjonelle nedgang av pasienter med tykk- og endetarmskreft. Det bør understrekes at disse funn kan også være aktuelt å godartet sykdom. Faktisk lignende observasjoner angående tømming av skjelettmuskulatur å være assosiert med aktivering av systemisk inflammatorisk respons har blitt gjort i ikke-cancerkullene, inkludert pasienter med nyresvikt og kronisk obstruktiv luftveissykdom [11], [12].
Flere tidligere studier som undersøker den kliniske effekten av kreft kakeksi har fokusert spesielt på tap av lean vev [4], [29]. Imidlertid hos kreftpasienter, kan muskelsvinn skje med eller uten tap av fettvev, mens i ikke-cancerpasienter er det bevis for at fedme og visceral fettvev i særdeleshet er forbundet med en lav inflammatorisk tilstand [30], [31] . For å undersøke disse forholdene i detalj inkluderte vi tiltak av både fettvev og muskulatur, og kan nå rapportere at en systemisk inflammatorisk respons hos pasienter med tykktarmskreft er assosiert med en reduksjon i skjelettmuskulatur i motsetning til en økning i visceral fedme.
det er klart fra den foreliggende studie at et enkelt mål på BMI er utilstrekkelig til å oppdage endringer i kroppssammensetning er forbundet med ondartet sykdom. Dette gjelder særlig i populasjoner med en økende forekomst av fedme; Det er av interesse at bare 3% av pasientene i denne studien ble klassifisert som en undervekt i henhold til WHO klassifisering. Selv anvendelsen av en grenseverdi på 20, som foreslått av Fearon og medarbeidere [10] som en mer sensitiv indikator på kakeksi, øker dette tallet til bare 5%. Det er innlysende at tradisjonelle beskrivelsene av kroppssammensetning, slik som BMI, ikke har kapasitet til å tilstrekkelig identifisere pasienter med reduserte nivåer skjelettmuskel [32]. Den foreliggende studien har derfor støtter bruk av tverrsnittsavbildning for å vurdere kroppssammensetning av pasienter med ondartet sykdom [33]. Ved å sammenligne to allment tilgjengelige programvarepakker, har vi vist at en slik analyse av CT er en objektiv og reproduserbar metode for å kvantifisere kroppssammensetning.
I denne studien valgte vi å bruke kjønnsspesifikke tertiles stedet for spesifikke cutoff-verdier for å definere nivåer av fedme og sarcopenia. Den vanligste oppdatert definisjon av sarcopenia er en appendicular skjelettmuskulatur indeksen mer enn to SDS nedenfor som hos friske voksne (5,45 kg /m2 for kvinner og 7,26 kg /m2 for menn) [34]. Disse verdiene er knyttet til dual-energy x-ray (DEXA) skanning, og kan ikke være lett brukes på tverrsnitts bildebehandling. Prado og medarbeidere, ved hjelp av CT bildeanalyse, definert en skjelettmuskulatur indeks på 52,4 cm
2 /m
2 hos menn og 38,5 cm
2 /m
2 hos kvinner som i forbindelse med dødelighet [35]. Men befolkningen som disse cutoff verdier ble utviklet var svært selektiv, bestående av 250 pasienter med en overvektig BMI (≥30) og en heterogen utvalg av luftveiene og gastrointestinale kreftformer. Anvendelse av disse cutoff-verdier til nåværende kullet ville ha resultert i over 70% av pasientene som blir klassifisert som «sarcopenic»; en figur som fremhever behovet for ytterligere referanseverdier for tverrsnittsbildediagnostikk. Faktisk, en internasjonal konsensusgruppe på de diagnostiske kriteriene for kreft kakeksi konkludert med at definitive tidsavgrensninger for diagnostisering av sarcopenia må fortsatt bli bestemt fra store moderne datasett [10].
Denne studien har en rekke begrensninger. Høyde og vekt data var i hovedsak basert på pasientrapporterte verdier, selv om disse har vist seg pålitelig i tidligere studier [36], [37]. Elektroniske registreringer av CT-bildene var vanskelig å få tilgang til før 2006 og bare rutinemessig tilgjengelig etter 2008, noe som betyr at langtidsresultatene kunne ikke bli vurdert. I tillegg, selv om kreft-relatert vekttap er en kontinuerlig prosess, denne studien bare vurderes kroppssammensetningen på ett tidspunkt. Endringene i fettvev og skjelettmuskelmasse som oppstår over tid og forholdet med kreft overlevelse er av stor interesse og vil bli gjenstand for videre arbeid.
Denne studien legger viktig objektive bevis på hva som er ofte empirisk akseptert; at pasienter med kreft fortrinnsvis miste lean vev under cachectic prosessen. I tillegg er disse resultatene markere en direkte sammenheng mellom lave nivåer av skjelettmuskulatur, og tilstedeværelsen av en systemisk inflammatorisk respons hos pasienter med primær operabel kolorektal kreft.
