Abstract
Bakgrunn
Eksistensen av Tc17 celler ble nylig vist på flere typer smittsomme og autoimmune sykdommer, men deres utbredelse og funksjoner i livmorhalskreft (UCC) er ikke fullstendig klarlagt.
Metoder
hyppigheten av Tc17 celler i perifere blodprøver hentet fra UCC pasienter, livmorhalsen (CIN) pasienter og friske kontroller ble bestemt ved flow-cytometri. Dessuten ble utbredelsen av Tc17 celler og deres forhold til Th17 celler og foxp3-uttrykker T-celler samt microvessels i vevsprøver av pasientene vurderes av immunhistokjemi flekker.
Resultater
Sammenlignet kontroller, pasienter med UCC eller CIN hadde en høyere andel av Tc17-celler i både perifert blod og vev i livmorhalsen, men nivået av Tc17 celler i UCC vev var signifikant høyere enn i CIN vev. Dessuten ble det økt nivå av Tc17 i UCC pasienter forbundet med status for bekkenlymfeknutemetastaser og økt microvessel tetthet. Til slutt ble signifikante sammenhenger av infiltrasjon mellom Tc17 celler og Th17 celler eller foxp3-uttrykke T-celler observert i UCC og CIN vev.
Konklusjoner
Denne studien indikerer at Tc17 celleinfiltrasjon i livmorhalskreft er assosiert med kreft progresjon ledsaget av økte infiltrasjoner av Th17 celler og regulatoriske T-celler samt fremmet svulst vaskulogenese
Citation. Zhang Y Hou F, Liu X, Ma D, Zhang Y, Kong B, et al . (2014) Tc17 Celler hos pasienter med livmorhalskreft. PLoS ONE 9 (2): e86812. doi: 10,1371 /journal.pone.0086812
Redaktør: Jian-Xin Gao, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, Kina
mottatt: 27 mars 2013; Godkjent: 19 desember 2013; Publisert: 11 februar 2014
Copyright: © 2014 Zhang et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Denne studien ble støttet med tilskudd fra Natural Science Foundation National of China (nr. 81172486, 81170515, og 81072122) og Shandong Technological Development Project (No. 2006BS03060). Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
livmorhalskreft (UCC), den nest mest utbredte kreftformen hos kvinner over hele verden [1], anses å være en viktig immunogen svulst, som humant papillomavirus (HPV) høyrisiko subtyper føre flertrinnskreftutvikling fra cervical intraepitelial neoplasi (CIN) gjennom carcinoma in situ til invasiv kreft og metastatisk kreft. I mellomtiden responsene til vertens immunsystem, spesielt den cellulære immunrespons, spiller en viktig rolle i kontrollen av både HPV-infeksjon og HPV-assosierte neoplastisk formasjon [2], [3]. Selv om mobil adaptive immunitet er en viktig komponent i svulsten immune overvåking, er mekanismene bak tumor immunitet ikke fullt ut forstått [4].
Den primære celler ansvarlig for den cellulære immunrespons er et sett med T undergrupper, inkludert T-hjelpeceller (Th), cytotoksiske T-celler (Tc) og suppressor-T-celler (TS). En nylig beskrevet Th delsett, CD4
+ T-celler med IL-17 produksjon (Th17 celler), har blitt vist å spille en viktig rolle i bestemmelsene for inflammasjon, autoimmunitet og allergiske reaksjoner [5] – [7]. I en fersk undersøkelse, observerte vi at Th17 celler ble høyanriket i perifert blod av menneskelige UCC pasienter, og deres nivå var positivt korrelert med status for lymfeknutemetastaser og vasoinvasion [8]. Men undergrupper av IL-17
+ CD8
+ T-celler (Tc17 celler), som nylig ble funnet i flere forhold for infeksjon og autoimmune sykdommer [9] – [12], er ikke fullt ut undersøkt og deres biologiske funksjoner er fremdeles mangelfull.
CD8
+ cytotoksiske T-celler (Tc-celler) spiller en avgjørende rolle i vertens immunrespons mot intracellulære patogener og kreft. På grunn av den overflødige uttrykk for T-box transkripsjonsfaktor Eomes og T-bet, er Tc-celler skjebnebestemt til å utvikle seg til cytolytiske effektorceller som produserer IFN-γ og uttrykke granzyme B og perforin å drepe målceller [13], [14] . Men studier av effekter av Tc17 celler på immunresponser er knappe. I motsetning til klassiske CD8
+ Tc-celler, Tc17 genene er negative for granzyme B samt perforin og mangler cytolytisk aktivitet
in vitro product: [9], [12], [15], og fraværet av Eomes i tumor infiltrere lymfocytter er korrelert med økt lymfeknutemetastase i kolorektal kreft [16]. Ikke desto mindre er det interessant at etter adoptiv overføring av høyt renset, Ag-spesifikke, IL-17-utskillende CD8
+ T-celler til Ag-uttrykkende verter, de overførte Tc17 cellene kunne konvertere til IFN-γ-produserende effektor-celler som mangler IL-17 ekspresjon, som kan akkumuleres bemerkelsesverdig og forårsake signifikante lunge patologiske endringer [12] eller regresjon av store etablerte tumorer [15], [17]. Disse funnene kan forklares ved eksistensen av plastisitet av Tc17 celler. Men den eksakte effekten av naturlig eksisterte Tc17-celler
in vivo
slik som i lunge, i tarmslimhinnen [18], og i de tumorbærende mus [19] er fremdeles i stor grad ukjent. Tc17 celler ble nylig oppdaget i human leverkreft [20], men data om deres biologiske funksjon samt reguleringsmekanismer er fortsatt mangelfull. Her ønsket vi å undersøke nivået, så vel som de mulige biologiske funksjoner av Tc17 celler i UCC, som er kjent for å være en type svært immunogen kreft initiert ved vedvarende infeksjon av høyrisiko HPV.
I denne studien, søkte vi å bestemme fordelingen av Tc17 celler i bothperipheral blod og cervical vev fra friske kontroller, CIN og UCC pasienter. Videre, for å bestemme mulige roller Tc17 celler, ble forholdet mellom Tc17 celler og kliniske funksjoner i UCC samt microvessel tetthet i cervical vev undersøkt. Videre, kombinert med vår tidligere rapport [8], [25], korrelasjoner av nivåene av Tc17 celler med Th17 celler eller foxp3-uttrykker T-celler ble også bestemt.
Design og metoder
Etikk uttalelse
Påmelding fant sted mellom mai 2009 og april 2012 i Qilu Hospital, Shandong University. Vår forskning ble godkjent av Medical Etisk komité Qilu Hospital, Shandong University. En skriftlig informert samtykke dokumentet er innhentet fra hver deltaker. Informert samtykke erklært at rester av pasientens perifere blod og i livmor vev ble skåret ut under operasjonen ville bli brukt for behandlingen av T-undergrupper. Disse prøver ble anvendt til å identifisere Tc17-celler i UCC og CIN, og perifert blod ble også tatt fra friske frivillige for denne forskningen.
pasient og kontrollprøver
Tumor eller perifere blodprøver ble erholdt fra 88 ubehandlede UCC pasienter (i alderen 34-70 år, median 44 år) og 53 ubehandlede CIN pasienter (28-60 år, median 42 år) med patologisk bekreftet aktiv sykdom på Qilu Hospital, Shandong University. Prøver fra 46 UCC pasienter som gjennomgikk kurativ reseksjon, og 28 CIN pasienter som gjennomgikk cervical conization ble brukt for immunhistokjemi. Blodprøver fra 49 pasienter og UCC 25 CIN pasienter ble anvendt for flowcytometrisk analyse. Personer med samtidig autoimmun sykdom, aktiv eller kronisk infeksjon, hjerte- og karsykdommer, bindevevssykdommer eller en historie av ondartede svulster ble ekskludert. Ingen av de pasienter som tidligere hadde fått immunosuppressive, radioterapi eller kjemoterapi. Det karakteristiske ved studiepopulasjonen er presentert i tabell 1 og 2. Blod prøver (n = 28; 26-67 år, median 42 år) og histologiske prøver av cervices (n = 18; 31-60 år, median 46 år) fra friske kvinner som gjennomgikk hysterektomier for godartet livmor sykdommer uten celleforandringer ble samlet. Disse histologiske prøver ble oppnådd som parafininnstøpte kvartaler fra Avdeling for patologi av Qilu Hospital, Shandong University.
Flowcytometrisk analyse av Tc17 celler
For å analysere utbredelsen av Tc17-celler, IL-17-produserende CD8 (+) lymfocytter ble evaluert ved flow cytometri. I korte trekk, heparinisert perifert helt blod (200 ul) med et tilsvarende volum RPMI-1640 medium ble inkubert i 4 timer ved 37 ° C i 5% CO
2 i nærvær av 25 ng /ml forbolmyristatacetat ( PMA), 1 ug /ml ionomycin, og 1,7 ug /ml monensin (alle fra Alexis Biochemicals, San Diego, CA). Deretter ble cellene inkubert med PE-Cy5-konjugert anti-human CD3 og FITC-konjugert anti-human CD8 monoklonale antistoffer (eBioscience, San Diego, CA) ved romtemperatur i mørke i 15 minutter for å farge overflaten. Etter fiksering og permeabiliseringen, i henhold til produsentens instruksjoner, ble cellene farget med PE-konjugert anti-IL-17 monoklonalt antistoff i 15 min. Isotype kontroller ble brukt til å muliggjøre korrekt kompensasjon og bekrefte antistoff spesifisitet. Fargede celler ble analysert ved flowcytometrisk analyse ved hjelp av et FACScan cytometer utstyrt med Cellquest programvare (BD Bioscience PharMingen).
Immunohistochemistry påvisning av Tc17 celler og microvessel tetthet (MVD)
Parafin-vevssnitt ble deparaffinized og rehydratiseres, etterfulgt av mikrobølge antigen gjenfinning i EDTA (pH 9,1). For immunhistokjemisk farging av dobbel Tc17-celler, ble delene behandlet med Doublestain system (kit-9999), og de følgende antistoffer ble anvendt: kanin-anti-humant IL-17-antistoff (1:700 volum /volum; Abcam, USA) og mus anti-humant CD8-antistoff (1:30 volum /volum; Abcam, USA). For immunhistokjemisk analyse av microvessel tetthet, ble seksjonene blokkert med blokkeringsløsning (serumalbumin) fortynnet i fosfatbuffer saltvann (PBS) 3 ganger i 5 min. Deretter ble seksjonene inkubert med primært antistoff i et fuktig kammer ved 4 ° C over natten. CD34 monoklonale antistoff (Abcam, USA) ble anvendt i denne studien. Etter vasking 3 ganger med PBS i 5 min, ble en pepperrot peroksidase (HRP) polymer-bundet sekundært antistoff tilsatt og inkubert i 15 minutter ved 37 ° C. Seksjonene ble deretter visualisert med diaminobenzadine (DAB) og kontra med hematoksylin. Negativ kontroll Farging ble utført med en isotypekontroll og PBS i stedet for det primære antistoff.
Statistisk analyse
Verdier ble uttrykt som gjennomsnitt ± SD. Dataene ble vurdert av en ANOVA. Sammenligninger mellom to gruppene ble vurdert av studentens
t
test. Sammenhenger mellom variabler ble bestemt ved hjelp av lineær regresjonsanalyse. Alle tester ble utført ved anvendelse av SPSS 13,0 system.
P
. 0,05 ble ansett som statistisk signifikant
Resultater
Forhøyet sirkulerende Tc17 celler i ubehandlet UCC og CIN pasienter
Vi analyserte uttrykk for IL -17 på CD8
+ T-celler (Tc17 celler) i perifert blod ved hjelp av flowcytometri. Ekspresjonen av typiske Tc17 celler i representative pasienter og kontroller ble vist i fig. 1. I tillegg har andelen av Tc17 celler var signifikant høyere i UCC pasienter (0,49 ± 0,37%,
P
= 0,0076) og CIN pasienter (0,51 ± 0,39%,
P
= 0,0149) , sammenlignet med friske kontroller (0,27 ± 0,27%) (fig. 2a). Ingen signifikant forskjell ble funnet mellom nivået av Tc17 celler i CIN og at det i UCC pasienter (
P
0,05). For å undersøke hvilken rolle de økte Tc17 cellene, ved siden søkte vi å finne ut om dette Tc17 forvrenger var assosiert med kliniske trekk ved sykdommen. Spesielt, observerte vi en betydelig økning i hyppigheten av Tc17 celler i UCC pasienter med lymfeknutemetastaser (0,77 ± 0,43%;
P
= 0,0026), sammenlignet med den hos pasienter uten lymfeknutemetastaser (0,36 ± 0,26%) (fig. 2b). Ingen sammenheng ble funnet mellom nivåene av Tc17 celler og andre kliniske egenskaper som klinisk stadium, infiltrasjon dybde, vasoinvasion, histologiske tumortype, eller primær tumorstørrelse i UCC pasienter (
P
0,05).
de øvre høyre kvadrant er domenene til Tc17 (CD8
+ IL-17
+) celler og prosenter av dem ble vist i hvert panel.
(a) Tc17 frekvenser i de tre gruppene. Betydelig økt Tc17 celler ble funnet i ubehandlet UCC pasienter (
P
= 0,0076, n = 49) og CIN pasienter (
P
= 0,0149, n = 25) sammenlignet med friske kontroller (n = 28). (B) Tc17 frekvens i positiv eller negativ lymfeknutemetastaser i UCC pasienter. Sammenlignet med pasienter uten lymfeknutemetastaser (n = 15), betydelig økt Tc17 frekvens (
P
= 0,0026) ble funnet i lymfeknute metastaser pasienter (n = 35). Student t test ble brukt og barer representerer SD, *
P
0,05, **
P
. 0,01
Distribusjon av Tc17 celler og microvessel tetthet (MVD) i vevsprøver av UCC og CIN pasienter
Vi har tidligere funnet at IL-17
+ celler ble beriket i menneskelig UCC, og de fleste av sirkulerende IL-17
+ celler var CD4
+ cellepopulasjonen (Th17-celler) [8]. Imidlertid, i tumorvev, en mer overflod av cellene var CD8
+ T-celler (Tc17 celler). For å studere fordelingen av Tc17 celler på en lokal skala, undersøkte vi forekomsten av Tc17 celler i tumor vev fra 46 UCC pasienter og cervical vev fra 28 CIN pasienter som bruker immunhistokjemisk dobbel farging (Fig. 3). Som vist på fig. 4a, nivået av Tc17 celler betydelig økt i vev av UCC pasienter (142,50 ± 28,24 celler /HPF) og CIN pasienter (23,42 ± 7,65 celler /HPF), sammenlignet med at i vev av friske kontroller (5,52 ± 2,25 celler /HPF ;
P
UCC = 0,0007,
P
CIN = 0,026). En vesentlig forskjell ble også funnet mellom CIN og UCC pasienter (
P
= 0,0086). Igjen, nivået av Tc17 celler i vev av UCC pasienter som var positivt korrelert med status av lymfeknutemetastaser, ettersom signifikant høyere nivå av Tc17-celler ble observert i vev fra UCC pasienter med lymfeknutemetastaser (178,20 ± 35,47 celler /HPF) sammenlignet som i UCC pasienter uten lymfeknutemetastaser (116,59 ± 25,57 celler /HPF,
P
= 0,035) (fig. 4b). Ingen korrelasjon ble funnet mellom nivået på Tc17 celler med de andre kliniske egenskaper som klinisk stadium, infiltrasjon dybde, vasoinvasion, tumorstørrelse og histologisk tumor type UCC pasienter (
P
0,05).
(A) Immunohistokjemisk farging for dobbel Tc17 celler i kontrollgruppen (a og d), CIN gruppe (b og e) og UCC gruppe (c og f). Representative områder med lav (200 ×, øvre paneler) og høy (400 ×, nedre paneler) forstørrelse ble vist. (B) IL-17-produserende celler ble farget rødt (i cytoplasma) og CD8
+ celler ble farget svart (i membranen). Samtidig uttrykk for CD8 og IL-17 bekreftet at en andel av Tc17 celler.
(a) Sammenlignet med friske kontroller (n = 30), betydelig økt antall Tc17 celler ble funnet i begge vev av UCC pasienter (
P
= 0,0007, n = 46) og CIN pasienter (
P
= 0,026, n = 28). Signifikant forskjell ble også funnet mellom CIN og UCC vev (
P
= 0,0086). (B) tumor-regionen, vil disse UCC pasienter med lymfeknutemetastaser (n = 30) ble påvist signifikant statistisk høyere Tc17 celler frekvens enn de pasientene uten lymfeknutemetastaser (
P
= 0,035, n = 16). *
P
0,05, **
P
0,01, ****
P
. 0,001
Neste tettheten av microvessels i cervical vev ble bestemt ved immunhistokjemi farging med antistoff mot angiogen marker- CD34. Som vist på fig. 5b, MVD ble hyppigere observert i UCC (38,37 ± 7,04 /HPF,
P
0,0001) og CIN vev (23.36 ± 5.34 /HPF,
P
0,0001) enn det i kontroll vev (11,81 ± 2,47 /HPF). Dessuten var signifikant høyere nivå av MVD funnet i UCC gruppe sammenlignet med CIN gruppe (
P
0,0001). Siden IL-17 er kjent for å være i stand til å fremme tumorprogresjon ved å fremme angiogenese [21], [22], analyserte vi forholdet mellom nivået av Tc17 celler og mengden av mikrokar. Som vist på fig. 5a, nivåene av Tc17 celler ble funnet å korrelere positivt med microvessel tetthet i cervical CIN og UCC vev (r = 0,923,
P
0,001 i CIN, og r = 0,938,
P
0,0001 i UCC, henholdsvis)
(A) Lineær regresjonsanalyse mellom nivåene av Tc17 celler og MVD (Totalt:. r = 0,987,
P
0,0001, n = 65; kontroll: r = 0,814,
P
0,001, n = 18, CIN: r = 0,923,
P
0,001, n = 17; UCC: r = 0,938
P
0,0001, n = 30). MVD fra hver prøve ble plottet mot Tc17 celler nivået fra samme person. (B) Representative immunhistokjemisk farging av MVD i cervikale vev i tre grupper. Representative områder med lav (100 ×, øvre paneler) og høy (400 ×, lavere paneler) forstørrelse ble vist.
Korrelasjoner mellom nivåene av Tc17 celler og Th17 celler samt foxp3 utfoldelse T celler
Siden Tc17 celler er lik Th17 celler i forhold til utviklingsveien og mulige effekter [23], [24], er det rimelig å undersøke forholdet mellom dem. Den primære data og metoder for Th17 celler påvisning i de samme tre gruppene (UCC, CIN og kontrollgruppene) ble vist i våre to tidligere publiserte artikler [8], [25]. Resultatene viste at nivåene av Th17 celler og Tc17 celler ble positivt korrelert i CIN og UCC grupper i både perifert blod (r
CIN = 0,435,
P
= 0,042; r
= UCC 0,403,
P
= 0,016) (fig 6 a og b) og livmorhals vev (r
CIN = 0,441,
P
= 0,039; r.
UCC = 0,693,
P
= 0,026) (fig. 6 c og d).
(a, b) Lineær regresjonsanalyse mellom frekvenser av Tc17 celle og Th17-celler i blodet (r
CIN = 0,435,
P
= 0,042, n = 22; r
UCC = 0,403,
P
= 0,016, n = 36). (C, d) Lineær regresjonsanalyse mellom nivåene av Tc17 celler og Th17 celler i livmorhalsen vev (r
CIN = 0,441,
P
= 0,039, n = 17; r
UCC = 0,693,
P
= 0,026, n = 30).
Dessuten, ettersom foxp3-uttrykkende T-celler er kjent for å være immunundertrykkende for T-celle responser [25] , [26], forholdet mellom nivåene av Tc17 og foxp3-uttrykkende T-celler i pasientens (CIN og UCC) i livmor vev ble også analysert. De primære data og metoder for foxp3-uttrykkende T-celler påvisning var i referanse 38. Som vist i fig. 7, nivåene av Tc17 celler og foxp3-uttrykker T-celler i pasientens livmorvevet ble positivt korrelert (r = 0,841,
P
0,001).
(r = 0,713,
P
0,001, n = 47)
Diskusjoner
immun~~POS=TRUNC systemet~~POS=HEADCOMP spiller en kompleks rolle i tumorigenesis.. Det ble tidligere antatt at CD8
+ T består i hovedsak av CD8
+ cytotoksiske T-celler, Tc-celler, som spiller avgjørende rolle i vertens immunresponser mot intracellulære patogener og tumordannelse ved hjelp av ekspresjonen av IFN-γ, granzyme B og perforin [13], [14]. Imidlertid er en undergruppe av CD8
+ T-celler med immunsuppressive egenskaper har blitt beskrevet [27], [28]. Roberts et al. [29] fant at CD8
+ T-celler kan også fremme den kutane carcinogenesen ved hjelp av en to-trinns kjemisk initiering /fremming protokollen (DMBA og TPA). En DMBA /TPA kreftfremkallende diett kan opp-regulerer uttrykket av TGF-β og IL-6, noe som resulterer i Tc17 celle forvrenger [30], [31]. Dessuten har de også funnet at en undergruppe av tumor-fremmende IL-17
+ CD8
+ cellepopulasjonen kan eksistere i denne modellen.
Tc17 cellene er nylig definert som en IL-17-produserende CD8
+ T undergruppe som er forskjellig fra TC1 og TC2 celler. Selv om noen fremskritt har blitt gjort i forståelsen av differensiering og funksjon av Tc17-celler i enkelte typer av sykdommer hos mennesker og i homeostatiske regler [9], [10], [32], er lite kjent om den biologiske funksjon og mekanismen bak regulering av Tc17 celler i humane tumorer. Vår studie viste at nivåene av Tc17 celler og Th17 celler tydelig økt i både perifert blod og tumorvev av UCC pasienter. Dessuten fant vi at frekvensen av Tc17 cellene var positivt korrelert med at av Th17 celler i både perifert blod og cervical vev hos pasienter med CIN og UCC. En annen studie har også vist en overflod av Tc17-celler i tumorbærende mus, tilsvarende den i inflammatorisk tilstand [18]. Også, Kuang et al. [20] fant at IL-17
+ celler (inkludert Th17 celler og Tc17 celler) akkumulert i menneske hepatocellulært karsinom (HCC) og Tc17 celler ble anriket på invaderende kanten av HCCs. Således kan Tc17-celler anriket på UCC pasienter som spiller en viktig rolle i utviklingen av denne type kreft.
Det ble rapportert at Tc17 celler og Th17-celler delte lignende utviklingsveier med hensyn til den differensieringsprosessen [10 ]. For eksempel, TGF-β, IL-6 og IL-21 kunne stimulere differensieringen av både Tc17 og Th17-celler [10], [19], [24]. Dessuten, har studier vist at Tc17 celler kan vises trykkes cytotoksiske funksjon på samme måte som funksjon av Th17-celler ved autoimmune sykdommer, [23], [33], infeksjon [9], [23] og antitumorimmunitet [15]. Videre er IL-17 et proinflammatorisk cytokin som er produsert ved både Th17 celler og Tc17 celler. IL-17 produserende T-celler er effektorene som er involvert i indusering av inflammasjon og skade autoimmun vev [34]. Således, spekulere vi at produksjonen av IL-17 kan mediere den potensielle rolle Tc17-celler i progresjon av kreft. Imidlertid er tvunget ektopisk overekspresjon av IL-17 i tumorceller påvises motstridende effekter på tumorvekst: tumor-inhiberende [35], [36] sammenstilt med tumor fremme [21], [37]. Spesielt, Nam et al. [31] rapportert at IL-17 trykkes apoptose i flere tumorcellelinjer
in vitro
, og knockdown av IL-17 reseptoren i 4T1 musebrystcancerceller forbedrede apoptose og redusert tumorvekst
in vivo
. Også vi observerte forhøyede nivåer av TGF-β, IL-6, IL-17 og IL-21 i livmorhalskreft (upubliserte observasjoner). Disse observasjonene tyder på at UCC kan aktivt skille ut store mengder TGF-βwhich kan indusere differensiering av IL-17
+ T-celler, og sistnevnte kan i sin tur bidra til utvikling og overlevelse av kreft i en IL-17-avhengig måte [31], selv om videre studier er fortsatt nødvendig.
Nylig er det blitt vist at både Th17 og Tc17 celler er til stede i tumor microenvironments av flere typer humane og muse tumorer [19], som tyder på at denne kan være et relativt vanlig fenomen i tumorgenese. Dessuten tidligere rapportert vi at Th17 celler kan forårsake ondartet progresjon og dårlig overlevelse i UCC pasienter [8]. I denne studien har vi også observert at den positive sammenhengen mellom Tc17 celler og Th17 celler økes gradvis med progresjon fra CIN til UCC. Videre er utbredelsen av Tc17 celler ble også korrelert med lymfeknutemetastaser av UCC. Derfor er det mulig at anriking av Tc17 celler fremmer utviklingen av UCC på konsert med Th17 celler.
Til tross for at Tc17 celler er effektorceller, kunne de ikke drepe målceller i måten at klassisk CD8
+ -T-celler gjøre [24]. Epidemiologiske studier har vist at inflammasjon er assosiert med tumorprogresjon [38]. Betennelse fører til produksjon av vekstfaktorer, angiogene faktorer, og matrise-nedbrytende proteaser av leukocytter som spiller en viktig rolle i tumorvekst og progresjon [4], [38]. Kuang et al. [20] fant at Tc17-celler ble hovedsakelig anriket i den invaderende kant av human leverkreft (HCC). Disse infiltrere Tc17 cellene uttrykte høye nivåer av proinflammatoriske cytokiner, som fremmer svulst utvidelse via betennelsesreaksjon. Den neovascularization er et annet viktig kjennetegn på kreft progresjon. Proinflammatoriske cytokiner som IL-17 kan også fremme tumorvekst ved å fremme angiogenese [21], [22]. I vår studie fant vi også en positiv sammenheng mellom hyppigheten av Tc17 celle og microvessel tetthet, støtter proinflammatory tilhører IL-17-produserende celler. Videre har vi også observert korrelasjon av Tc17 celler med foxp3-uttrykkende T-celler i livmorhalskreft vev, foxp3-uttrykker T-celler mekle sterkt immunundertrykkende aktivitet på T-celle responser [39], [40]. Disse resultatene indikerer at Tc17 celler kan fremme tumorprogresjon, men den nøyaktige funksjonen til Tc17 celler i UCC trenger videre etterforskning.
I sammendraget, vi viste for første gang at hyppigheten av Tc17 celler økt åpenbart i CIN og UCC pasienter, og den økte forekomst av Tc17-celler ble forbundet med lymfeknutemetastaser og microvessel tetthet, noe som indikerer en viktig rolle for Tc17 celler i initiering og progresjon av UCC. En bedre forståelse av den underliggende mekanisme for IL-17 som regulerer antitumorimmunresponser kan føre til utvikling av nye terapeutisk strategi for UCC pasienter.
