Abstract
gaffelhodeboks E1 koder transkripsjonsfaktor FOXE1 (eller TTF-2), som sammen med Homeobox protein NKX2-1, PAX8 og HHEX, er sentrale proteiner som kreves for skjoldbruskkjertelen formasjon, differensiering og funksjon. Nylig har genome-wide assosiasjonsstudier identifisert
FOXE1
som et skjoldbruskkjertelkreft (TC) mottakelighet genet i populasjoner av europeisk avstamning. Etter at en rekke studier har rapportert at rs965513, rs1867277, og rs71369530 polymorfisme i
FOXE1
har vært innblandet i TC risiko. Men årsaks varianter forblir ukjent. For å utlede en mer presis estimering av forholdet, ble en meta-analyse av 9,828 TC saker og 109,995 kontroller fra 14 case-control studier utført. Totalt sett betydelige resultater ble observert for rs965513 (OR = 1,71, 95% KI: 1,59 til 1,85, P 10
-5), rs1867277 (OR = 1,64, 95% KI: 1,51 til 1,78, P 10
-5) og rs71369530 (OR = 2,01, 95% KI: 1,66 til 2,44, P 10
-5) polymorfisme. I subgruppeanalyse etnisitet, fant vi at rs965513 polymorfisme gi høy risiko for kaukasiere med per-allelet OR på 1,80 (95% KI: 1,69 til 1,92, P 10
-5) sammenlignet med Østasiater av 1,35 (95 % KI: 1,09 til 1,67, P = 0,006). Det var sterke bevis for heterogenitet, som i stor grad forsvant etter stratifisering av etnisitet. I subgruppeanalyse utvalgsstørrelse, og studiedesign, ble signifikant økt risiko funnet for polymorfisme. Som konklusjon, denne meta-analyse viste at vanlige varianter av
FOXE1
er en risikofaktor forbundet med økt TC mottakelighet
Citation. Zhu H, Xi Q, Liu L, Wang J, Gu M (2014) kvantitativ vurdering av felles genetiske varianter på
FOXE1 Hotell og differensiert skjoldbrusk Cancer Risk. PLoS ONE 9 (1): e87332. doi: 10,1371 /journal.pone.0087332
Redaktør: Reiner Albert Veitia, Institut Jacques Monod, Frankrike
mottatt: 26 september 2013; Godkjent: 20 desember 2013; Publisert: 29 januar 2014
Copyright: © 2014 Zhu et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Dette arbeidet ble støttet av National Natural Science Foundation of China (81272722). Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Thyroid cancer (TC) er den vanligste endokrine malignitet, og står for 1% av alle neoplasier [1]. TC er klassifisert histologisk inn i fire hovedgrupper: papillær (PTC), follikulære (FTC), marg (MTC) og udifferensierte thyroid karsinomer. Mest av alt skjoldbruskkjertelen svulster er PTC (80-85%) eller FTC (10-15%) [2]. Selv om etiologien av denne kreft ikke er godt karakterisert, er kreft i skjoldbruskkjertelen antas å være en kompleks sykdom, der felles genetiske varianter som befinner seg i lav penetrans gener kan interagere med hverandre og med omgivelsene, bestemmelse av den individuelle responsen. Blant de sistnevnte, ioniserende stråling, spesielt eksponering for nedfall av radioaktivt jod isotoper i barndommen, sterkt disponerer for TC [3]. Bidraget av genetikk til risikoen for kreft i skjoldbruskkjertelen er større enn for noen annen kreft, og virkningen strekker seg forbi kjernefamilien [4], [5]. Identifiseringen og nærmere vurdering av de aktuelle genetiske variasjoner er viktig for å forstå de potensielle mekanismene som er involvert i skjoldbruskkjertelen kreftutvikling.
Nylig, spektakulære forhånd ble gjort for å identifisere utsatte gener involvert i TC gjennom genom-wide forening strategi (GWAS) blant europeisk avstamming [6], [7]. En rekke nyere studier har identifisert enkeltnukleotidpolymorfi (SNPs) forbundet med TC risiko på kromosomene 5q24, 8q24, 9q22 og 14q13 [6], [8] – [10]. Felles genetisk variant (rs965513) av
FOXE1
på kromosom 9q22, er blitt identifisert som en ny hotspot for skjoldbrusk kreft mottakelighet av en fersk GWA studie [6], [7].
FOXE1
besitter en polymorfe polyalaninsyntesen kanalen (rs71369530) bare distal til sin DNA-bindende domene, med 11-22 alanin rester rapportert, selv om
FOXE1
14Ala og
FOXE1
16Ala står for mer enn 98% av rapporterte alleler [11]. Nylig, Landa et al. [12] fant sterke bevis for at en SNP ligger i promoter-regionen i
FOXE1
genet (rs1867277) var positivt assosiert med sporadisk skjoldbrusk kreft mottakelighet. I løpet av de siste årene, disse polymorfismer (rs965513, rs1867277, og rs71369530) i
FOXE1
regionen og skjoldbruskkreftrisiko har blitt uavhengig kopiert av senere studier. Som det fremgår av McClellan og King, mange om ikke de fleste av de genetiske polymorfismer som er rapportert å være assosiert med vanlige lidelser i GWA studier er saklig falske foreninger forårsaket av små forskjeller i herkomst mellom populasjoner blir undersøkt (befolkning og stratifisering) [13]. Tolkningen av disse studiene er blitt ytterligere komplisert ved anvendelse av forskjellige etniske populasjoner, utilstrekkelig kraft, liten effekt av polymorfisme på skjoldbruskkjertelen risiko og fenotypisk heterogenitet. I tillegg til de økte studier i de senere år blant East asiatiske populasjonen, er det behov for å forene disse dataene. Vi utførte derfor en meta-analyse av publiserte studier for å avklare dette inkonsekvens og å etablere et helhetlig bilde av forholdet mellom vanligste variantene på kromosom
FOXE1 Hotell og skjoldbruskkjertelkreft.
Materialer og metoder
Litteratursøk strategi og utvelgelseskriterier
Epidemiologiske genetiske assosiasjonsstudier publisert innen utgangen av november 2013 på skjoldbruskkjertelkreft og polymorfisme i
FOXE1
genet ble søkt av databasert søk fra databaser, inkludert Pubmed, SCOPUS, ISI web of Knowledge, Embase, Cochrane og CNKI (China National Knowledge Infrastructure) uten språkbegrensninger. Søk sikt kombinasjoner var søkeord relatert til
FOXE1
genet (for eksempel «
FOXE1
«, «
TTF-2
«, «9q22», «rs965513″, » rs1867277 «,» rs71369530 «,» polyalaninkjeder traktater «) i kombinasjon med ord knyttet til skjoldbruskkjertelen (for eksempel» skjoldbruskkjertelkreft «,» thyroideakarsinom «,» thyroid tumor «). Vi byttet ut ett semester hver gang til alle mulige kombinasjoner modus ble søkt å unngå eventuelle mangler litteratur. De titler og sammendrag av potensielle artikler ble undersøkt for å bestemme deres relevans, og noen tydelig irrelevante studier ble ekskludert. Hele teksten for de resterende artiklene ble lest for å avgjøre om de inneholdt informasjon om emnet av interesse. Videre referanselister av primærstudier og oversiktsartikler ble også gjennomgått av et manuelt søk for å identifisere flere relevante publikasjoner
De inkluderte studiene må oppfylle følgende kriterier:. (1) evaluering av minst ett av de tre polymorfismer (rs965513, rs1867277, rs71369530) og skjoldbrusk kreftrisiko ved bruk av case-control eller kohort design, (2) originale papirer som inneholder uavhengige data, (3) identifisering av skjoldbrusk kreftpasienter ble bekreftet histologisk eller patologisk, (4) genotype distribusjon informasjon eller odds ratio (OR) med sine 95% konfidensintervall (KI) og P-verdi, og (5) genotype fordeling av kontrollgruppe må være i samsvar med Hardy-Weinberg likevekt (HWE). De viktigste årsakene til utelukkelse av studiene var (1) overlappende data, (2) case-only-studier, og (3) artikler.
Data utvinning
Informasjon ble nøye hentet fra alle kvalifisert publikasjoner uavhengig av de to forfatterne i henhold til inklusjonskriteriene nevnt ovenfor. For hver inkluderte studien ble følgende informasjon hentet fra hver rapport i henhold til en fast protokoll: første forfatter, publiserings år, definisjon og antall tilfeller og kontroller, hyppighet av genotyper, alder, kjønn, etnisitet, HWE status, kilde av kontroll, histologiske subtyper og genotyping metode. Gjennomgang rapporter fra de to ble deretter sammenlignet for å identifisere eventuelle uoverensstemmelser, og forskjeller ble løst ved videre diskusjon blant alle forfattere. Studier med ulike etniske grupper ble betraktet som individuelle studier for våre analyser. I mellomtiden ble ulike kasus-kontrollgruppene i en studie vurderes som uavhengige studier. Instrumentet «Utvidet kvalitet poengsum» ble brukt til å vurdere kvaliteten på assosiasjonsstudier [14]. Generelt er hver artikkel scoret på en utvidet-kvalitetsskalaen som utpeker dem som «høy», «median» eller «dårlig» kvalitet.
Statistiske metoder
Crude ORS med den tilsvarende 95% CI’er ble brukt for å vurdere styrken på sammenhengen mellom
FOXE1
polymorfi og skjoldbrusk kreft risiko. Den per-allelet OR av risiko allel ble anslått. Deretter, beregnet vi risikoen for de heterozygote og homozygote genotyper på TC sammenlignet med villtype-homozygot [15]. Cochran χ
2 basert Q-statistikken og jeg
2 test [16], [17] Testen ble utført for å vurdere mulig heterogenitet i de kombinerte studier. Vanligvis jeg
2 verdier 25% tilsvarer ingen eller liten heterogenitet, verdier 25-50% tilsvarer moderat heterogenitet, og verdiene 50% tilsvarer sterk heterogenitet mellom studiene. Tilfeldige-effekter og fast-effekt sammendrag tiltak ble beregnet som invers-varians vektet gjennomsnitt av logg odds ratio [18]. Resultatene av tilfeldig effekt Sammendrag ble rapportert i teksten fordi den tar hensyn til variasjoner mellom studiene. 95% CI’er ble bygget ved hjelp av Woolfs metode [19]. Kilder til heterogenitet ble undersøkt av stratifisert meta-analyser basert på etnisitet, utvalgsstørrelse (No. tilfeller ≥ 500 eller 500) og studiedesign strategi (GWAS vs. kandidat genet). Etnisk gruppe ble definert som Østasiater (dvs. kinesisk, japansk og koreansk), og kaukasiere (dvs. folk av europeisk opprinnelse). I tillegg, etnisitet, utvalgsstørrelse, og studiedesign (GWAS vs. kandidat genet) ble analysert som kovariater i meta-regresjon. Betydningen av den samlede ELLER ble bestemt ved Z test. Publikasjonsskjevhet ble vurdert med Egger test og Begg test [20], [21]. Sensitivitetsanalyse ble utført ved å fjerne hver enkelt studie i sving fra total og re-analysere resten. Analysen ble utført ved hjelp av Stata programvare versjon 10.0 (Stata Corporation, College Station, TX). Alle P-verdiene var for tosidig analyse og verdier av P 0,05 ble ansett som statistisk signifikant
Resultater
Studie Kjennetegn
Den kombinerte søk ga 96 referanser.. Figur S1 viser utvelgelsesprosessen studien. Til slutt ble totalt 14 kvalifiserte assosiasjonsstudier med 9,828 TC saker og 109,995 kontroller identifisert [6], [7], [11], [12], [22] – [31], med 4 studier genotyping mer enn en variant . Det er 19 datasett fra 12 studier med 8,602 tilfeller og 102,846 kontroller om rs965513, og 7 datasett fra 5 studier med 2,017 tilfeller og 13,281 kontroller om rs1867277. For rs71369530 polymorfisme, 5 datasett fra 4 studier involvert i alt 448 tilfeller og 746 kontroller. Av tilfellene, 77% kaukasiere, og 23% var østasiatisk. Elleve studier ble gitt høy kvalitet, og tre studier ble gitt median kvalitet. Ingen «dårlig kvalitet» studie ble funnet. De detaljerte kjennetegn ved de studiene som inngår i denne meta-analysen er vist i tabell 1 (figur S2).
Association of rs965513 polymorfisme med skjoldbrusk kreft
Det var stor variasjon i A-allel frekvensen til rs965513 polymorfisme hos kontrollene på tvers av forskjellige etniske grupper, som strekker seg 0,06 til 0,44 (fig S2). For østasiatiske kontroller, A allelfrekvens var 0,06 (95% KI: 0,05 til 0,08), som var lavere enn i kaukasiske kontroller (0,39; 95% KI: 0,34 til 0,44). For TC risiko og rs965513 polymorfisme, vår meta-analyse ga en samlet OR på 1,71 (95% KI: 1,59 til 1,85, P 10
-5, figur 1) med statistisk signifikant mellom-studie heterogenitet (P = 0,001 ). Betydelig økt TC risiko ble også funnet for de heterozygote (OR = 2,17, 95% KI: 1,86 til 2,57; P 10
-5) og homozygot for risikoen A-allelet (OR = 2,95, 95% KI: 2.29- 3,94; P. 10
-5) sammenlignet med villtype genotypen
i lys av betydelig heterogenitet og til å søke for sine potensielle kilder, vi utførte et panel av subgruppeanalyser på etnisitet og utvalgsstørrelse. Når studier ble stratifisert for etnisitet, ble betydelig risiko funnet blant kaukasiere i alle sammenligninger (A-allelet: OR = 1,80, 95% KI: 1,69 til 1,92, P 10
-5, heterozygot: OR = 2,60, 95% KI : 02.06 til 03.02, P 10
-5, homozygot: OR = 3,36, 95% KI: 2,75 til 4,51, P 10
-5). Lignende signifikante sammenhenger ble også observert for Østasiater med per-allelet OR på 1,35 (95% KI: 1,09 til 1,67, P = 0,006). Analyse begrenset til 8 studier med minst 500 tilfeller, som skal være mindre utsatt for selektiv publikasjon enn mindre studier, ga en OR på 1,75 (95% KI: 1,59 til 1,93, P 10
-5). Som for mindre studier, sammendraget OR av rs965513-A variant for TC var 1,67 (95% KI: 1,48 til 1,88, P 10
-5). Ved å vurdere studiedesign undergrupper, OR var 1,75 (95% KI: 1,61 til 1,90, P 10
-5) i GWAS sammenlignet med 1,70 (95% KI: 1,53 til 1,88, P 10
-5 ) i kandidat genet studier (tabell 2). Når subgruppeanalyser av histologiske typer ble vurdert (6, 833 tilfeller og 47 384 kontroller fra 8 studier), den polymorfisme hadde en betydelig økt risiko for papillær skjoldbruskkjertelkreft med en OR på 1,65 (95% KI: 1,50 til 1,81, P 10
-5;. jeg
2 = 59%, p
heterogenitet = 0,003)
Betydelig heterogenitet var til stede blant de 19 datasett (P 0,05). I meta-regresjonsanalyse, utvalgsstørrelse (P = 0,68), og studiedesign (P = 0,89), ikke signifikant forklart slik heterogenitet. Derimot, etnisitet (P = 0,001) var signifikant korrelert med størrelsen på den genetiske effekten.
Association of rs1867277 polymorfisme med skjoldbrusk kreft
Et allel frekvensen i kaukasiere var 0,40 (95% KI: 0,38 til 0,43). Ved hjelp av vilkårlig effekt modell, per-allelet samlet eller av en variant for TC var 1,64 (95% CI: 1,51 til 1,78, P 10
-5, figur S3), med tilsvarende resultater for heterozygot og homozygot av 1,86 (95% KI: 1,57 til 2,23, P 10
-5) og 2,63 (95% KI: 1,98 til 3,51, P 10
-5), henholdsvis
Association of polyAla. (rs71369530) polymorfisme med skjoldbrusk kreft
de to vanligste alleler var 14-alanine og 16-alanine alleler, som forekommer med en frekvens på 58,5% og 32,3% i kaukasiske kontroller, henholdsvis. Blant de polyAla (rs71369530) alleler, 16-Ala var lene som viser høyere frekvenser i tilfeller enn kontrollene. Den samlede per-allelet OR av 16-Ala variant for total TC var 2,01 (95% KI: 1,66 til 2,44, P 10
-5, figur S4), etter
Sensitivitetsanalyser og publikasjonsskjevhet
Følsomhetsanalyse analyse~~POS=HEADCOMP indikerte at ingen enkelt studie påvirket den samlede OR kvalitativt, noe som tyder på at resultatene av denne meta-analysen er stabil (figur S5-S7). Formen på trakt tomter var symmetrisk for disse polymorfismer (S8-S10 figur). De statistiske resultatene ennå ikke viser publikasjonsskjevhet i disse studiene for rs965513 (Egger test, P = 0,21), rs1867277 (Egger test, P = 0,92) og rs71369530 polymorfisme (Egger test, P = 0,19).
diskusjon
GWAS har ført til identifisering av flere nye genetiske varianter assosiert med skjoldbruskkjertelen kreftrisiko. De fleste av disse skjoldbrusk kreft GWAS og replikering studier har vært gjennomført i europeiske befolkninger [6], [7], [25] – [27], [30] og i mindre grad i Østasiater [23], [28]. Replication av innledende GWAS funnene regnes som en gullstandard for rapportering av genotype-fenotype assosiasjoner. Dessuten er det betydelige forskjeller i allelfrekvenser og utbredelsen av skjoldbruskkjertelkreft blant forskjellige etniske befolkningsgrupper. Det er derfor viktig å vurdere kvantitativt virkningene av GWAS-identifiserte markører i forskjellige etniske populasjoner og for å oppdage potensielle heterogenitet av publiserte data. Så langt vi kjenner til, er dette den første omfattende meta-analyse undersøke de vanlige variasjoner på FOXE1 genet og dets forhold til mottakelighet for skjoldbruskkjertelkreft. Dens styrke var basert på akkumulering av publiserte data som gir god informasjon til å påvise signifikante forskjeller. Totalt meta-analyse involvert 14 studier som ga 9,828 TC saker og 109,995 kontroller. Våre resultater viser at de 3 polymorfismer (rs965513, rs1867277, rs71369530) av
FOXE1
er en risikofaktor for utvikling av TC.
Genetisk heterogenitet er uunngåelig i sykdom identifikasjon strategi [32]. Som for rs965513 polymorfisme, identifiserte vi etnisitet som en potensiell kilde til mellom-studie heterogenitet ved subgruppeanalyse og meta-regresjon. I stratifisert analyse av etnisitet, observerte vi at sammenhengen mellom rs965513 polymorfisme og risiko for TC i kaukasiere (OR = 1,80) var sterkere enn i østasiatiske befolkninger (OR = 1,35). Her er flere forklaringer til å tolke ovennevnte fenomen. For det første kan etniske forskjeller tilskrive disse forskjellige resultater, siden C allel distribusjoner av rs965513 polymorfisme varierer mellom kaukasiere, og Østasiater, med en prevalens på ~37%, og ~11%, henholdsvis [6], [28]. På den annen side er forskjellige populasjoner vanligvis har forskjellige koblingsulikevekt mønstre. En polymorfisme kan være i nær tilknytning annen nærliggende årsaks variant i en etnisk befolkning, men ikke i en annen [33]. Videre er det mulig at variasjon på dette locus har beskjedne effekter på TC, men miljømessige faktorer kan dominere i sin fremgang, og maskere effekten av denne variasjonen. Spesifikke miljøfaktorer som ioniserende stråling og mangel på jod inntak som allerede er godt studert i de siste tiårene [34]. De fleste av inkluderte studier ikke vurdere de viktige miljøfaktorer. Det er fortsatt uvisst om livsstils kjennetegn ved ulike populasjoner påvirke sammenhengen mellom polymorfismer og TC. De ubehandlede faktorer blandet sammen kan dekke rollen som polymorfisme i østasiatiske befolkninger.
FOXE1 er viktig for både hypofyse og thyroid- kjertel formasjon [35], [36] og er i sentrum av et regulatorisk nettverk av transkripsjonsfaktorer og kofaktorer som starter thyroid differensiering på fosterstadiet [37]. Videre mutasjoner av
FOXE1
genet forårsaker menneskelige syndromer som er knyttet til skjoldbruskkjertelen agenesis blant annet fenotyper [38]. FOXE1 er også nødvendig for opprettholdelse av den differensierte tilstand av skjoldbruskkjertelen, som det er involvert i regulering av transkripsjon av skjoldbrusk-spesifikke gener, slik som thyroglobulin og thyroperoxidase gener. Videre til uttrykk av
FOXE1
har vist seg å være unormal i skjoldbruskkjertelen svulster [39]. De 9q22.33 SNP rs965513 ble først rapportert i en GWAS av TC i en europeisk befolkning, og har siden blitt kopiert i flere senere studier [6], [7], [28]. Det har blitt foreslått å merke en funksjonell variasjon nær
FOXE1
gen som bidrar til en økt risiko for å utvikle skjoldbruskkjertelkreft. Dessuten har den varianten også vært assosiert med lave serumkonsentrasjoner av thyroid-stimulerende hormon, og gratis tyroksin [7].
En signifikant sammenheng med TC ble også funnet for
FOXE1
16- Ala og rs1867277 variant i den foreliggende meta-analyse. Carré et al. rapportert at
FOXE1
med 16-Ala induserte en sterkere trans av tyreoglobulin arrangøren enn 14-Ala variant [40]. Disse resultatene tyder på en funksjonell følge av tilstedeværelsen av polyAla utvidelser ( 14), men ikke for kontraksjoner (≤14). Men en fersk studie rapporterte en beskjeden transcriptional svekkelse av 16-Ala
FOXE1
, sammenlignet med funksjonen av 14-Ala variant, på
FOXE1
responsive arrangører, som ikke var tilskrives forskjeller i DNA-bindende [26]. I tilfelle av rs1867277, ble sekvensen med A allelet vist å øke transkripsjonen aktivitet av
FOXE1
genpromoter, ved rekruttering av leucin- glidelås oppstrøms stimulerende faktorer 1 og 2 [12]. Dermed er det en hypotese at oppregulering av
FOXE1
kunne ha en rolle i ondartet oppførsel av skjoldbrusk celler.
I tolke resultatene, noen begrensninger i denne meta-analysen skal rettes . For det første, ble våre resultater basert på ukorrigerte anslag, mens en mer presis analyse skal gjennomføres hvis alle enkelt rådata var tilgjengelig, noe som ville muliggjøre justeringen av andre ko-varianter, inkludert alder, kjønn, sigarettforbruk, og andre livsstilen. For det andre, det store flertallet av pasientene i studien er av europeisk avstamning, og statistisk styrke for analysene i andre etniske grupper er begrenset. Fordi utvalgsstørrelsen var betydelig mindre for Østasiater studier, er de viktigste konklusjonene fra dette manuskriptet basert på analyser blant kaukasiske populasjoner. Fremtidige studier inkludert større antall Østasiater eller afrikanere er nødvendig å klargjøre konsistensen av funn på tvers av etniske grupper. For det tredje er meta-analyse en type retrospektiv studie, og tilbakekalling og utvalgsskjevhet kan eksistere.
Til tross for disse begrensningene, tyder dette meta-analyse at de tre vanligste variantene på
FOXE1
( rs965513, rs1867277, rs71369530) var signifikant assosiert med økt risiko for TC, særlig i kaukasiske befolkningen. Som studier blant andre etniske befolkningsgrupper er i dag begrenset, vil videre studier inkludert et bredere spekter av emner å undersøke hvilken rolle disse variantene i andre populasjoner være nødvendig. Dessuten er fremtidige studier anbefales å identifisere mulige gen-gen og gen-miljø interaksjoner i denne foreningen.
Hjelpemiddel Informasjon
Figur S1.
Study utvelgelsesprosess
doi:. 10,1371 /journal.pone.0087332.s001 plakater (TIF)
Figur S2.
Frekvenser av risikoallelene av
FOXE1
rs965513 blant kontrollene stratifisert etter etnisitet. Den «» representerer avvik
doi:. 10,1371 /journal.pone.0087332.s002 plakater (TIF)
Figur S3.
Forest tomt for sammenslutning av
FOXE1
rs1867277 polymorfisme og skjoldbruskkjertelkreft risiko
doi:. 10,1371 /journal.pone.0087332.s003 plakater (TIF)
Figur S4.
Forest tomt for sammenslutning av
FOXE1
polyAla variant (71369530) og skjoldbruskkjertelkreft risiko
doi:. 10,1371 /journal.pone.0087332.s004 plakater (TIF)
Figur S5 .
Resultat av sensitivitetsanalyser for
FOXE1
rs965513 polymorfisme og skjoldbruskkjertelkreft risiko
doi:. 10,1371 /journal.pone.0087332.s005 plakater (TIF)
Figur S6.
Resultat av sensitivitetsanalyser for
FOXE1
rs1867277 polymorfisme og skjoldbruskkjertelkreft risiko
doi:. 10,1371 /journal.pone.0087332.s006 plakater (TIF)
Figur S7.
Resultat av sensitivitetsanalyser for
FOXE1
rs71369530 polymorfisme og skjoldbruskkjertelkreft risiko
doi:. 10,1371 /journal.pone.0087332.s007 plakater (TIF)
Figur S8.
Begg trakten tomt for publikasjonsskjevhet i studier på
FOXE1
rs965513 polymorfisme og skjoldbruskkjertelkreft
doi:. 10,1371 /journal.pone.0087332.s008 plakater (TIF)
Figur S9 .
Begg trakten tomt for publikasjonsskjevhet i studier på
FOXE1
rs1867277 polymorfisme og skjoldbruskkjertelkreft
doi:. 10,1371 /journal.pone.0087332.s009 plakater (TIF)
Figur S10 .
Begg trakten tomt for publikasjonsskjevhet i studier på
FOXE1
rs71369530 polymorfisme og skjoldbruskkjertelkreft
doi:. 10,1371 /journal.pone.0087332.s010 plakater (TIF)
Sjekkliste S1 .
doi: 10,1371 /journal.pone.0087332.s011 plakater (DOC)
