Abstract
Bakgrunn
Hittil har mange studier vist at microRNAs (miRNA) utstillings endret uttrykk i ulike kreftformer, og kan spille en viktig rolle som prognostisk biomarkør for kreft. Den nåværende meta-analyse oppsummerer den siste utviklingen i bruk av mikroRNA-21 (MIR-21) i vurderingen av tykktarmskreft og analyserer prognostisk rolle MIR-21 for å overleve utfallet.
metodikk /hovedfunnene
Den nåværende meta-analyse ble utført ved å søke PubMed gjennom flere søkestrategier. Data ble hentet fra studier som sammenligner totaloverlevelse (OS) i pasienter med kolorektal kreft som viste økt ekspresjon av MIR-21 enn tilsvarende pasienter. Samlede hazard ratio (HRS) på Mir-21 for å overleve og 95% konfidensintervall (KI) ble beregnet. Syv studier med totalt 1174 pasienter ble inkludert denne meta-analysen. For total overlevelse (OS), den samlede hazard ratio (HR) for høyere MIR-21 uttrykk i tykktarmskreft var 1,76 (95% KI: 1,34 til 2,32, P = 0.000). Etter eliminering av heterogenitet, den samlede HR var 2,32 (95% KI: 1,82 til 2,97, P = 0.000), som ble funnet å betydelig forutsi dårligere overlevelse. Undergruppen analyse antydet at forhøyede MIR-21 nivå og pasientenes overlevelse korrelert med III /IV stadium (HR = 5,35, 95% KI: 3,73 til 7,66).
Konklusjon /Betydning
presentere funn tyder på at høy ekspresjon av MIR-21 kan forutsi dårlig prognose hos pasienter med tykktarmskreft
Citation. Xia X, Yang B, Zhai X, Liu X, Shen K, Wu Z, et al. (2013) Prognostic rolle mikroRNA-21 i kolorektal kreft: en meta-analyse. PLoS ONE 8 (11): e80426. doi: 10,1371 /journal.pone.0080426
Editor: William CS Cho, Queen Elizabeth Hospital, Hong Kong
mottatt: May 17, 2013; Godkjent: 02.10.2013; Publisert: 12.11.2013
Copyright: © 2013 Xia et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Dette arbeidet ble støttet av en bevilgning fra Natural Science Foundation National of China (nr 81001317). Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
tykktarms~~POS=TRUNC kreft~~POS=HEADCOMP (CRC) er den tredje vanligste kreftformen hos mennesker, dens forekomst henger etter bare prostatakreft hos menn, brystkreft hos kvinner, og lunge og bronkier kreft. Det er 1,2 millioner årlige nye tilfeller på verdensbasis. Den forekomst og dødelighet av CRC har en tendens til å avta i USA, men nye tilfeller og dødsfall i utviklede land er fortsatt mye høyere enn utviklingsland. En anslått 142.000 nye tilfeller av CRC vil bli diagnostisert og ca 51000 vil dø av sykdommen i USA alene i 2013. Dødeligheten av CRC utgjør ca 9% av alle kreftdødsfall [1]. Selv om 5-års overlevelse av CRC er høyere i tidlig stadium ved kirurgisk reseksjon, langsiktig overlevelse og prognose for avansert stadium pasientene forblir fattige. Selv om gener assosiert med TP53 mutasjoner [2], KRAS-mutasjoner [3,4], BRAF mutasjoner [4,5], og mangelfull DNA mismatch reparasjon (dMMR) [6] er blitt undersøkt for å bekrefte den prognostiske og overlevelse-prediktiv av CRC , klinisk bruk av disse markørene krever videre forskning.
microRNAs (mirnas) er endogene, små ikke-kodende RNA med en lengde på 18-25 nukleotider. De ble og først rapportert i 1993 [7]. Disse mirnas kan regulere oversettelse av spesifikke proteinkodende gener [8]. Nyere studier har vist vist at overekspresjon av mikroRNA-21 (MIR-21) kunne øke celleformering, migrering, invasjon, og overlevelse i en rekke kreftcellelinjer [9,10]. MIR-21 ble også funnet å være forhøyet i mange kreftformer, inkludert brystkreft, tykktarmskreft, lungekreft, kreft i bukspyttkjertelen, prostatakreft, kreft i magesekken, hepatocellulært karsinom, eggstokk-kreft, og andre [11,12]. Noen studier har funnet over-uttrykk for MIR-21 å være nært forbundet med dårlig overlevelse i ulike kreft [13-16]. Høyere nivåer av MIR-21 ekspresjon er blitt funnet å være prediktiv for kreft utfall. Noen lag har gjennomført tidligere meta-analyser av forholdet mellom MIR-21 uttrykk og NSCLC, noen solide svulster [17,18].
Selv om noen av studiene evaluerte her vurderes den prognostiske verdien av MIR-21 i pasienter med kolorektal kreft, forholdet mellom MIR-21 og tykktarmskreft er fortsatt kontroversielt fordi disse studiene involverte bare små studiepopulasjoner. Denne meta-analysen er den første til å vurdere forholdet mellom MIR-21 uttrykk og overlevelse i pasienter med kolorektal kreft.
Materialer og metoder
Søkestrategi
Denne meta -analysemetoder ble utført i samsvar med retningslinjene fra meta-analyse av observasjonsstudier i epidemiologi gruppe (MOOSE) [19]. Den Pubmed databasen ble søkt for siste gang på August, 2013, og ingen nedre dato grensen ble brukt. Bare anmeldelser publisert på engelsk ble evaluert. Konferanse abstracts var ikke i omfanget av denne analysen på grunn av ufullstendige data. Den søkestrategi anvendt følgende betegnelser variabelt kombinert med «mikroRNA-21,» » MIR-21, » » tykktarm, » » tykktarms», «rektum», «cancer», «carcinoma», «prognose,» og «. prognostisk» Kvalifiserte studiene som inngår i denne meta-analysen møtte følgende kriterier: (i) de måtte diskutere pasienter med tykktarmskreft eller endetarmskreft; (Ii) De måtte måle den MIR-21 ekspresjon i tumorvevet eller serum; og (iii) de hadde for å undersøke den totale overlevelse utfall eller korrelasjonen mellom MIR-21 ekspresjon og de kliniske variabler. (Iv) Metoden av MIR-21 gjenkjenning må være det samme. Artikler ble ekskludert på grunnlag av noen av følgende kriterier: (i) de var artikler, brev, eller laboratorie artikler; (Ii) De var ikke i engelsk; (Iii) De manglet nøkkelinformasjon for beregning ved hjelp av metoder som er fastsatt av Parmar, Williamson, og Tierney [20-22]; (Iv) De ble gjentatte studier inkluderte samme forfatter og de samme prøvene fra de samme pasientene som en studie allerede inkludert. To lesere (xiaochun Xia og Baixia Yang) uavhengig evaluert titler og sammendrag av de identifiserte artiklene i duplikat. Et flytdiagram av studien utvelgelsesprosessen er presentert i Figur 1.
Data utvinning
Kvalifiserte papirer ble anmeldt uavhengig av to etterforskere, xiaochun Xia og Baixia Yang. Data ble hentet fra hver undersøkelse i henhold til de før nevnte utvalgskriterier. To etterforskere (xiaochun Xia og Baixia Yang) hentet den primære informasjon, inkludert multivariat analyse, Kaplan-Meier overlevelsesanalyse,
P
verdi, og hazard ratio uavhengig. Ytterligere data ble hentet fra studiene. Disse inkluderte første forfatternavn, utgivelsesår, opprinnelse av studiepopulasjonen, størrelsen på studiepopulasjonen, studiedesign, type kreft, TNM stadium, prøvetakingsstedet, metode for å påvise MIR-21, cutoff verdi og varighet av oppfølging . Andre ekstraherte data ble anmeldt inkludert clinicopathological funksjoner (kjønn, alder, plassering av svulsten, CEA nivå, og andre faktorer), timer med MIR-21 for å overleve, 95% konfidensintervall (KI) og
P
verdi. Hvis bare overlevelseskurvene var tilgjengelig, ble data hentet fra disse kurvene ved hjelp av den beskrevne metoden [20]. HR verdier 1 ble sett som et tegn på signifikante sammenhenger med dårlig resultat. Uenighet ble løst ved diskusjon. Alle data ble utsatt for konsensus
Statistiske metoder
Heterogenitet ble vurdert ved hjelp av Q-statistikk (
P
0,10 ble ansett heterogene).. Enhver betydelig heterogenitet mellom studiene ble løst ved hjelp av tilfeldig effekt modell. Ellers ble det faste-effekter modellen. Det jeg
2 statistikken, som måler andelen av den totale variasjonen på tvers av studier som skyldes heterogenitet i stedet for til tilfeldighetene, ble også vurdert [23]. Noen studier ikke liste HRS eller 95% KI direkte, i stedet gi Kaplan-Meier overlevelseskurver alene. Nødvendig statistikk ble beregnet ved hjelp av programvare utviklet av Matthew Sydes og Jayne Tierney [22]. Effekten av MIR-21 uttrykk på overlevelse utfallet (OS) ble estimert ved hjelp av skog tomter. Undergruppeanalyse av sammenslåtte hazard ratio av kolorektal kreft pasienter med forhøyet MIR-21 uttrykk ble undersøkt med hensyn til TNM stadium (III /IV vs. I /II), kjønn (menn kontra kvinner), alder (≥median vs. median), tumor plassering (proksimal distal vs), og det CEA-nivå (cut-off verdi g ≤cutoff verdi). Felles HR ble beregnet ved hjelp av en fast effekt-modell eller tilfeldig effekt modell som passer. Pooled HR 1 indikerte dårlig prognose for grupper med forhøyet MIR-21 uttrykk og ble ansett som statistisk signifikant dersom 95% CI ikke overlappe 1. publiseringsskjevheter ble evaluert ved hjelp av trakten tomten og Begg test,
P
0,05 ble ansett som et tegn på mangel på publikasjonsskjevhet [24]. Alle analyser ble utført ved hjelp av Stata visjon 10,0 (Stata Corporation, College Station, TX, USA). En
P
verdi mindre enn 0,05 ble ansett for å være statistisk signifikant mindre annet er spesifisert.
Resultater
Studie egenskaper
Syv studier ble identifisert som kvalifisert for fulltekst review [25-31]. Disse kvalifiserte studiene ble publisert mellom 2008 og 2013. To studier evaluerte pasienter fra Japan, ett evaluert pasienter fra Danmark, én evaluert pasienter fra Tsjekkia, ett evaluert pasienter fra Hong Kong, en evaluert pasienter fra Kina, ett evaluert pasienter fra Taiwan, og en evaluert pasienter fra USA. Disse studiene inkluderte totalt 1174 pasienter med en gjennomsnittlig antall 167,7 pasienter per studien. Disse syv kvalifiserte studiene var alle retrospektive kohortstudier. Fremgangsmåten ifølge MIR-21 deteksjon var kvantitativ real-time polymerase kjedereaksjon (QRT-PCR). mikroRNA-21 ekspresjonsnivåer ble målt i tumorvev eller serum. Seks av de utvalgte studier utført univariat analyse og multivariat analyse. Gjennomsnittlig lengde på oppfølging varierte fra 36,4 til 84,6 måneder. Kjennetegn på de kvalifiserte studiene er oppsummert i tabell 1.
Forfatter
Origin of befolkningen
N
sykdom stadium
Sampling nettstedet
Metode
Klipp av
Survival analyse
Hazard ratio
Oppfølging (måneder)
SCHETTER 2008USA, HK197CCi-ivtumorqRT-PCRHighest tertileOSReportedUSA: 68,0 (26,0 til 141,9) HK: 84,6 (60,4 til 147,2) Shibuya 2010Japan156CRCA-D * tumorqRT-PCRMeanOSReported60Nielsen 2011Denmark196CRCi-iiitumorqRT-PCR65th percentileOSReported72Faltejskova 2012Czech44CRCi-ivtumorqRT-PCRMedianOSSC84Liu 2013China200CRCi-ivserumqRT-PCR – OSReported36.4 (4-53) Chen 2013Taiwan195CRCi-ivtumorqRT-PCRMeanOSReported60Toiyama 2013Japan186CRCi-iv
Serum, etter
QRT-PCR
0,0031, etter
OSReported60Table 1. Kjennetegn på 7 retrospektive kohortstudier inngår i dagens meta-analyse.
studiene inkluderte her er alle retrospektive kohortstudier med ulike pasientgrupper. CC, tykktarmskreft; CRC, tykktarmskreft; *, Duke etappe; QRT-PCR, kvantitativ real-time PCR; — ikke nevnt; OS, total overlevelse; SC, overlevelse kurve. CSV Last ned CSV
Meta-analyseresultater
Som vist i tabell 1, seks studier rapporterte HR og 95% CI direkte, og en studie ikke.
HR og andre data var ekstrapolert fra Kaplan-Meier overlevelseskurver gitt i utvalgte studier. Noen heterogenitet ble detektert mellom studiene, som indikert ved vurdering av forholdet mellom den forhøyede MIR-21 nivå og OS (I
2 = 76,3%,
P
= 0,000). På grunn av dette, ble en samlet HR, og dens 95% konfidensintervall ved tilfeldig virkning modell beregnes. Forest plott av de individuelle HR anslag og resultatene av meta-analyse er presentert i figur 2.
I henhold til disse resultater, høyere nivåer av MIR-21 ekspresjon var signifikant prediktivt for dårlig OS, skjønt en betydelig grad av heterogenitet ble observert. Den sammenslåtte HR var 1,76 (95% KI: 1,34 til 2,32,
P
= 0,000). Denne heterogenitet ble eliminert da Nielsens studie [27] ble ekskludert. Den sammenslåtte HR var 2,32 (95% KI: 1,82 til 2,97,
P
= 0,000) for OS etter å eliminere heterogenitet (figur 3). Vi utførte også subgruppeanalyse TNM stadium, kjønn, alder, tumor plassering, og CEA nivå. Heterogenitet eksisterte i CEA nivå (I
2 = 84,6%,
P
= 0,011), men ikke i andre faktorer. Resultatene viste at en betydelig sammenheng mellom forhøyet MIR-21 nivå og overlevelse ble også utstilt i III /IV stadium (HR = 5,35, 95% KI: 3,73 til 7,66). (Tabell 2)
Subgruppeanalyser
Nei. studier
No. av pasientene
Model
Pooled HR (95% KI)
P-verdi
Heterogenitet (I
2, P-verdi)
TNM stadium (Ⅲ /Ⅳ vs. Ⅰ /ⅱ) 4734fixed5.35 [3,73 til 7,66] 0.0000.0%, 0.452Gender (menn kontra kvinner) 4788fixed1.05 [0,82 til 1,36] 0.6830.0%, 0.727Age (≥median vs. median) 4774fixed1.01 [0,99 til 1,04] 0.37022.0%, 0.268Tumor plassering (proksimale vs. distal) 2397fixed0.85 [0,65 til 1,13] 0.2630.0%, 0.497CEA (cutoff verdi vs. ≤cutoff verdi) 2386random2.48 [0,73 til 8,47 ] 0.14684.6%, 0.011Table 2. undergruppe analyse av sammenslåtte hazard ratio av kolorektal kreft pasienter med forhøyet MIR-21 uttrykk.
CSV ned CSV
De andre faktorer indikerer ikke noen vesentlig prognostisk effekt av høyere uttrykk MIR -21. Disse faktorene inkluderte alder, kjønn, tumor plassering, og CEA nivå. Publikasjonsskjevhet ble evaluert med trakt plott og Begg tester. Det ble ikke observert signifikante publiseringsskjevheter i denne meta-analyse (
P
= 0,788 og
P
= 0,621, henholdsvis) (figur 4 og 5).
Diskusjoner
Denne meta-analysen er den første systematiske evalueringen av forholdet mellom MIR-21 uttrykksnivå og prognosen for pasienter med kolorektal kreft. Den prognostisk rolle MIR-21 i ulike kreft er fortsatt en gåte, selv om noen studier har diskutert sin rolle i hode og hals plateepitelkarsinom (HNSCC), karsinomer i fordøyelsessystemet, og ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) [17,18].
Forhøyet MIR-21 uttrykk ble funnet å være prediktive for dårlig overlevelse blant pasienter med kolorektal kreft i denne meta-analysen. Den sammenslåtte HR av OS var 1,76 (95% KI: 1,34 til 2,32,
P
= 0,000). Forskjellene ble funnet å være statistisk signifikant, men HRS ikke var sterk. Hayes et al. rapportert at HR 2 ble ansett som sterkt prediktiv [32]. Etter eliminering av heterogenitet, den samlede HR var 2,32 (95% KI: 1,82 til 2,97, P = 0.000), som ble funnet å betydelig forutsi dårligere overlevelse. I subgruppeanalyse, pasientenes kliniske egenskaper, herunder mannlige kjønn, alder, tumor plassering, og CEA nivået viste ingen sammenheng med MIR-21 uttrykk, men III /IV scenen viste signifikante sammenhenger. Betydelig heterogenitet ble observert i løpet av meta-analyse av OS. Den heterogenitet av befolkningen kan komme fra forskjeller i de kliniske kjennetegn ved pasientene (opprinnelsen til befolkningen, tumorstadium, alder, etc.), internkontroll, cut-off verdi, tidspunkt for oppfølging, eller andre forskjeller . Denne meta-analyse ble utført ved anvendelse av et tilfeldig effekt modell for å minimalisere den gjenværende forvirrende virkning. Heterogenitet kan ikke elimineres, selv etter bruk tilfeldig effekt modell. Når unntatt Nielsen studie ble heterogenitet eliminert. I Nielsens studie fant vi at de avanserte pasienter (IV scenen) ikke ble inkludert, og dette kanskje føre heterogenitet. Undergruppeanalyse ble utført av TNM stadium, kjønn, alder, tumor plassering, og CEA nivå for å eliminere teknikken bias. Begg test viste ingen publikasjonsskjevhet (
P
0,05).
Den biologiske funksjonen til MIR-21 kan påvirke forholdet mellom MIR-21 uttrykk og kreft utfall. MIR-21 ble også funnet å være sterkt uttrykt i mange cancerøse vev inkludert bryst, tykktarm, lunge, bukspyttkjertel, prostata, mage, lever, ovarie og vev [11,12]. Nyere studier har vist at MIR-21 fungerer som et onkogen i celler, og den molekylære mekanismen som regulerer den cellulære prosesser er blitt undersøkt [12]. Overekspresjon av MIR-21 kan øke celleformering, migrering, invasjon, og overlevelse i en rekke kreftcellelinjer [9,10]. Imidlertid kan undertrykkelse eller knock-down av MIR-21 reduserer celleproliferasjon og invasjon ved å indusere apoptose [33-36]. Den onkogen rolle MIR-21 viste ved å målrette flere tumorsuppressorgener inkludert inkluderer programmert celledød 4 (PDCD4) [9,34], fosfatase og tensin homolog (PTEN) [33], celledeling syklus 25 homolog A (Cdc25a) [37], hjemfall-induserende cystein-rik proteinkilde med kazal motiver (RECK) [38], og tropomyosin 1 (TPM1) [39]. Forholdet mellom PDCD4 og MIR-21 er av spesiell interesse på grunn av den reverserte krets som bekrefter i normale og cancervev. Wang et al. fant at MIR-21 regulert G1-S overgang negativt og deltatt i DNA-skader indusert G2-M sjekkpunkt ved å hemme Cdc25a i tykktarm kreft cellelinjer [37].
Den nåværende meta-analyse hadde noen begrensninger. Først er det bare noen få studier om spesielt MIR-21 og prognosen av tykktarmskreft. For det andre, TNM stadium av pasientene var ikke det samme i alle studier, og dette kan ha forårsaket noen av heterogenitet observert her. Tredje, cut-off-verdier var forskjellige i ulike studier. Forskere definert uttrykket nivået av forhøyede microRNAs bruker cut-off-verdier. Median og middelverdier var de primære cut-off-verdier. Det var imidlertid ingen endelig konklusjon at klare, hvor høyt ble ansett høy for dette formål. For det fjerde, i det foreliggende meta-analyse, forhøyede nivåer av MIR-21 ekspresjon ble funnet å ha en prognostisk rolle i kolorektal cancer, men det var ikke mulig å bekrefte MIR-21 som uavhengig prediktiv faktor. Nylig betraktet forskerne at et sett av miRNAs kan ha en sterkere prediktiv effekt på overlevelse enn en enkelt mikroRNA [40]. Femte, ble ekspresjonen av MIR-21 påvist i prøver av tumorvev for det meste, men få i serum eller plasma i de valgte studiene. Sirkulasjons prognostiske markører ble funnet å være mer verdifullt enn vev i hele livet til kreftpasienter.
I sammendraget, nåtid meta-analyse viste forhøyet MIR-21 uttrykk nivåer å være nært forbundet med dårlig prognose ved kolorektalkreft pasienter. Flere kliniske multisenter undersøkelser med større utvalgsstørrelsene bør gjennomføres for å bekrefte disse funnene.
Hjelpemiddel Informasjon
Sjekkliste S1.
PRISMA 2009 Sjekkliste.
doi: 10,1371 /journal.pone.0080426.s001 plakater (DOC)
