Abstract
MiR-200c har vist seg å være relatert til kreft dannelse og progresjon. Men den prognostiske og clinicopathologic betydningen av MIR-200c uttrykk i kreft fortsatt usikker. Vi gjennomførte denne systematisk oversikt og meta-analyse for å undersøke den prognostiske verdien av MIR-200c uttrykk i kreft. Samlede hazard ratio (HRS) på Mir-200c for total overlevelse (OS) og progresjonsfri overlevelse (PFS) ble beregnet til å måle den effektive verdien av MIR-200c uttrykk på prognose. Sammenhengen mellom MIR-200c uttrykk og klinisk signifikans ble målt ved odds ratio (ORS). Tjuetre studier ble inkludert i vår meta-analyse. Vi fant ut at Mir-200c ikke var signifikant korrelert med OS (HR = 1,41, 95% CI: 0,95 til 2,10;
P
= 0,09) og PFS (HR = 1,12, 95% CI: 0,68 til 1,84;
P
= 0,67) i kreft. I vår subgruppeanalyse ble høyere uttrykk av MIR-200c signifikant assosiert med dårlig OS i blodet (HR = 2,10, 95% KI: 1,52 til 2,90,
P
0,00001). Videre, i clinicopathology analyse, MIR-200c uttrykk i blodet var signifikant assosiert med TNM stadium, lymfeknutemetastaser og fjernmetastaser. MiR-200C kan ha potensial til å bli et nytt blod biomarkør for å overvåke kreft prognose og progresjon
Citation. Wu J, Fang Z, Xu J, Zhu W, Li Y, Yu Y (2015) prognostisk verdi og Clinicopathology Betydningen av mikroRNA-200c Expression i kreft: en meta-analyse. PLoS ONE 10 (6): e0128642. doi: 10,1371 /journal.pone.0128642
Academic Editor: William B. Coleman, University of North Carolina School of Medicine, USA
mottatt: 24 mars 2015; Godkjent: 29 april 2015; Publisert: 02.06.2015
Copyright: © 2015 Wu et al. Dette er en åpen tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet: All relevant data er i avisen og dens saksdokumenter filer
Finansiering:. Denne studien ble støttet av Science Foundation of China Natural (Grant Nos: 31171086). Finansiører Yongchun Yu designet denne forskningen
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Kreft er en klasse av sykdommer som involverer out-of -kontroll cellevekst. Totalt 1,660,290 nye krefttilfeller og 580,350 kreftdødsfall er forventet å skje i USA i 2013 [1]. Arbeidet er gjort for å finne nye biomarkører for å forutsi overlevelse og gir informasjon for klinisk behandling. Nylig, massevis av biomarkører har blitt evaluert i ulike kreftformer, som caveolin i brystkreft [2], C-reaktivt ved urologisk kreft [3], MMP-9 i esophageal plateepitelkarsinom [4], CD147 i eggstokkreft [5 ] og S100A4 i tykk- og endetarmskreft [6]. Men enkle og pålitelige prediktorer som kan bli mye brukt i klinisk praksis er ikke tilgjengelig for øyeblikket. Derfor er det fortsatt et stort behov for å finne nye og egnede biomarkører å forutsi behandlingsrespons og utfallet av kreftpasienter.
Den miRNA-200 familien inneholder fem medlemmer (MIR-200a, MIR-200b, MIR-200c , MIR-429, og MIR-141), er ofte involvert i helse og sykdom. De fem medlemmene av MIR-200 finnes i to klynger. MiR-200A, MIR-200b, og MIR-429 er plassert på kromosom 1p36 og MIR-200c og MIR-141 er på kromosom 12p13 [7]. MiR-200c er sterkt anriket i epitelvev [8]. MiR-200c er antatt å undertrykke ekspresjonen av ZEB1 og ZEB2 og har en direkte innflytelse på epitelial-til-mesenchymale overgang (EMT) [9]. I EMT er MIR-200c ydmyk uttrykt, mens ZEB1 og ZEB2 er sterkt uttrykt. ZEB1 og ZEB2 binder seg til promotor-regionen i CDH1, blokkerer syntesen av E-cadherin, noe som er nødvendig for intercellulær adhesjon [10].
I den senere tid, den prognostiske verdi og clinicopathology betydning av flere miRNAs i kreft har blitt analysert ved meta-analyse [11-14], og noen studier har undersøkt tumor undertrykkende funksjon av MIR-200 familiemedlemmer i bryst [15], kolorektal [16] og eggstokk-[17] kreft. Dessuten har noen studier vist at uttrykket av MIR-200c er assosiert med pasientens prognose og clinicopathology betydning [17-38]. Derfor er det nødvendig og betimelig å utføre en meta-analyse for å evaluere den prognostiske verdi og clinicopathology betydningen av MIR-200c uttrykk hos pasienter med kreft.
For å undersøke om MIR-200c uttrykk kan tjene som en prognostisk eller klinisk biomarkør for kreft, vi utførte systematisk oversikt og meta-analyse ved å trekke ut sammendrag statistikk av publisert litteratur for overlevelse endepunkter.
Materialer og Metoder
Litteratursøk
den PRISMA uttalelse (S1 PRISMA sjekkliste) ble fulgt i vår meta-analyse. Vi omfattende søkte Cochrane Library, Ovid, PubMed, Web of Science databaser og China National Knowledge Infrastructure (CNKI) inntil 10. mars 2015. Nøkkelordene i søking var «Mir-200 OR MIR-200c ELLER miR200 ELLER miR200c» OG «svulst ELLER svulst eller kreft eller carcinoma. «Videre har vi også sjekket artikler og referanser til relevante studier for å supplere vårt søk. Oncomine og Kreft Genome Atlas (TCGA) ble søkt å gjøre våre data tilstrekkelig nok. J. Wu og Z. Fang henholdsvis søkte databasen for å få de opprinnelige dataene.
Kriterier
Hvis følgende vilkår var oppfylt, studiene ble inkludert i denne meta-analyse (a) bevist prognose eller clinicopathology betydningen av MIR-200c uttrykk i kreft; (B) analysert sammenhengen av MIR-200c med overlevelses resultater eller kliniske parametre; (C) registrert mer enn 30 pasienter. Titler og abstracts ble lest av to forskere (J. Wu og Z. Fang) uavhengig, og irrelevante studier vil bli ekskludert; så vår vurdering teamet ville sjekke fulltekst og få viktige data
Data utvinning
To lesere (J. Wu og Z. Fang) uavhengig hentet følgende data ved hjelp av et skjema.: førsteforfatter, årstall, studiested, krefttype, antall pasienter, fordeling av alder og kjønn, tumorstadium, metode for MIR-200c deteksjon, til cut-off nivå vurdere MIR-200c som sterkt uttrykt og prøvetyper. Multivariat analyse vil bli valgt fordi den tar hensyn til konfunderende faktorer, og dermed er mer nøyaktig [39]. Hvis HRS ikke ble rapportert i artikkelen, brukte vi Engauge Digitaliserer versjon 4.1 (fri programvare nedlastet fra https://sourceforge.net) for å lese Kaplane-Meier overlevelseskurver for å få HRS og deres 95% CIS. To uavhengige forfattere (J. Wu og Z. Fang) sjekket kurvene for å redusere lesing variabilitet. Hvis det var ikke nok data, kontroverser eller andre usikkerheter i en artikkel som kan være relatert til vår meta-analyse, spurte vi tilsvarende forfattere for ytterligere informasjon.
Statistisk analyse
Vi målte effektive verdien av MIR-200c uttrykk i prognosene etter hazard ratio (HRS) og tilsvarende 95% konfidensintervall (cIS). En HR større enn en angitt dårlig prognose hos pasienter med høyt uttrykk av MIR-200c. Sammenhengen mellom MIR-200c uttrykk og klinisk signifikans ble målt ved odds ratio (ORS) og 95% CIS. Og P-verdier 0,05 ble ansett for å betegne statistisk signifikans. To uavhengige forfattere (J. Wu og Z. Fang) sjekket kurvene for å redusere leser variabilitet. Den heterogenitet blant studiene ble målt ved hjelp av Cochran Q test og Higgins I-squared statistikken. Tilfeldig-effektmodeller ble anvendt for å unngå påvirkning av heterogeniteten. Disse statistiske analysene ble utført ved bruk omtale Manager versjon 5.1 software (https://ims.cochrane.org/revman). Den publikasjonsskjevhet ble undersøkt av R (https://cran.r-project.org/bin/windows/base). For å bekrefte tilknytningen mellom MIR-200c uttrykk i blod og TNM stadium, ble 1000 re-sampling grupper produsert av bootstrap re-sampling prosedyre [40,41]. Den re-sampling statistikk programmet ble vist i S1 Excel-fil. Videre ble et tilfeldig generert resultat vises i S2 Excel-fil. Typene hver 692 prøver ble innført i S1 Excel-fil. No.1 var for høy ekspresjon av MIR-200c og høy tumorstadium; 2 var for lavt uttrykk av MIR-200c og høy tumorstadium; 3 var for høy ekspresjon av MIR-200c og lav tumorstadium; 4 var for lavt uttrykk av MIR-200c og lav tumorstadium. I et tilfeldig generert resultat, ville 5000 prøvene bli produsert av bootstrap re-sampling prosedyre hver re-sampling gruppe og ORS ble automatisk beregnet. Brukeren kan få nye tilfeldige data via trykke F9. Den samlede ORS inneholder alle prøver og ORS distribusjon av hver re-sample gruppe ble vist i S2 Excel-fil.
Resultater
Kjennetegn på identifiserte studier
Etter primærlitteraturen søk i databasen, ble 245 studier funnet i PubMed, ble 335 studier funnet i Web of Science, ble 119 studier funnet i OVID og 571 studier ble funnet i CNKI. Videre var det 4 studier funnet når forfatterne undersøkte referanseliste av gjennomgangen artikkelen. Etter dupliserte studier ble ekskludert, ble 737 studier forble. Etterforskerne lese nøye tittelen og abstrakt deretter ekskludert 684 irrelevante studier. Deretter ble de fulle-tekster av resten artiklene gjennomgått i detalj. Det var tjuetre studiene som inngår i vår meta-analyse på siste [17-38] (Fig 1). De baseline karakteristikker av utvalgte studier ble oppsummert i S1 tabell. De inkluderte studiene ble publisert mellom 2010 og 2014. Det var 2777 deltakere fra Italia, Kina, Japan, Norge, India, Korea, Polen, Spania og Tyskland. De ondartede karsinomer som er involvert i denne gjennomgang inkludert kreft i eggstokkene, spiserørskreft, lungekreft, tykktarmskreft, magekreft, brystkreft, kreft i bukspyttkjertelen, endometrioid endometrial kreft og ikke-metastatisk nyrecellecancer. Alle studier bruker QRT-PCR for å påvise MIR-200c uttrykk.
Meta-analyse
Totalt sytten studier rapporterte data på MIR-200c uttrykk og OS i kreft. Den kombinerte analyse av 17 studier viste at uttrykket av MIR-200c ikke var signifikant korrelert med OS i kreft (HR = 1,41, 95% CI: 0,95 til 2,10;
P
= 0,09) (figur 2). For studier som evaluerte PFS, uttrykk for MIR-200c ble ikke korrelert med PFS i kreft. (HR = 1,12, 95% CI: 0,68 til 1,84;
P
= 0,67) (S1 figur)
subgruppeanalyser
for å få ytterligere innsikt, utførte vi subgruppeanalyse med hensyn til etnisitet og prøvetype for å evaluere MIR-200c prognostisk verdi i kreft. Som vist i tabell 1, ble uttrykk for MIR-200c ikke signifikant korrelert med OS i kaukasiere (HR = 1,37, 95% CI: 0,74 til 2,53;
P
= 0,32) (S2 figur) og asiater (HR = 1,46, 95% CI: 0,85 til 2,52;
P
= 0,17) (S3 fig). Uttrykk av MIR-200c ble heller ikke signifikant assosiert med OS i vev (HR = 0,99, 95% CI: 0,59 til 1,67;
P
= 0,97) (S4 fig). Men i blod, MIR-200c uttrykk var signifikant assosiert med OS (HR = 2,10, 95% KI: 1,52 til 2,90,
P
0,00001). (Fig 3)
Følsomhetsanalyse analyse~~POS=HEADCOMP
Følsomhetsanalyse analyse~~POS=HEADCOMP ble gjennomført ved å utelate en studie hver gang og beregne de samlede HRS igjen. Som vist i S2-S7 Bord, ble stabiliteten i hele studien ikke påvirket av en enkelt studie.
publiseringsskjevheter
Publisering skjevhet ble evaluert av Begg trakten tomten og Egger test. Resultatet ble vist i tabell 2. Begg trakten tomten og Egger test viste ingen bevis for publikasjonsskjevhet.
Clinicopathology analyse
Elleve studier ble innrullert i clinicopathology analyse. Høyere uttrykk av MIR-200c var signifikant assosiert med høyere TNM stadium (HR = 1,74, 95% KI: 1,06 til 2,86,
P
= 0,03) (S5 fig). Ingen signifikant sammenheng ble avslørt mellom MIR-200c uttrykk og tumor differensiering (HR = 0,93, 95% KI: 0,61 til 1,42,
P
= 0,72) (S6 figur) lymfeknutemetastase (HR = 1,25, 95% KI: 0,74 til 2,11,
P
= 0,40) (figur 4), samt fjernmetastaser (HR = 1,40, 95% KI: 0,81 til 2,44,
P
= 0,23) (fig . 5)
i blodet, høyere uttrykk av MIR-200c var signifikant assosiert med høyere tumorstadium (HR = 2,16, 95% KI: 1,58 til 2,96,
P
0,00001) (figur 6). Videre høyere uttrykk av MIR-200c var signifikant assosiert med mer lymfeknutemetastase (HR = 1,69, 95% KI: 1,21 til 2,35) (figur 4) og mer fjernmetastaser (HR = 1,91, 95% KI: 01.17 til 03.12) (fig 5).
Re-sampling statistikker
Bootstrap re-sampling prosedyrer ble brukt for å undersøke sammenhengen mellom MIR-200c uttrykk og TNM stadium i blodet. En tilfeldig genererte resultater ble vist i S2 Excel-fil. Odds ratio var hovedsakelig fordelt mellom 1,72 og 2,27 blant 1000 re-sampling grupper. Den odds ratio var 1,97 ved vurdering 5.000.000 prøver (95% KI: 1,97 til 1,98,
P
0,00001). (S7 figur)
Diskusjoner
MiR-200C antas å undertrykke epitelial mesenchymal overgang (EMT) og tumormetastase. For eksempel økte MIR-200c uttrykk fører til en reversering av EMT i blærekreft [42]. MiR-200c kan også hemme kreftstamcelleselvfornyelse og dempe differensiering [43] .MiR-200c ble bekreftet å være nedregulert i humane brystcancer stamceller så vel som i normale humane og murine mammary stammen /stamceller. Videre har MIR-200c en modulerende funksjon i celledeling og apoptose [44]. Høy uttrykk for MIR-200c i kreft ble rapportert i ulike typer kreft, inkludert kreft i eggstokkene, gliom, ikke-småcellet lungekreft (NSCLC), tykktarmskreft, magekreft, brystkreft, kreft i bukspyttkjertelen og ikke-metastatisk nyrecellekreft. I denne studien ønsket vi å utforske sammenhengen mellom MIR-200c uttrykk og kreft prognose og clinicopathology.
I vår meta-analyse, ble uttrykk for MIR-200c ikke signifikant korrelert med OS i kreft (HR = 1,41 , 95% CI: 0,95 til 2,10;
P
= 0,09). For studier som evaluerte PFS, uttrykk for MIR-200c ble ikke korrelert med PFS i kreft (HR = 1,12, 95% CI: 0,68 til 1,84;
P
= 0,67). Men i vår subgruppeanalyse, fant vi at høy ekspresjon av MIR-200c var signifikant assosiert med dårlig OS i blodet (HR = 2,10, 95% KI: 1,52 til 2,90,
P
0,00001). Og signifikant sammenheng mellom MIR-200c uttrykk og TNM stadium, lymfeknutemetastaser samt fjernmetastaser i blodet ble observert. Re-sampling statistikk ble brukt for å få robuste og replicable resultater og bekrefter at høyere uttrykk av MIR-200c var signifikant assosiert med høyere TNM stadium. I vår sensitivitetsanalyse, fant vi at stabiliteten i hele studien ikke var påvirket av en enkelt studie. Ingen publikasjonsskjevhet ble observert. Så vi kan konkludere med at Mir-200c kan tjene som en blod biomarkør for kreft.
mirnas kan påvises i blodet og sirkulerer mirnas har potensial til å bli nye biomarkører i pasienter med kreft. Nytten av miRNA uttrykket som en blod biomarkør har blitt undersøkt i brystkreft [45], esophageal plateepitelkreft [46], leverkreft [47] og ikke-småcellet lungekreft [48]. Men mekanismen hvordan mirnas i blodet påvirket invasjon og metastasering av tumor ble ikke fullstendig avdekket. Økte nivåer av uttrykk for epitelceller spesifikke mirnas i blodet, inkludert MIR-200c, kan det tyde på at sirkulasjonen av kreftceller som kan være nært forbundet med tumorinvasjon og metastase [23].
Men det var fortsatt noen begrensninger i vår meta-analyse. For det første, bare artikler på engelsk ble inkludert i vår meta-analyse. Strengt, vil noen utvalgte studier som er publisert i andre språk bli savnet. Dernest ble noen HRS beregnet i henhold til de data hentet fra overlevelseskurve, kanskje flere små feil reises. For det tredje, cut-off-verdier var annerledes blant disse studiene, vi kunne ikke sette opp en baseline henviser til Mir-200c høy uttrykk og inkonsekvens kan observeres. For det fjerde studier inkludert i vår meta-analyse var ikke tilstrekkelig, noe som førte til den relative insuffisiens av studier i subgruppeanalyser. Den prognostiske verdien av MIR-200c i visse tumortype og vevsprøve ble ikke fullstendig klarlagt på grunn av manglende studier. Flere studier var nødvendig for å vurdere sammenhengen mellom MIR-200C uttrykk og prognosen av visse typer kreft.
I sammendraget, vår studie viste at Mir-200c uttrykk ikke var signifikant assosiert med kreft prognose. Men MIR-200c uttrykk i blodet var signifikant assosiert med prognose, TNM stadium, lymfeknutemetastaser og fjernmetastaser. Flere studier er nødvendig for å bekrefte sammenhengen mellom MIR-200c uttrykk og kreft.
Hjelpemiddel Informasjon
S1 PRISMA sjekkliste. Foretrukket Rapportering Varer til systematiske oversikter og metaanalyser:. Prisma erklæringen
doi: 10,1371 /journal.pone.0128642.s001 plakater (DOC)
S1 Excel-fil. Re-sampling program evaluering MIR-200c uttrykk og TNM stadium
doi:. 10,1371 /journal.pone.0128642.s002 plakater (XLS)
S2 Excel-fil. Re-sampling resultatene av MIR-200c uttrykk og TNM stadium
doi:. 10,1371 /journal.pone.0128642.s003 plakater (XLS)
S1 Fig. Meta-analyse evaluere Mir-200 uttrykk og progresjonsfri overlevelse (PFS) hos kreftpasienter
doi:. 10,1371 /journal.pone.0128642.s004 plakater (TIF)
S2 Fig. Meta-analyse evaluere Mir-200 uttrykk og total overlevelse (OS) i kaukasiere
doi:. 10,1371 /journal.pone.0128642.s005 plakater (TIF)
S3 Fig. Meta-analyse evaluere Mir-200 uttrykk og total overlevelse (OS) i asiater
doi:. 10,1371 /journal.pone.0128642.s006 plakater (TIF)
S4 Fig. Meta-analyse evaluere Mir-200 uttrykk og total overlevelse (OS) i asiater
doi:. 10,1371 /journal.pone.0128642.s007 plakater (TIF)
S5 Fig. Meta-analyse evaluere Mir-200 uttrykk og total overlevelse (OS) for tumorstadium
doi:. 10,1371 /journal.pone.0128642.s008 plakater (TIF)
S6 Fig. Meta-analyse evaluere Mir-200 uttrykk og total overlevelse (OS) for svulst differensiering
doi:. 10,1371 /journal.pone.0128642.s009 plakater (TIF)
S7 Fig. Meta-analyse evaluere Mir-200 uttrykk og total overlevelse (OS) for tumorstadium
doi:. 10,1371 /journal.pone.0128642.s010 plakater (TIF)
S1 Table. Baseline karakteristikker av studiene som inngår i meta-analysen
doi:. 10,1371 /journal.pone.0128642.s011 plakater (DOC)
S2 Table. Påvirkningen av selvstudium på den samlede anslaget (OR) for total overlevelse
doi:. 10,1371 /journal.pone.0128642.s012 plakater (docx)
S3 Table. Påvirkningen av selvstudium på den samlede anslaget (OR) for progresjonsfri overlevelse
doi:. 10,1371 /journal.pone.0128642.s013 plakater (docx)
S4 Table. Påvirkningen av selvstudium på den samlede anslaget (OR) for total overlevelse i kaukasiere
doi:. 10,1371 /journal.pone.0128642.s014 plakater (docx)
S5 Table. Påvirkningen av selvstudium på den samlede anslaget (OR) for total overlevelse i asiater
doi:. 10,1371 /journal.pone.0128642.s015 plakater (docx)
S6 Table. Påvirkningen av selvstudium på den samlede anslaget (OR) for total overlevelse i vevsprøver
doi:. 10,1371 /journal.pone.0128642.s016 plakater (docx)
S7 Table. Påvirkningen av selvstudium på den samlede anslaget (OR) for total overlevelse i blodprøver
doi:. 10,1371 /journal.pone.0128642.s017 plakater (docx)
Takk
Denne studien ble støttet av Natural Science foundation of China (Grant Nos: 31171086).
