Abstract
Bakgrunn
Tidligere studier om sammenhengen mellom X-ray reparasjon kryss utfyller gruppe 1 (XRCC1) Arg194Trp, Arg399Gln og Arg280His polymorfismer med hode- og halskreft (HNC) har produsert inkonsekvente resultater. Målet med denne studien var å evaluere effekten av disse tre polymorfe varianter på HNC risiko.
Metoder
PubMed og EMBASE databaser ble søkt etter genetiske assosiasjonsstudier på XRCC1 Arg194Trp, Arg399Gln og Arg280His polymorfismer og HNC risiko. (Den siste søk ble gjennomført 20. august 2013.) Tjueseks studier ble identifisert og meta-analyse ble utført for å evaluere sammenhengen mellom polymorfisme og HNC ved å beregne samlede odds ratio og 95% konfidensintervall.
Resultater
Ingen signifikant sammenheng ble funnet under allel, homozygot, heterozygot og dominerende genetiske modeller i den totale sammenligningen. Videre ble ingen signifikant sammenheng mellom XRCC1 Arg399Gln og Arg280His polymorfismer og HNC risiko oppdaget under de fire genetiske modeller i subgruppeanalyser basert på etnisitet, kreft området, og hvorvidt studiene hadde blitt justert for røyking og alkohol. Men i stratifiserte analyser basert på kreft stedet, ble en signifikant sammenheng funnet mellom XRCC1 Arg194Trp polymorfisme og kreft i munnhulen under allel, heterozygote, og dominerende modellene. Den XRCC1 Arg194Trp polymorfisme var signifikant assosiert med HNC risiko i studiene som ble justert for røyking og alkohol under homozygote og heterozygote modeller.
Konklusjon
De meta-analyse Resultatene tyder på at XRCC1 Arg399Gln og Arg280His polymorfismer sannsynligvis ikke forbundet med risiko for HNC, men XRCC1 Arg194Trp polymorfisme var assosiert med økt risiko for HNC i undergruppeanalyse av studier justert for røyking og alkohol, og med økt risiko for kreft i munnhulen i stratifiserte analyser basert på kreft stedet . Videre studier med større prøver for å bekrefte disse funnene
Citation. Wu W, Liu L, Yin Z, Guan P, Li X, Zhou B (2014) Association of X-Ray Repair Cross-utfyller Gruppe 1 Arg194Trp, Arg399Gln og Arg280His Polymorfisme med hode- og halskreft Følsomhet: A Meta-Analysis. PLoS ONE 9 (1): e86798. doi: 10,1371 /journal.pone.0086798
Redaktør: Xifeng Wu, MD Anderson Cancer Center, USA
mottatt: 30 august 2013; Godkjent: 13 desember 2013; Publisert: 30 januar 2014
Copyright: © 2014 Wu et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Denne studien ble støttet av tilskudds no. 81272293 fra National Natural Science Foundation of China, gi no. 81102194 fra National Natural Science Foundation i Kina. Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
hode- og halskreft (HNC), inkludert kreft i munnhulen, svelget (annet enn nasopharynx) og strupehode, er den sjette vanligste kreftformen i verden [1]. Omtrent 540 000 nye tilfeller og 271,000 dødsfall rapporteres årlig på verdensbasis, noe som indikerer en dødelighet på ca 50% [2]. HNC er ansett for å være en kompleks sykdom fordi både genetiske og miljømessige risikofaktorer bidra til dens etiologi [3]. De viktigste risikofaktorene for HNC inkluderer tobakk og alkohol, og eksponering for humant papillomavirus (HPV), som til sammen bidrar til utvikling av minst 90% av plateepitelkarsinom i hode og hals tilfeller [1]. Videre har mange nyere studier gitt bevis for at genetiske faktorer, inkludert familiehistorie [4] og polymorfismer i gener [5] -. [8] spiller viktige roller i utviklingen av HNC
Nyere bevis tyder på at DNA-reparasjonsgener kan bestemme individuell mottakelighet for HNC [9], [10]. Polymorfismer i reparasjonsgener som koder for enzymer kan øke eller redusere DNA-reparasjon kapasitet. DNA reparasjonsveien innebærer direkte reversering vei, excision reparasjon vei, og post-replikering /bypass veien. Den excision reparasjon pathway inkluderer fast excision reparasjon (BER), nukleotid excision reparasjon, og mismatch reparasjon [11]. Røntgen reparasjon kryss-komplementerende gruppe 1 (XRCC1) er en viktig DNA-reparasjon protein i BER pathway [12]. In vitro og in vivo-studier har vist at XRCC1 spiller en rolle, enten direkte under reparasjon av enkelttrådsbrudd eller indirekte i løpet av BER. Tap av XRCC1 aktivitet resulterte i redusert genetisk stabilitet, herunder økt frekvens av spontane og /eller induserte kromosomtranslokasjoner og slettinger [13] – [16]. Selv om mer enn 200 enkeltnukleotidpolymorfi (SNPs) er blitt identifisert i XRCC1, har bare tre vanlige SNP’er blitt vidt undersøkt i kreftrisiko. De er Arg194Trp (rs1799782), Arg280His (rs25489), og Arg399Gln (rs25487), som ligger i exon 6, 9 og 10, henholdsvis av XRCC1-genet [3]. I HapMap (https://snp.cshl.org/cgi-perl/gbrowse/hapmap24_B36/), er mindre allel frekvens (MAF) av Arg194Trp 0,09 for kaukasiere og 0,26 for asiater; MAF av Arg399Gln er 0,37 for kaukasiere og 0,26 for asiater; og MAF av Arg280His er 0,04 for kaukasiere og 0,09 for asiater. Noen studier rapporterte foreningen av Arg194Trp [8], [17], Arg280His [17], [18], og Arg399Gln [19], [20] polymorfismer med risiko for ulike kreftformer.
I det siste har en flere studier har rapportert sammenhengen mellom XRCC1 polymorfismer og HNC risiko, men resultatene er inkonsekvent. Tea et al. [9] og Ramachandran et al. [10] fant at Arg194Trp polymorfismen kan øke risikoen HNC, mens Matullo et al. [21] rapporterte den motsatte funn. Funksjonen til Arg280His polymorfismen er fortsatt ikke fullstendig forstått. Chuang et al. [22] gjennomførte en samlet analyse og funnet ut at sjeldne XRCC1 Arg280His homozygote ble assosiert med HNC risiko etter justering for røyking og alkoholforbruk, mens det i andre studier, ingen slik sammenheng ble funnet [9], [23] – [25] . For Arg399Gln polymorfisme, resultatene er fremdeles kontroversiell [10], [11], [24]. Derfor utførte vi en meta-analyse for å vurdere sammenhengen mellom XRCC1 Arg194Trp, Arg280His og Arg399Gln polymorfismer og HNC risiko.
Materialer og metoder
Søk Strategi
Vi søkte PubMed og EMBASE databaser for alle genetiske assosiasjonsstudier på XRCC1 og HNC risiko. (Den siste søk ble gjennomført på 20 august 2013). Ulike kombinasjoner av de følgende vilkår ble brukt i søket: «hode og nakke kreft», «oral cancer», «orofaryngeal kreft», «strupekreft», «svelget kreft», «XRCC1», «X-ray kryss utfyller gruppe 1 «,» base excision reparasjon «,» BER «,» SNP «,» enkeltnukleotidpolymorfi «,» polymorfi «og» variant «. Bare engelsk språk papirer ble inkludert i søket. Referansene angitt i de opprinnelige studiene eller oversiktsartikler om aktuelle tema ble hentet til potensielt utvide søket etter flere relevante publikasjoner.
inklusjons- og eksklusjonskriterier
Følgende kriterier ble brukt for å velge artikler for meta-analyse: (a) case-control studie eller kohortstudie metoden som er benyttet; (B) sammenslutning av HNC med XRCC1 Arg194Trp eller Arg399Gln eller Arg280His polymorfismer ble utforsket; og (c) tilstrekkelige data for genotyper presentert med estimerte odds ratio (ORS) og 95% konfidensintervall (CIS) var tilgjengelig. Eksklusjonskriteriene som ble brukt var: (a) kontroll Populasjonen inkluderte ondartet svulst pasienter eller studiet hadde ingen kontroller; (B) utilstrekkelig informasjon var tilgjengelig om genotype frekvens eller nummer, (C) kopiere publikasjoner eller publikasjoner som inneholdt overlappende data.
Data Extraction
Informasjon ble hentet fra alle kvalifiserte publikasjoner nøye og uavhengig av to forskere (Wei Wu og Lu Liu) ved hjelp av en standard protokoll og data-innsamling skjema basert på inklusjonskriteriene. De opprinnelige utvinnings data ble sjekket av en annen forsker (Zhihua Yin), og uenigheter ble løst ved diskusjon blant de tre etterforskere. Følgende data ble hentet: Navnet på første forfatter, utgivelsesår, etnisitet studerte populasjoner, stedet for kreft, genotyping metode, kilde av kontroller, matchende kriterier, variabler justert, og saker og kontroller med ulike genotyper
Statistisk analyse
Hardy-Weinberg likevekt (HWE) test [26] ble utført på kontrollgruppene for å evaluere den genetiske likevekt av hver studie. En P-verdi 0,05 ble tatt for å indikere ingen signifikant ulikevekt. For å unngå inkludering av ukjente hetrogeniteter, studier hvor fordelingen av genotyper av de XRCC1 genet polymorfismer i kontrollgruppene ikke i samsvar med HWE ble ekskludert i den påfølgende analysen. MAF ble beregnet i kontrollgruppene. MAF er et estimat av den frekvens ved hvilken mindre vanlig allel forekommer i en gitt populasjon. Styrken i sammenhengen mellom en XRCC1 polymorfisme og HNC risikoen ble vurdert ved kombinert odds ratio (ORS) med 95% konfidensintervall (CIS). Betydningen av de samlede ORS ble bestemt av en Z-test og tosidig P-verdier og 0,05 ble betraktet som signifikant. Den chi-kvadrat-baserte Q statistisk test ble brukt for heterogenitet analyse [27]. I denne studien, P-verdier og 0,05 ble tatt for å indikere sterk heterogenitet blant studier. Den tilfeldig effekt modellen ble brukt da heterogenitet var betydelig [28]; ellers ble det faste-effekter modellen [29]. Heterogenitet på tvers av studier ble oppdaget ved hjelp av en I
2 test. Jeg
2 verdier av 25% ble vurdert lavt, jeg
2 verdier på 25% til 75% ble ansett moderat, og jeg
2 verdier av 75% ble vurdert høyt [30]. Vi beregnet eller bruke fire ulike genetiske modeller: allel modell (B vs. A), homozygot modell (BB vs AA), heterozygot modell (AB vs AA), og dominerende modellen (BB + AB vs AA), hvor A representerer den største allel og B representerer den mindre allelet. Stratifiserte analyser av hver studie av etnisitet, kreft området, og om dataene var blitt justert for røyking og alkohol ble også gjennomført ved hjelp av de fire genetiske modeller, for å identifisere forholdet mellom XRCC1 polymorfisme og HNC risiko. Når det er mulig, ble justert ORS i en logistisk modell som brukes til å beregne kombinert OR og 95% KI for studier justert for røyking og alkohol. Videre ble sensitivitetsanalyser utført for å bekrefte stabilitet og pålitelighet av våre resultater [31]. Visuell inspeksjon av Begg trakt plott og Egger test ble anvendt for å evaluere publikasjonsskjevhet i meta-analyse og P-verdier og 0,05 ble ansett som statistisk signifikant [32], [33]. Alle statistiske tester ble utført med programvaren Stata versjon 12.0 (Stata Corporation, College Station, TX, USA).
Resultater
Studie Kjennetegn
I alt 168 potensielt relevante studiene ble hentet etter et omfattende søk på PubMed og EMBASE databaser (figur 1), og 125 av disse studiene ble ekskludert som ikke er relevant for HNC eller XRCC1 Arg194Trp, Arg280His, og Arg399Gln polymorfismer. Ytterligere 17 studier ble ekskludert inkludert tre anmeldelser, tre metaanalyser, syv studier med manglende data, en studie med ingen kontroller, og tre studier som er relevante for cellelinjer. Derfor 26 studier [9] – [11], [21], [23] – [25], [34] – [52] i foreningen av XRCC1 Arg194Trp, Arg280His, og Arg399Gln polymorfismer med risiko for HNC var som inngår i den meta-analyse. Twenty-en av studiene var om XRCC1 Arg194Trp, 25 var i ferd XRCC1 Arg399Gln, og ni om XRCC1 Arg280His (figur 1).
Det som kjennetegner de 26 utvalgte studier, inkludert utgivelsesår, etnisitet studerte populasjoner, området av kreft, metode for genotyping, kilden til kontroller, matchende kriterier, justerte variablene, saker og kontroller med ulike genotyper, HWE i kontroller og MAF i kontroller for XRCC1 Arg194Trp, Arg399Gln og Arg280His polymorfismer er listet i tabellene 1-3 hhv. Alle studiene ble publisert mellom 1999 og 2013. Den mest brukte genotyping metode var polymerase chain reaction (PCR) -restriction fragment lengde polymorfisme. Fordelingen av genotypene av XRCC1 Arg194Trp, Arg280His, og Arg399Gln polymorfismer i kontrollgruppene var i overensstemmelse med den HWE, unntatt i tre av studiene. To av disse studiene var relatert til Arg194Trp polymorphism [37], [43], og en var relatert til Arg399Gln polymorphism [51]. Disse studiene ble ekskludert fra de påfølgende analyser. Til slutt, for å analysere foreningen av de tre XRCC1 polymorfismer med risikoen for HNC, ble 19 studier valgt for Arg194Trp, ble 24 studier valgt for Arg399Gln, og ni studier ble valgt for Arg280His.
kvantitative data Synthesis
XRCC1 Arg194Trp: i den totale sammenligningen ble Arg194Trp polymorfisme ikke signifikant assosiert med HNC risiko under de fire ulike genetiske modeller (figur 2). Videre i subgruppeanalyser basert på etnisitet ble Arg194Trp polymorfisme funnet å være en risikofaktor i asiater, mens det var en beskyttende faktor i kaukasiere under alle genetiske modeller; Men foreningen av Arg194Trp polymorfisme med HNC risiko i asiater og hvite var ikke signifikant (tabell 4). I lagdelte analyser basert på kreft stedet ble Arg194Trp polymorfisme signifikant assosiert med kreft i munnhulen ved hjelp av alleliske, heterozygote, og dominerende modellene (allel modell: OR = 1,35, 95% CI = 1,00 til 1,82, jeg
2 = 63,5 %,
P
heterogenitet
= 0,02; heterozygote modell: OR = 1,40, 95% CI = 1,13 til 1,73, jeg
2 = 28,5%,
P
heterogenitet
= 0,22; dominerende modellen: OR = 1,40, 95% CI = 1,14 til 1,72, jeg
2 = 53,1%,
P
heterogenitet
= 0,06), men ikke signifikant assosiert med kreft i munnhulen bruker homozygot modell. Den Arg194Trp polymorfisme ble ikke signifikant assosiert med strupehodet kreft under alle fire genetiske modeller (tabell 4). I analysene av studiene justert for røyking og alkohol, ble Arg194Trp polymorfisme signifikant assosiert med HNC risiko under de homozygote og heterozygote modeller (homozygot modell: OR = 2,21, 95% CI = 1,44 til 3,38, jeg
2 = 0,0% P
heterogenitet = 0,50; heterozygote modell: OR = 1,65, 95% CI = 1,15 til 2,38, jeg
2 = 50,0%, P
heterogenitet = 0,01), men foreningen var ikke signifikant under dominerende modellen. Når studiene ikke ble justert for røyking og alkohol, ble Arg194Trp polymorfisme ikke signifikant assosiert med HNC risikoen ved hjelp av noen av de fire genetiske modeller (tabell 4)
Skogs tomter for en. Trp vs. Arg; b: TrpTrp vs. ArgArg; c: ArgTrp vs. ArgArg; d: TrpTrp + ArgTrp vs. ArgArg. Tilfeldig-effektmodeller ble anvendt for a, c, og d; en fast effekt-modell ble brukt til b. Torg og horisontale linjer representerer studien spesifikke OR og 95% CI henholdsvis; diamant indikerer sammendraget OR og 95% KI
XRCC1 Arg399Gln. I den totale sammenligningen ble Arg399Gln polymorfisme ikke signifikant assosiert med HNC risiko under de fire ulike genetiske modeller (figur 3) . Videre i subgruppeanalyser basert på etnisitet, den Arg399Gln polymorfisme var ikke signifikant assosiert med HNC risiko i asiater eller kaukasiere (tabell 4). I de stratifiserte analyser basert på kreft stedet, ble de Arg399Gln polymorfisme ikke signifikant assosiert med oral cancer eller strupehode kreft (Tabell 4). Når studiene enten justert eller ujusterte for røyking og alkohol ble analysert, ble Arg399Gln polymorfisme ikke signifikant assosiert med HNC risiko (tabell 4)
Skogs tomter for en. Gin vs. Arg; b: GlnGln vs. ArgArg; c: ArgGln vs. ArgArg; d: GlnGln + ArgGln vs. ArgArg. Tilfeldig-effektmodeller ble anvendt for c og d; faste-effects modeller ble brukt for a og b. Torg og horisontale linjer representerer studien spesifikke OR og 95% CI henholdsvis; diamant indikerer sammendraget OR og 95% KI
XRCC1 Arg280His. I den totale sammenligningen ble Arg280His polymorfisme ikke signifikant assosiert med HNC risiko under de fire ulike genetiske modeller (figur 4). Videre i subgruppeanalyser basert på etnisitet, den Arg280His polymorfisme var ikke signifikant assosiert med HNC risiko i asiater eller kaukasiere (tabell 4). I de stratifiserte analyser basert på kreft stedet, ble de Arg280His polymorfisme ikke signifikant assosiert med oral cancer (tabell 4). Når studiene enten innstilt eller justert for røyking og alkohol ble analysert, ble Arg280His polymorfisme ikke signifikant assosiert med HNC risiko (tabell 4)
Skogs tomter for en. Hans vs. Arg; b: HisHis vs ArgArg; c: ArgHis vs. ArgArg; d: HisHis + ArgHis vs. ArgArg. Faste-effektmodeller ble anvendt for a, b, c og d. Torg og horisontale linjer representerer studien spesifikke OR og 95% CI henholdsvis; diamant indikerer sammendraget OR og 95% CI.
Heterogenitet Analyse
Bevis av heterogenitet mellom studiene i denne meta-analysen ble oppdaget for XRCC1 Arg194Trp, og Arg399Gln, men årsakene til heterogenitet var uklare. I subgruppeanalyser ble betydelig heterogenitet funnet i studier som brukte asiatiske populasjoner, men ikke i studiene som brukte kaukasiere, noe som indikerer at de publikasjonene som brukte asiater var trolig den viktigste kilden til heterogenitet i vår studie. I tillegg ble betydelig heterogenitet funnet i studier blant orale kreftformer, men ikke strupehode kreft, noe som indikerer at de publikasjoner som fokuserer på muntlig kreft var en annen sannsynlig kilde til heterogenitet. HNC inneholder kreftformer fra ulike nettsteder og risikofaktorer for disse kreftformene er forskjellige. Derfor blir videre studier med større utvalgsstørrelser og ulike kreftsider for å undersøke mulige kilder til heterogenitet.
Sensitivity Analysis
Sensitivitetsanalyser ble utført for å vurdere påvirkning av individuelle studier på kombinert ORS ved å utelate hver studie i sving. For alle tre polymorfismer under alle fire genetiske modeller, ble betydningen av de samlede ORS ikke vesentlig endret ved at de utelukker enhver selvstudium (data ikke vist). Dette resultatet viste at resultatene var statistisk robust. Figur S1 viser sensitivitetsanalyse av XRCC1 Arg194Trp innhentet under allel modellen ved å slette fra en studie om gangen.
publikasjonsskjevhet
Begg trakten tomten og Egger test ble brukt for å estimere publikasjonsskjevhet i litteraturen. For alle tre polymorfismer, figurer av Begg er trakt tomter under alle fire genetiske modeller viste ingen åpenbar asymmetri. Fig S2 viser formen på Begg trakten plott for XRCC1 Arg399Gln under dominerende modellen. Egger test heller ikke avsløre betydelige bevis for publikasjonsskjevhet for de tre polymorfismer under alle fire genetiske modeller (data ikke vist); Det eneste unntaket var for XRCC1 Arg280His under heterozygote modellen (t = -2,56, p = 0,037). Likevel fant vi ingen signifikant forskjell mellom den korrigerte OR og ukorrigert OR i trim og fylle analyse, som støttet robustheten våre funn.
Diskusjoner
I den totale sammenligningen, den meta- analyse påvist noen signifikant sammenheng mellom XRCC1 Arg194Trp, Arg399Gln, og Arg280His polymorfismer og HNC risiko under alle fire genetiske modeller. Videre i subgruppeanalyser basert på etnisitet, kreft området, og om justeres eller justert for røyking og alkohol, ble ingen signifikant sammenheng funnet mellom XRCC1 Arg399Gln, og Arg280His polymorfismer og HNC risiko under de fire genetiske modeller. Likevel, i de stratifiserte analyser basert på kreft området, ble signifikant sammenheng funnet mellom XRCC1 Arg194Trp polymorfisme og kreft i munnhulen under allel, heterozygote, og dominerende modellene. Når justert for røyking og alkohol studier ble analysert, ble signifikant sammenheng funnet mellom XRCC1 Arg194Trp polymorfisme og HNC risiko under de homozygote og heterozygote modeller. Våre resultater indikerer at, mens XRCC1 Arg399Gln og Arg280His polymorfismer ikke kan øke eller redusere risikoen for HNC, da røyking og alkoholbruk ble tatt hensyn til, ble XRCC1 Arg194Trp polymorfisme assosiert med økt risiko for HNC og kan også modulere genetisk mottakelighet til oral cancer.
XRCC1Arg194Trp polymorfisme er lokalisert i regionen av proteinet som skiller DNA-polymerase-b og poly (ADP-ribose) polymerase-veksel domener. Tae et al. rapporterte en svært signifikant sammenheng under dominant genetisk modell av XRCC1 Arg194Trp med økt risiko for plateepitelkarsinom i hode og hals mellom koreanske pasienter og friske kontroll [9]. Men de fleste andre studier fant ingen assosiasjon av XRCC1 Arg194Trp med HNC risiko [11], [24], [25], [34], [35], [40], [46], [48]. I denne studien, en spennende funn var at Arg194Trp polymorfisme var en risikofaktor i asiater og en beskyttende faktor i kaukasiere under alle fire genetiske modeller; imidlertid disse forbindelser var ikke statistisk signifikant. Dette funnet kan ha skjedd ved en tilfeldighet, eller kan ha resultert fra forskjellige genet frekvenser i de forskjellige populasjoner; MAF av XRCC1 Arg194Trp er 0,26 for asiater men bare 0,09 for kaukasiere. En rekke studier har rapportert sammenhengen mellom XRCC1 Arg194Trp polymorfisme og oral cancer risiko [10], [39], [41], [43], [44], [51]. Det har blitt rapportert at den XRCC1 Arg194Trp polymorfisme kan resultere i redusert effektivitet reparasjon av DNA-skade, og reparasjonen underskudd kan eventuelt øke et individs mottakelighet for oral cancer [53], [54]. I vår undergruppe meta-analyse, vi også oppdaget foreningen av XRCC1 Arg194Trp med oral kreftrisiko. Vi fant at under alleliske modell. Trp allel bærere hadde høyere risiko for kreft i munnhulen enn Arg allel bærere. Vi fant også at personer med Arg /Trp genotype hadde en høyere risiko for å utvikle kreft i munnhulen under heterozygote modell; Men denne foreningen ble ikke oppdaget under homozygot modell. Vi spekulerer i at den viktigste årsaken til dette funnet kan være den lave forekomsten av Trp /Trp genotype i studiepopulasjoner; faktisk, i flere studier, ble rapportert antall Trp /Trp genotype å være null. Den lave forekomst av Trp /Trp genotype vil føre til dårlig statistisk styrke. Under den dominerende modellen, når Trp /Trp og Arg /Trp genotyper ble analysert sammen, foreningen av Arg /Trp genotype med oral cancer var fremdeles statistisk signifikant. Dette funnet er i samsvar med vår spekulasjon at heterozygote og homozygote modeller ga forskjellige resultater på grunn av den lave forekomst av Trp /Trp genotype i studiepopulasjonen. Imidlertid må denne hypotesen som skal testes med større utvalgsstørrelser i fremtidige studier.
XRCC1 Arg399Gln polymorfisme ligger i sink finger domeneområdet (PARP bindingssetet) av proteinet som oppdager DNA trådbrudd [55] . Bærere av denne varianten ble vist å ha et høyere nivå av DNA-addukter [56] og tobakk-relaterte DNA-skade [46], [57] – [59]. XRCC1 Arg399Gln har blitt rapportert å være signifikant assosiert med risiko for gastrisk [60], lunge [61], og kolorektal [20] kreft. Ramachandran et al. fant at XRCC1 Arg399Gln polymorfisme var assosiert med økt risiko for kreft i munnhulen i en indisk befolkning [10], mens Kostrzewska-Poczekaj et al. fant at XRCC1 Arg399Gln var en beskyttende faktor for plateepitelkarsinom i hode og hals hos unge voksne [52]. De fleste andre studier har funnet noen signifikant sammenheng med XRCC1 Arg399Gln med HNC risiko [9], [25], [34],. I denne studien har vi også funnet noen sammenheng mellom XRCC1 Arg399Gln og HNC risiko under alle fire genetiske modeller.
XRCC1 Arg280His polymorfisme ligger i prolifererende cell nuclear antigen bindende regionen [62] i apurinic /apyrimidinic endonuklease (APE) -binding domenet av proteinet [54], [63]. Den Arg280His polymorfisme kan potensielt endre strukturen av XRCC1 og påvirke dens evne til å samhandle med APE [54], [64]. I en funksjonell undersøkelse, den XRCC1 protein som bærer His 280 mislyktes i å redde single-strand brudd reparasjon mangel av mutante celler når human XRCC1 variant proteiner ble innført i XRCC1 mutante kinesisk hamster-ovarieceller [65]. Selv om funksjonelle studier avdekket en mulig mekanisme for foreningen av XRCC1 Arg280His polymorfisme med kreftrisiko, vår meta-analyse ikke påvise en signifikant sammenheng mellom XRCC1 Arg280His og HNC risiko. Denne null resultat kan være på grunn av begrenset antall studier som ble inkludert i analysene. Åpenbart er større utvalgsstørrelsene er nødvendig for å avklare tilknytning til XRCC1 Arg280His polymorfisme med HNC risiko.
Selv om vi gjennomført en omfattende analyse, har vår studie en rekke begrensninger. Først var det bare et begrenset antall kvalifiserte studier funnet og så størrelsen på utvalget var relativt liten. Derfor, spesielt i stratifisert analysene, foreningen oppdaget i vår studie kan ha oppstått ved en tilfeldighet. For det andre, fordi nesten alle studiene som ble valgt for meta-analyse var case-kontrollstudier, pasientene var kreft overlevende og pasienter som ikke overlevde ble ikke inkludert. Som et resultat, kunne valg /overlevelse skjevhet ikke unngås.
I konklusjonen, meta-analyse påvist noen sammenheng mellom XRCC1 Arg399Gln og Arg280His polymorfismer og risiko for HNC. Men i subgruppeanalyser av studiene justert for røyking og alkohol, ble XRCC1 Arg194Trp polymorfisme assosiert med økt risiko for HNC og i de stratifiserte analyser basert på kreft området, ble XRCC1 Arg194Trp assosiert med økt risiko for kreft i munnhulen. Videre studier med større prøver for å ytterligere evaluere sammenhengen mellom XRCC1 polymorfismer og HNC risiko.
Hjelpemiddel Informasjon
Figur S1.
Sensitivitetsanalyse av XRCC1 Arg194Trp bruker allel modell
doi:. 10,1371 /journal.pone.0086798.s001 plakater (DOC)
Figur S2.
Begg trakten tomt på publikasjonsskjevhet test for XRCC1 Arg399Gln bruker den dominerende modellen
doi:. 10,1371 /journal.pone.0086798.s002 plakater (DOC)
Supplement S1.
PRISMA Sjekkliste
doi:. 10,1371 /journal.pone.0086798.s003 plakater (DOC)
Supplement S2.
PRISMA Flytskjema
doi:. 10,1371 /journal.pone.0086798.s004 plakater (DOC)
