Abstract
Alvorlig stråling-indusert toksisitet begrense behandling effekt og kompromiss resultatene av lungekreft. Vi forsøkte å identifisere mikroRNA-relaterte genetiske variasjoner som biomarkører for prediksjon av strålebehandling-indusert akutt toksisitet. Vi genotypede 233 SNPs (161 i mikroRNA bindingssetet og 72 i behandling genet) og analysert sine assosiasjoner med lungebetennelse og øsofagitt i 167 stadium III NSCLC pasienter definitive strålebehandling. Seksten og 11 SNPs var forbundet med øsofagitt og lungebetennelse, henholdsvis. Etter gjen sammenligning korreksjon,
RPS6KB2
: rs10274,
SMO
: rs1061280,
SMO
: rs1061285 forble signifikant assosiert med øsofagitt, under behandling av genet
DGCR8
: rs720014,
DGCR8
: rs3757,
DGCR8
: rs1633445 forble signifikant assosiert med lungebetennelse. Pasienter med AA genotype av
RPS6KB2
: rs10274 hadde en 81% redusert risiko for å utvikle øsofagitt (OR: 0,19, 95% KI: 0,07 til 0,51, p = 0,001, q = 0,06). Pasienter med AG + GG genotype av
SMO
: rs1061280 hadde en 81% redusert risiko for å utvikle øsofagitt (OR: 0,19, 95% KI: 0,07 til 0,53, p = 0,001, q = 0,06). Pasienter med GG + GA genotype av
DGCR8
: rs720014 hadde en 3,54 ganger økt risiko for lungebetennelse (OR: 3,54, 95% KI: 1,65 til 7,61, p 0,05, q 0,1). Betydelig kumulative effekten av de beste SNPs ble observert for begge toksisitet (P-trend 0,001). Ved hjelp av bioinformatikk, fant vi at genotypen av rs10274 var assosiert med endret uttrykk for
RPS6KB2
genet. Gene basert analyse viste
DGCR8 product: (p = 0,010) og
GEMIN4 product: (p = 0,039) var de beste gener assosiert med risiko for å utvikle lungebetennelse. Våre resultater gir sterke bevis for at mikroRNA-relaterte genetiske variasjoner bidra til utvikling av strålebehandling-indusert akutt øsofagitt og lungebetennelse og kunne dermed tjene som biomarkører for å hjelpe forutsi nøyaktig strålebehandling-indusert toksisitet hos NSCLC pasienter
Citation. Li R, Pu X, Chang JY, Ye Y, Komaki R, Minna JD, et al. (2016) miRNA-relaterte genetiske variasjoner forbundet med strålebehandling-Induced bivirkninger hos pasienter med lokalavansert ikke-småcellet lungekreft. PLoS ONE 11 (3): e0150467. doi: 10,1371 /journal.pone.0150467
Redaktør: Alfons Navarro, Universitetet i Barcelona, Spania
mottatt: May 26, 2015; Godkjent: 15 februar 2016; Publisert: 18 mars 2016
Copyright: © 2016 Li et al. Dette er en åpen tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet:. Den komplette sett av logistisk regresjonsanalyse av data for alle SNPs er gitt i Excel-filer for utfyllende tabell 1 og 2.
finansiering: Forsknings ble støttet av amerikanske NIH tilskudd R01-CA111646 (X. Wu), P50CA070907 (JD Minna , JA Roth, og X. Wu), R01-CA127615 (X. Wu), og CPRIT RP130502 (X. Wu). Ekstra støtte ble gitt av Senter for Translasjonsforskerne og folkehelse Genomics av Duncan Family Institute for Cancer Prevention and Risk Assessment, The University of Texas MD Anderson Cancer Center (X. Wu). Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) står for 85% av alle lungekreft tilfellene [1]; omtrent en femtedel (20%) av NSCLC har lokalt avansert (trinn III) sykdom ved tidspunktet for diagnose [2] og har en dårlig 5 års overlevelse (lavere enn 14%) [3]. Strålebehandling kombinert med kjemoterapi er bærebjelken for lokalavansert NSCLC [4]. Det kan forbedre kontroll av lokal sykdom og å forbedre fem års overlevelse på 4,5% [5-6]. Imidlertid strålings-indusert toksisitet overfor normalt vev begrenser ofte effektiviteten av definitive strålebehandling. Alvorlig akutt øsofagitt og symptomatisk lungebetennelse forekommer hos ca. 15-25% og 5-50% av NSCLC pasienter, henholdsvis [7-8]. Disse toksiske effekter er dosebegrensende og kan kompromittere behandlingsresultatene.
Foreløpig er kliniske og dosimetriske faktorer brukes til å forutsi muligheten for stråling-indusert toksisitet og å veilede dose utforming [9-10]. Men disse kliniske faktorer mangler tilstrekkelig nøyaktighet i prediksjon av disse toksisitet, med begrensede negative prediktive verdier (60% – 80%) og høye falske negative priser (25% – 50%) [11]. Derfor er det et sterkt behov for å identifisere nye biomarkører for å hjelpe til med nøyaktig forutsigelse av de toksiske effektene og for å lede strålingsdose utforming før behandling. Genetiske variasjoner synes å være lovende biomarkører, som de har vært forbundet med strålebehandling toksisitet i mange studier [12-14]; men de fleste av disse studiene fokusert på bare et begrenset antall av gener.
mikroRNA (miRNA) er en klasse av små ikke-kodende RNA som regulerer genekspresjon ved å bindes til mål-mRNA. Mirnas spiller en viktig rolle i kreftutvikling og behandlingstiltak [15-16]. Bevis har knyttet mirnas med strålingsinduserte bivirkninger som hematopoetisk skade [17]. Tidligere studie har også rapportert at genetisk variasjon innen miRNA behandlingen gener eller miRNA-mRNA bindingssteder kan påvirke miRNA modning eller forskrift [18] og var assosiert med kliniske resultater i NSCLC pasienter [19].
I denne studien, vi analysert 161 SNPs innenfor spådd mikroRNA bindingsseter gener i store kreftrelaterte gener og 72 SNPs i mikroRNA behandlingen gener. Vi vurdert forholdet mellom disse variantene og stråleindusert pneumonitt og øsofagitt hos pasienter med lokalavansert NSCLC som behandles med definitive strålebehandling. Ved hjelp av Silicon bioinformation spørsmål (Silicon genetikk), vi funksjonelt preget potensialet mekanisme identifisert loci. Så vidt vi vet, er vårt første forsøk på å grundig evaluere effekten av miRNA-relaterte genetiske variasjoner på risikoen for å utvikle stråling-indusert toksisitet.
Materiale og metode
Etikk uttalelse
Denne studien ble godkjent av Institutional Review board (IRB) fra MD Anderson Cancer Center (Houston, Texas), og skriftlig informert samtykke ble innhentet fra alle deltakerne i henhold til prosedyrer godkjent av IRB.
Study befolkningen og datainnsamling
Alle pasientene hadde histologisk bekreftet, nylig diagnostisert NSCLC og ble rekruttert fra MD Anderson Cancer Center mellom september 1995 og februar 2008. Pasient kriteriene for studien var lokalavansert stadium III NSCLC, kaukasisk rase, behandlet med primær strålebehandling (med eller uten kjemoterapi). I tillegg, for saker som ble behandlet med samtidig kjemoradioterapi, alt ble utsatt til platina-basert kjemoterapi. Klinisk stadium ble definert i henhold til amerikanske Joint Committee on Cancer (AJCC) iscenesettelse system (versjon 6).
Et spørreskjema ble brukt til å samle epidemiologiske data under et personlig intervju. Blodprøve fra pasienten ble tatt fra hver pasient. Kliniske variabler og oppfølging informasjon ble abstrahert fra medisinske journaler. Stråling-indusert toksisitet ble definert i henhold til kriteriene som er definert tidligere (19). Kort fortalt, vi brukte dokumentasjon av nye tilfeller av smerter ved svelging som skjedde under behandlingen for å definere øsofagitt og vi brukte roentgenographic eller CT scan abnormiteter som ofte ble assosiert med uproduktiv hoste og /eller feber å påvise lungebetennelse. Stråling-indusert toksisitet gradert i henhold til National Cancer Institute Common Terminologi Kriterier for bivirkninger (versjon 3.0) retningslinjer [19]. Vi definerte en hendelse som har inntruffet en alvorlig (grad ≥2) lungebetennelse eller øsofagitt.
SNP utvalg og genotyping
Detaljene i SNP utvalget ble beskrevet tidligere [20,21]. Kort fortalt, vi tidligere utviklet et panel som inkluderte store gener i kreftrelaterte pathways [21], blant disse var det syv mikroRNA behandling gener. Tagging SNPs (± 10 kb flankerer hvert gen) og potensielle funksjonelle SNPs for hvert gen ble inkludert. Mirna bindingssetet SNPs ble identifisert ved hjelp av PolymiRTS v3.0 [22] for genene som er inkludert på brikken. Genomisk DNA ble ekstrahert fra studie pasientenes perifert blod ved hjelp av humant fullblod genomisk DNA Extraction Kit (Qiagen, Valencia, CA). Genotyping ble utført ved hjelp av Custom Illumina IVelg infinium II Beadchips etter standard protokoll (Illumina, San Diego, California). Bare SNPs med et utvalg takst større enn 95%, og prøver med en SNP takst mer enn 95% ble inkludert i den endelige analysen.
Statistisk analyse
Chi-kvadrat test, Fishers eksakte test og student t-test ble anvendt for å analysere fordelingen av demografiske og kliniske variabler mellom pasienter med eller uten toksiske reaksjoner. Multivariat logistisk regresjon ble brukt for å vurdere den viktigste effekten av enkelt SNP på risikoen for å utvikle lungebetennelse eller øsofagitt, justert for pasientens alder, kjønn, funksjonsnivå, røykestatus, klinisk stadium av sykdommen, strålebehandling type cellegift, stråling dosimtric variabler, og lungefunksjon. En fullstendig analyse av effekten av alle 233 individuelle SNP’er om risiko for øsofagitt og lungebetennelse er vist i tabell S1 og S2 Tabell hhv. Multiple hypotesetesting justeringen ble utført ved hjelp av «Q-verdi» pakken i R programvare [23] basert på en falsk oppdagelse på 10% som har vært brukt i tidligere studier av kliniske resultater [24-26]. Kumulative effekter ble analysert ved beregning av ugunstige genotyper (UFGs), som ble definert som å telle antall genotyper fra de identifiserte SNPs (p 0,01) forbundet med en økt risiko for å utvikle stråling-indusert toksisitet. Alle analysene ovenfor ble utført ved hjelp av Stata (versjon 10, Stata Corp., College Station, TX). Gene basert analyse ble utført ved hjelp Allsidig Gene basert Association Study programvare (VEGAS) [27]. Expression Quantitative Trait Loci (eQTL) analyse ble utført ved hjelp av Genevar (genekspresjon variant) database [28] (https://www.sanger.ac.uk/resources/software/genevar/). Resultatene var basert på data for Multiple Tissue menneskelige uttrykk Resource (Muther) Study [29]. De potensielle miRNA bindende språk SNPs ble identifisert ved hjelp av PolymirTS v1.0 (tabell A og tabell B i S1 File). Spearmans korrelasjoner ble oppnådd for SNP’er, og den tilsvarende kartlagte gener for å utføre cis-eQTL. En to-side verdien av p 0,05 ble ansett som statistisk signifikant
Resultater
Host egenskaper
Totalt 167 pasienter ble inkludert i denne studien.; 71% av pasientene hadde grad 2 eller høyere øsofagitt, 38% av pasientene hadde grad 2 eller høyere lungebetennelse, og 28% av pasientene hadde både øsofagitt og pneumonitt (tabell 1). Det var ingen signifikant forskjell mellom pasienter med og uten alvorlige toksisitet for både øsofagitt og lungebetennelse i form av alder, kjønn, røyking pakke år, karbonmonoksid Spre Capacity (DLCO), ekspiratorisk volum i ett sekund (FEV1), planlegging målvolum (PTV ), klinisk stadium av sykdommen, funksjonsnivå eller kjemoterapi. Størstedelen av pasientene ( 95%) ble behandlet med samtidig, platinabasert kjemoradioterapi. Både stråling dosimetrics og strålebehandling typen utstilt signifikant forskjell mellom pasienter med eller uten øsofagitt. Mean esophageal dose var signifikant høyere for pasienter med øsofagitt (36,79 ± 10.69Gy) enn de uten øsofagitt (30,62 ± 9.32Gy) (p = 0,04). Gjennomsnittlig stråledose lunge for pasienter med lungebetennelse var signifikant høyere (23,03 ± 11.98Gy) enn de uten lungebetennelse (18,86 ± 5.22Gy) (p = 0,01).
Foreninger mellom individuelle SNPs og stråling-indusert akutt øsofagitt
i alt 233 SNPs (161 SNPs fra spådd mikroRNA bindingsseter og 72 SNPs fra mikroRNA områder for behandling) ble inkludert i analysen. Vi fant 16 SNPs betydelig forbundet med en risiko for å utvikle øsofagitt ved p 0,05 (tabell 2), inkludert 13 SNPs ligger i mikroRNA bindingsseter og 3 SNPs i mikroRNA behandlingen gener. De prediktive mirnas som potensielt kan målrette disse bindingssteder er oppført i tabell A i S1-fil. Etter flere sammenligning rettelser, tre SNPs (
RPS6KB2
: rs10274,
SMO
: rs1061280,
SMO
: rs1061285) forble signifikant assosiert med øsofagitt (q 0,1) (tabell 2). Pasienter med AA genotype av
RPS6KB2
: rs10274 har en 81% redusert risiko for å utvikle øsofagitt (OR: 0,19, 95% KI: 0,07 til 0,51, p = 0,001, q = 0,06). Pasienter med AG + GG genotype av
SMO
: rs1061280 (i høy LD med
SMO
: rs1061285,
r
2 0,8) hadde en 81% redusert risiko for å utvikle øsofagitt (OR: 0,19, 95% KI: 0,07 til 0,53, p = 0,001, q = 0,06).
for å evaluere potensielle kumulative effekten av disse SNPs, vi valgte topp SNPs ( p 0,01) og utført ugunstig genotype (UFG) analyse.
RPS6KB2
: rs10274 (GA + GG),
SMO
: rs1061280 (AA),
NOTCH1
: rs3124591 (AG + GG), og
GPR30
: rs1133043 (CG + GG) ble definert som UFGs, og ble inkludert i analysen (tabell 3). Signifikant dose-responseffekter ble identifisert: med økningen i antall UFGs, risikoen for å utvikle øsofagitt (P-trend = p: 1,03 x 10
-6) økte signifikant tilsvarende. Sammenlignet med pasienter med 0-1 UFG, de pasientene med 2 UFGs hadde 3,33 ganger økt risiko for øsofagitt (OR: 3,33, 95% KI: 1,19 til 9,33, p: 0,02). Pasienter med 3 eller 4 UFGs hadde mer enn en 13 ganger økt risiko for å utvikle øsofagitt (OR: 13.44, 95% KI: 4,40 til 41,07,
p
: 5,11 × 10
-6).
foreninger mellom individuelle SNPs og stråling-indusert akutt lungebetennelse
i alt 11 SNPs (6 SNPs i mikroRNA bindingsseter og 5 SNPs i mikroRNA behandlingen gener) var signifikant assosiert med lungebetennelse ( tabell 4). De prediktive mirnas som potensielt kan målrette bindingsstedet variantene er oppført i tabell B i S1 fil. Den mest betydningsfulle SNP, rs720014 (i høy LD med rs3757 og rs1633445,
r
2 0,8), ble plassert i 3 «UTR av
DGCR8
genet. Pasienter med GG + GA genotype av
DGCR8
: rs720014 hadde 3.54- ganger økt risiko for lungebetennelse (OR: 3,54, 95% KI: 1,65 til 7,61, p 0,05). Denne SNP forble signifikant assosiert med lungebetennelse etter flere sammenligning korreksjoner (Q 0,1).
Ved å bruke samme tilnærming som i øsofagitt analyse, vi også utført UFG analyse for de beste SNPs (p 0,01) identifisert for lungebetennelse.
DGCR8
: rs720014 (GG) og
TNFRSF10D
: rs7957 (GG) ble definert som UFGs og ble inkludert i UFG analyse av lungebetennelse (tabell 3). En signifikant dose-respons effekt ble også observert ved pneumonitt (P trend = 0,001) med økende antall UFGs. Sammenlignet med pasienter uten UFG, pasienter med en UFG hadde en 1,88 ganger økt risiko for lungebetennelse (OR: 1,88, 95% KI: 1,02 til 3,64, p: 0,044), og pasienter med to UFGs hadde mer enn 50 ganger høyere risikoen for lungebetennelse. (OR: 55.89, 95% KI: 3,69 til 845,54, p = 0,004)
eQTL analyse
for å undersøke mulighetene funksjon og underliggende mekanisme for identifisert loci, utførte vi uttrykket kvantitativ egenskap loci (eQTL) analyse ved hjelp av et elektronisk bioinformatikk verktøy. Alle 27 SNPs vesentlige for øsofagitt (16 SNPs) og lungebetennelse (11 SNPs) ble inngått i analysen. Genevar viste at genotypen av rs10274 var assosiert med endret uttrykk for
RPS6KB2
gen basert på data fra Multiple Tissue menneskelige uttrykk Resource (Muther) Study, som analysert genuttrykk i adipose og hud vev samt lymfoblastoid -cellelinjer (LCLer) som stammer fra 196 kaukasiske kvinnelige tvillinger delt inn i to grupper. Sammenlignet med GG genotype ble AA genotype av rs10274 forbundet med lavere uttrykk for
RPS6KB2
genet i alle vevstyper (adipose, hud og LCLer); korrelasjonskoeffisienten (rho) varierte 0,215 til 0,37, og den P-verdi varierte 0,049 til 8,0 x 10
-4 (fig 1A-1F).
(A) RPS6KB2 ekspresjon i subkutant fett i Twin1 gruppe; (B) RPS6KB2 uttrykk i underhudsfett i Twin2 gruppe; (C) RPS6KB2 ekspresjon i lymfoblastoide cellelinjer i Twin1 gruppe; (D) RPS6KB2 ekspresjon i lymfoblastoide cellelinjer i Twin2 gruppe; (E) RPS6KB2 uttrykk i hudvev i Twin1 gruppe; (F) RPS6KB2 uttrykk i hudvev i Twin2 gruppe.
Gene basert analyse
Fordi flere SNPs ble analysert for hvert gen innenfor miRNA behandling vei, for å oppsummere de totale virkningene bidratt med SNPs innenfor et enkelt gen, utførte vi et gen-basert analyse ved hjelp VEGAS [23], som tester foreningen for flere SNPs i et forhåndsdefinert sett og tar hensyn til koblingsulikevekt struktur. Denne programvaren utført simuleringer med en mindre beregningsintensive Monte Carlo tilnærming. Vi observerte at
DGCR8 product: (p-verdi: 0,010) og
GEMIN4 product: (p-verdi: 0,039) var signifikant assosiert med lungebetennelse, mens
XPO5
nådd grensen betydning (P = 0,087). Men bare
DGCR8
forble signifikant etter justering for multippel testing på falske funnrate (FDR) på 10%).
GEMIN4
var den eneste gen som nådde grensen betydning for øsofagitt (P = 0,065) (tabell 5).
Diskusjoner
Vi identifiserte genetiske variasjoner i miRNA- relaterte gener som var signifikant assosiert med risiko for utvikling av strålingsinduserte pneumonitt og øsofagitt. Etter flere sammenligninger,
RPS6KB2 Hotell og
SMO
bindingssetet SNPs forble signifikant assosiert med strålebehandling-indusert akutt øsofagitt, mens
TNFRSF10D
: rs7957 var signifikant assosiert med strålebehandling-indusert akutt lungebetennelse. Genbasert analyse støttet en betydelig rolle for
DGCR8 Hotell og
GEMIN4
i risikoen for lungebetennelse. eQTL analyse viste at topp SNP (
RPS6KB2
: rs10274) for øsofagitt analyse kan potensielt påvirke
RPS6KB2
uttrykk. . Disse resultatene antyder at genetiske varianter i miRNA-relaterte gener kan tjene som potensielle prediktive markører for risikoen for å utvikle stråling-indusert akutt toksisitet
I vår analyse har vi funnet at
RPS6KB2
: rs10274 var den mest betydningsfulle SNP forbundet med risiko for øsofagitt.
RPS6KB2
genet koder for protein S6 kinase 2 (S6K2), som rammer mange cellulære prosesser som celledeling, overlevelse, og metastasering.
RPS6KB2
ble også rapportert å ha en rolle i akutte strålingseffekter via AKT /mTOR sti [30-32].
RPS6KB2
ble funnet å være direkte målet for mir
-193a-3p product: [31]. Vi fant at AA genotype av
RPS6KB2
: rs10274 hadde en beskyttende effekt mot risikoen for øsofagitt, og cis-eQTL analyse støttes videre at AA genotype av rs10274 er assosiert med lavere uttrykk for
RPS6KB2
genet, mens GG genotype av rs10274 var assosiert med høyere uttrykk av
RPS6KB2
. Selv om det ennå ikke rapportert i litteraturen, er det sannsynlig at en genotype av
RPS6KB2
: rs10274 selv eller SNP tagget av det kunne skape en ny miRNA bindingssete for MIR-193a regulering, noe som ville gjøre det mulig for nedregulering av MIR-193a-3p på verts genet. Den redusert nivå av
RPS6KB2
uttrykk i sin tur ville beskytte cellen mot stråling-indusert toksisitet gjennom AKT /mTOR veien. To SNPs (rs1061280 og rs1061285) i
SMO
genet ble også identifisert som signifikant assosiert med risiko for øsofagitt etter flere sammenligning korreksjoner. Glattet
(SMO)
kodet et protein som tilhører G-protein-koblet reseptor super. Som et viktig medlem av pinnsvin (Hh) vei, ble dette proteinet SMO rapportert å ha en driver rolle i kreftutvikling av øsofagus [33]. Det er sannsynlig at bindingsstedet SNPs (
SMO
: rs1061280,
SMO
: rs1061285) kan påvirke
SMO
gentranskripsjon eller funksjoner som bidrar til etiologien av øsofagitt etter strålebehandling
TNFRSF10D
. rs7957 er den mest betydningsfulle bindingssetet SNP identifisert for lungebetennelse.
TNFRSF10D
tilhører tumor nekrose faktor reseptor super.
TNFRSF10D
kan utløse aktivering av AKT-reaksjonsveien [34], noe som bidrar til akutt strålerespons og akutt toksisitet stråling [28]. Vi fant at GG genotypen til rs7957 er forbundet med en økt risiko for radioterapi-indusert lungebetennelse og samtidig den ensidige lengre overlevelsestid (data ikke vist). Dette resultatet kan tyde på at pasienter med en høy risiko for strålingstoksisitet er de som svarer godt til stråling. Biologisk, sammenhengen mellom
TNFRSF10D Hotell og strålings utfall kan skyldes aktivering av stamcellesignale via TNFRSF10D-aktivert AKT veien. Aktivering stamcellesignalveier vil starte reparasjon av strålebehandling-indusert celle nekrose eller apoptose [35,36]; på samme tid denne aktivering vil også fremme proliferasjon av kreft stamceller, noe som er årsaken til cellen resistens overfor terapi og metastasering av [37]. I samsvar med denne teorien, GG genotype av
TNFRSF10D
: rs7957 indikerer høyere risiko for pneumoni og lengre overlevelse varighet, sannsynligvis på grunn av aktivering av stamcelle pathway- AKT veien. Rollen til stamcellesignalveier i strålebehandling-induserte bivirkninger har ikke blitt rapportert. Våre data tyder på at AKT /mTOR og SMO-Hh veien trolig bidra til strålebehandling-indusert øsofagitt, mens AKT vei bidrar trolig til lungebetennelse.
Ved å sammenfatte effekten fra flere SNPs i samme genet,
DGCR8 Hotell og
GEMIN4
er de beste genene identifisert for lungebetennelse på enkelt gen-nivå.
DGCR8
er et viktig gen som deltar i mikroRNA behandling [38] og hjelper på å generere RNA hårnåler kjent som pre-mikroRNA. Daniel Gomez-Cabello [39] fant at
DGCR8
kan delta i lungebetennelse gjennom å påvirke fibroblaster «celleproliferasjon. Våre resultater viser at tre SNPs i
DGCR8
genet er blant de beste SNPs identifisert i lungebetennelse, og gen-basert analyse viste at
DGCR8
genet er den mest betydningsfulle genet i analysen av pneumonitt (P = 0,010).
GEMIN4
er en annen viktig mikroRNA behandling genet som samhandler med mikroRNA og danner en ribonucleoprotein å danne RNA-induced Slå kompleks [40].
GEMIN4
bidrar til kreftutvikling i mange kreftformer, som for eksempel nyre [41] og eggstokkreft [42]. Her rapporterer vi at AA genotype av
GEMIN4
. Rs3087833 ville gi en høyere risiko for stråleindusert pneumonitt
Denne studien er den første omfattende evaluere effekten av miRNA-relaterte genetiske varianter på risikoen for å utvikle stråling-indusert toksisitet. Men vår studie hadde også noen begrensninger. Først på grunn av den begrensede utvalgsstørrelsen og mangelen på sammenlignbare studier tilgjengelig, vi inkluderte ikke en valideringstrinnet; i stedet, utførte vi flere sammenligning rettelser, som reduserte sannsynligheten for falske funn. Nerveless, uavhengige studier vil være berettiget til å bekrefte våre funn. For det andre, selv om eQTL analyse antyder at en av SNPs kan påvirke genekspresjon, de biologiske mekanismene bak foreningen av disse SNPs med stråling utfallet er uklart. Mekanistiske studier er nødvendig for å klargjøre den funksjonelle virkningen av SNPs.
I konklusjonen, har vi gitt sterke bevis for at mikroRNA-relaterte SNPs kan bidra til prediksjon av stråling-indusert øsofagitt og lungebetennelse. eQTL analyse antyder videre at mikroRNA bindingssetet SNP’er kunne påvirke miRNA regulering av vert genekspresjon og således påvirker risikoen for å utvikle radioterapi-indusert toksisitet. Siden radioterapi er viktig for lungekreftpasienter, spesielt de med lokalt avansert NSCLC, kan våre funn bistå i den tilpassede planleggingen av stråledosen basert på pasientens risiko for å utvikle toksisitet før behandling, og dermed maksimere virkninger av behandlingen, mens toksisiteter som er noen ganger å minimal livstruende.
Hjelpemiddel Informasjon
S1 fil. Potensielle målretting mirnas for betydelig miRNA bindingssetet SNPs assosiert med øsofagitt (tabell 2) (tabell A).
Potensielle målretting mirnas for de betydelige miRNA bindende språk SNPs assosiert med lungebetennelse (tabell 4) (tabell B).
doi: 10,1371 /journal.pone.0150467.s001 plakater (docx)
S1 Table. Logistisk regresjonsanalyse av 233 miRNA relaterte SNPs og risiko for øsofagitt i lokalt avansert lungekreftpasienter
doi:. 10,1371 /journal.pone.0150467.s002 plakater (XLSX)
S2 Table. Logistisk regresjonsanalyse av 233 miRNA relaterte SNPs og risikoen for lungebetennelse i lokalt avansert lungekreftpasienter
doi:. 10,1371 /journal.pone.0150467.s003 plakater (XLSX)
