Abstract
Bakgrunn
De tidligere publiserte data på sammenhengen mellom CYP1A2 * F (rs762551), CYP1B1 Leu432Val (rs1056836), Asn453Ser (rs180040), og Arg48Gly (rs10012) polymorfismer og tykktarmskreft risiko forble kontroversielt.
metodikk /hovedfunnene
formålet med denne studien er å evaluere rollen av CYP1A2 * F, CYP1B1 Leu432Val, Asn453Ser, og Arg48Gly genotyper i kolorektal kreft mottakelighet. Vi utførte en meta-analyse på alle de kvalifiserte studier som ga 5817 tilfeller og 6,544 kontroller for CYP1A2 * F (fra 13 studier), 9219 tilfeller og 10406 kontroller for CYP1B1 Leu432Val (fra 12 studier), 6840 tilfeller og 7761 kontroller for CYP1B1 Asn453Ser (fra 8 studier), og 4302 tilfeller og 4791 kontroller for CYP1B1Arg48Gly (fra 6 studier). Totalt sett, ingen signifikant sammenheng ble funnet mellom CYP1A2 * F, CYP1B1 Leu432Val, Asn453Ser, og Arg48Gly og tykktarmskreft risiko når alle de kvalifiserte studiene ble samlet inn i meta-analysen. Og i undergruppen av etnisitet og kilde til kontroller, ble ingen holdepunkter for signifikant sammenheng observert i noen subgruppe analyse.
Konklusjon /Betydning
I sammendraget, indikerer dette meta-analyse som CYP1A2 * F , CYP1B1 Leu432Val, gjør Asn453Ser, og Arg48Gly polymorfismer ikke støtter en sammenheng med tykktarmskreft, og videre studier er nødvendig for å undersøke sammenhengen. I tillegg arbeidet påpeker også viktigheten av nye studier for CYP1A2 * F polymorfisme i asiater, fordi høy heterogenitet ble funnet (dominerende modellen:
Jeg
2 = 81,3%; heterozygote modell:
jeg
2 = 79,0)
Citation. Han XF, Wei J, Liu ZZ, Xie JJ, Wang W, Du YP, et al. (2014) Sammenhengen mellom CYP1A2 og CYP1B1 Polymorfisme og tykktarmskreft risiko: A Meta-Analysis. PLoS ONE 9 (8): e100487. doi: 10,1371 /journal.pone.0100487
Redaktør: Kerby Shedden, University of Michigan, USA
mottatt: 23 desember 2013; Godkjent: 25 mai 2014; Publisert: 12. august 2014
Copyright: © 2014 Han et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Det var ingen finansieringskilder for denne studien
konkurrerende interesser:.. forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Sporadisk tykktarmskreft (CRC) regnes for å være en multifaktoriell sykdom, i hvilket flere eksponeringer til endogene faktorer og kostkreftfremkallende samvirke med individuell genetisk bakgrunn på en kompleks måte som resulterer i modulasjon av risikoen [1]. I 2010 vil anslagsvis 142,570 nye tilfeller diagnostiseres og 51,370 dødsfall vil skje i hele verden [2]. Epidemiologiske studier på vestlige befolkningen har lagt vekt på det store bidraget av mat og livsstil til sporadisk CRC risiko [3] – [7]. Høy-fett og lav fiber dietter, så vel som alkohol, tobakk, og rødt eller bearbeidet kjøtt forbruk, har vist seg å produsere høye nivåer av polysykliske aromatiske hydrokarboner og heterosykliske aromatiske aminer. Disse procarcinogenic agenter er potensielt svært skadelig og kan spille en nøkkelrolle i malign transformasjon av celler ved å samhandle med DNA [8]. Det er foreslått at denne risikoen kan skyldes kreftfremkallende polysykliske aromatiske hydrokarboner (PAH) og heterosykliske aminer som produseres når kjøttet er kokt ved høye temperaturer [9].
CYP1B1 genet ligger på chr2p22-p21, som er involvert i metabolsk aktivering av polysykliske aromatiske hydrokarboner (PAH) inkludert benzo (a) pyren og dimetylbenz (a) antracen (DMBA), men med en produktfordeling som er forskjellig fra CYP1A1 [10], [11]. Flere linjer av bevis tyder på at CYP1B1 spiller en rolle i kreftutvikling. CYP1B1 er vanligvis over-uttrykt inhumanmalignancies [12] og aktiverer en rekke kreftfremkallende. For eksempel, katalyserer CYP1B1 både dannelsen av dihydrodiols av spesifikke PAH og deres påfølgende oksidasjon til kreftfremkallende dihydrodiol epoksider [13]. Hos mennesker er CYP1B1 genetisk polymorfe og mer enn 50 enkeltnukleotidpolymorfi (SNPs) er rapportert hittil, hvorav visse skadelige mutasjoner er assosiert med primær kongenital glaukom [14]. Av de mest vanlige SNP’er av CYP1B1-genet, har fire blitt rapportert å resultere i aminosyresubstitusjoner blant Arg etter Gly ved kodon 48 (rs10012), Leu ved Val ved kodon 432 (rs1056836) og Asn av Ser ved kodon 453 (rs1800440). CYP 1A2 er en viktig genet i kata 2- og 4-hydroksylering av østrogener [40] – [42] og metabolisme av kreftfremkallende [43] – [45]. CYP1A2 * 1C, som ligger i 5′-ikke-kodende promoter regionen CYP1A2, ble rapportert å være assosiert med redusert enzym induserbarheten i japanske røykere, men synes å være svært sjeldne [46].
Til dags dato, en antall molekylære epidemiologiske studier har blitt gjort for å vurdere sammenhengen mellom CYP1A2 * F, CYP1B1 Leu432Val, Asn453Ser, og Arg48Gly polymorfismer og tykktarmskreft i forskjellige befolkningsgrupper [15] – [29], [31], [32], [34 ] – [39]. Men resultatene var inkonsekvent eller selvmotsigende. Derfor utførte vi en omfattende meta-analyse ved å inkludere de nyeste og mest relevante artikler for å identifisere statistiske bevis på sammenhengen mellom CYP1A2 * F, CYP1B1 Leu432Val, Asn453Ser, og Arg48Gly polymorfismer og risikoen for tykktarmskreft som har blitt undersøkt. Meta-analyse er et kraftig verktøy for å oppsummere de ulike studiene. Det kan ikke bare overvinne problemet med liten størrelse og utilstrekkelig statistisk styrke av genetiske studier av komplekse egenskaper, men også gi mer pålitelige resultater enn en enkelt case-control studie.
Materialer og metoder
identifisering og valgbarhet av relevante studier
En omfattende litteratursøk ble utført ved hjelp av PubMed, CNKI, og Medline database for relevante artikler som er publisert (siste søk oppdateringen var 10 september 2013) med følgende stikkord «CYP1A2» «CYP1B1», «polymorfisme», «Variant», eller «Mutation» og «tykktarms». I tillegg ble det studier identifisert ved et manuelt søk i referanselistene av anmeldelser og hentet studier. Vi inkluderte alle kasus-kontrollstudier og kohortstudier som undersøkte sammenhengen mellom CYP1A2 * F, CYP1B1 Leu432Val, Asn453Ser, og Arg48Gly polymorfismer og tykktarmskreft med genotyping data. Alle kvalifiserte studier ble hentet frem, og deres bibliografier ble sjekket for andre relevante publikasjoner
Inklusjonskriterier
De inkluderte studiene må oppfylle følgende kriterier:. (1) bare de case-kontrollstudier eller kohortstudier ble vurdert; (2) evaluerte CYP1A2 * F, CYP1B1 Leu432Val, Asn453Ser, og Arg48Gly polymorfismer og risikoen for tykktarmskreft; (3) genotypen fordelingen av polymorfisme i kasser og kontroller ble beskrevet i detalj og resultatene ble uttrykt som odds-ratio (OR) og tilsvarende 95% konfidensintervall (95% CI). Viktigste årsakene til utelukkelse av studiene var som følger: (1) ikke for kreftforskning; (2) eneste tilfellet befolkning; (3) duplikat av tidligere kunngjøringer (Når det samme pasientpopulasjon ble brukt i flere publikasjoner, bare den siste, største eller fullstendig studie fulgte etter nøye undersøkelse).
Data utvinning
Informasjon ble nøye hentet fra alle kvalifiserte studier uavhengig av to etterforskere i henhold til inklusjonskriteriene nevnt ovenfor. Følgende data ble samlet inn fra hver studie: første forfatternavn, utgivelsesår, opprinnelsesland, etnisitet, kilden til kontroller (populasjonsbaserte kontroller, sykehusbaserte kontroller og familiebaserte kontroller), og antall saker og kontroller i CYP1A2 * F, CYP1B1 Leu432Val, Asn453Ser, og Arg48Gly genotyper når det er mulig. Etnisitet ble kategorisert som «kaukasisk» og «asiatisk». Når man studien ikke oppgi hvilke etniske grupper ble inkludert, eller om det var umulig å skille deltakerne etter fenotype, ble prøven betegnet som «blandet befolkning». Vi gjorde ikke definere noen minimum antall pasienter som skal inkluderes i denne meta-analysen. Artikler som rapporterte ulike etniske grupper og ulike land eller steder, vi vurderte dem ulike studie prøvene for hver kategori sitert ovenfor.
Statistisk analyse
Crude odds ratio (ORS) sammen med sine tilsvarende 95% konfidensintervall (95% CIS) ble brukt for å vurdere styrken på sammenhengen mellom CYP1A2 * F, CYP1B1 Leu432Val, Asn453Ser, og Arg48Gly polymorfismer og tykktarmskreft. De sammenslåtte Ors ble utført for dominerende modellen (CYP1A2 * F: CY + YY vs CC, CYP1B1 Leu432Val: Leu /Val + Val /Val vs. Leu /Leu, CYP1B1 Asn453Ser: Asn /Ser + Ser /Ser vs. Asn /Asn, CYP1B1 Arg48Gly: Arg /Gly + Gly /Gly vs. Arg /Arg), recessiv modell (CYP1A2 * F: YY vs. CC + CY, CYP1B1 Leu432Val: Val /Val vs. Leu /Leu + Leu /Val; CYP1B1 Asn453Ser: Ser /Ser vs. Asn /Asn + Asn /Ser, CYP1B1 Arg48Gly: Gly /Gly vs. Arg /Arg + Arg /Gly), co-dominerende modellen (CYP1A2 * F: YY vs CC og CY vs. CC ; CYP1B1 Leu432Val: Val /Val vs. Leu /Leu og Leu /Val vs. Leu /Leu, CYP1B1 Asn453Ser: Ser /Ser vs. Asn /Asn og Asn /Ser vs. Asn /Asn, CYP1B1 Arg48Gly: Gly /Gly vs . Arg /Arg og Arg /Gly vs. Arg /Arg), og additiv modell (CYP1A2 * F: Y vs C, CYP1B1 Asn453Ser: Ser /Asn, CYP1B1 Asn453Ser: Ser vs. Asn, CYP1B1 Arg48Gly: Gly vs. Arg ), respektivt. Mellom-studie heterogenitet ble vurdert ved å beregne
Q
-statistic (Heterogenitet ble vurdert som statistisk signifikant hvis
P
0,10) [47] og kvantifisert ved hjelp av
Jeg
2 verdi, Venezia kriterier [48] for
jeg
2 test følger: «
jeg
2 25% representerer ingen heterogenitet,
i
2 = 25-50% representerer moderat heterogenitet,
jeg
2 = 50-75% representerer stor heterogenitet, og
jeg
2 75% representerer ekstrem heterogenitet «. Hvis resultatene ikke var heterogene, ble de samlede ORS beregnet av fast effekt modell (vi brukte
Q
-statistic, som representerer størrelsen av heterogenitet mellom-studier) [49]. Ellers var en tilfeldig effekt modell som brukes (når heterogenitet mellom-studiene var signifikant) [50]. Vi utførte også subgruppeanalyse etnisitet og kilde til kontrollene ble gjennomført. Videre ble sensitivitetsanalyse utført ved å utelukke en enkelt studie hver gang. Vi har også rangert studier i henhold til utvalgsstørrelsen, og deretter gjentok denne meta-analysen. Utvalgsstørrelsen ble klassifisert i henhold til minimum 200 deltakere og de med færre enn 200 deltakere. Cité kriteriene ble tidligere beskrevet [51]. HWE ble beregnet ved hjelp av godhet-of-fit test, og avvik ble vurdert når
P
0,05. Begg er trakt tomter [52] og Egger lineære regresjon test [53] ble brukt for å vurdere publikasjonsskjevhet. Vi har valgt å bruke etnisitet, kilden til kontroller, menopausal status, og utvalgsstørrelse som mulige forskjellige kilder til heterogenitet. Alle beregningene ble utført ved hjelp av Stata versjon 10.0 (STATA Corporation, College Station, TX).
Resultater
litteratursøk og meta-analyse databaser
Relevante publikasjoner ble hentet og foreløpig skjermet. Som vist på fig. 1, 43 publikasjoner ble identifisert, hvorav 6 irrelevante papirer ble ekskludert. Dermed 37 publikasjoner var kvalifisert. Blant disse publikasjonene ble 14 artikler ekskludert fordi de var artikler, case rapporter og andre polymorfismer av CYP1A2 og CYP1B1. Som oppsummert i tabell 1, ble 23 artikler med 39 studier som er valgt i denne meta-analysen, inkludert 5817 saker og 6,544 kontroller for CYP1A2 * F (fra 13 studier), 9,219 tilfeller og 10,406 kontroller for CYP1B1 Leu432Val (fra 12 studier), 6,840 saker og 7,761 kontroller for CYP1B1 Asn453Ser (fra 8 studier), og 4,302 saker og 4,791 kontroller for CYP1B1 Arg48Gly (fra 6 studier). Blant disse studiene var åtte kaukasiere, fire var asiater, og 1 blandede bestander for CYP1A2 * F. Alle studiene var kaukasiere bortsett fra én studie var blandet befolkning for CYP1B1 polymorfismer. Fordelingen av genotyper i kontrollene var i overensstemmelse med Hardy-Weinberg likevekt i alle studier. Alle sakene ble patologisk bekreftet.
Meta-analyseresultater
Tabell 2 viser de viktigste resultatene av meta-analyse av CYP1A2 * F polymorfisme og tykktarmskreft . Totalt sett, ingen signifikant sammenheng ble funnet mellom CYP1A2 * F polymorfisme og tykktarmskreft (dominerende modellen: OR = 1,05, 95% CI = 0,94 til 1,18,
P
h = 0,010,
I
2 = 54,1%; recessive modell: OR = 1,01, 95% CI = 0,90 til 1,13,
P
h = 0,426,
jeg
2 = 2,0%, homozygot modell: OR = 1,04, 95% CI = 0,93 til 1,17,
P
h = 0,144,
jeg
2 = 30,0%; heterozygote modell: OR = 1,05, 95% CI = 0,94 til 1,17,
P
h = 0,023,
jeg
2 = 49,2%; additiv modell: OR = 1,03, 95% CI = 0,95 til 1,11,
P
h = 0,026,
jeg
2 = 48,2%, fig. 2). Betydelig mellom-studie heterogenitet ble oppdaget. Derfor utførte vi den stratifiserte analyser i henhold til etnisitet og kilde til kontroller. I stratifisert analyse av etnisitet, ble ingen signifikant sammenheng funnet blant kaukasiere (dominerende modellen: OR = 1,02, 95% CI = 0,95 til 1,10,
P
h = 0,233,
I
2 = 24,6%; recessive modell: OR = 1,06, 95% CI = 0,94 til 1,20,
P
h = 0,387,
I
2 = 5,6%, homozygot modell: OR = 1,07, 95% CI = 0,94 til 1,21,
P
h = 0,224,
jeg
2 = 25,6%; heterozygote modell: OR = 1,01, 95% CI = 0,94 til 1,09,
P
h = 0,403,
jeg
2 = 3,5%, additiv modell: OR = 1,03, 95% CI = 0,97 til 1,08,
P
h = 0,157,
jeg
2 = 34,0%, fig 3) og asiater (recessiv modell. OR = 0,78, 95 % CI = 0,57 til 1,05,
P
h = 0,681,
jeg
2 = 0,0%, homozygot modell: OR = 0,91, 95% CI = 0,49 til 1,68
P
h = 0,076,
jeg
2 = 56,5%; additiv modell: OR = 0,98, 95% CI = 0,69 til 1,42,
P
h = 0,009,
jeg
2 = 74,3%, fig. 4). I tillegg ble høy heterogenitet funnet blant asiater (dominerende modellen:
Jeg
2 = 81,3%; heterozygote modell:
Jeg
2 = 79,0). Når gruppert etter kilde av kontroll, var det fortsatt ingen tegn til signifikant sammenheng.
Tabell 2 viser også de viktigste resultatene av meta-analyse av CYP1B1 Leu432Val polymorfisme og tykktarmskreft. Totalt sett, ingen signifikant sammenheng ble funnet mellom CYP1B1 Leu432Val polymorfisme og kolorektal kreft mottakelighet (dominerende modellen: OR = 1,00, 95% CI = 0,94-1,06,
P
h = 0,770,
I
2 = 0,0%, recessive modell: OR = 1,05, 95% CI = 0,98 til 1,13,
P
h = 0,251,
jeg
2 = 20,3%; homozygot modell: OR = 1,04, 95% CI = 0,96 til 1,13,
P
h = 0,383,
jeg
2 = 6,3%; heterozygote modell : OR = 0,98, 95% CI = 0,91 til 1,04,
P
h = 0,687,
jeg
2 = 0,0%, additiv modell: OR = 1,02, 95 % CI = 0,98 til 1,06,
P
h = 0,498,
jeg
2 = 0,0%).
Tabell 2 viser også hovedresultatene av meta-analyse av CYP1B1 Asn453Ser polymorfisme og tykktarmskreft. Totalt sett, ingen signifikant sammenheng ble funnet mellom CYP1B1 Asn453Ser polymorfisme og kolorektal kreft mottakelighet (dominerende modellen: OR = 0,97, 95% CI = 0,87 til 1,08,
P
h = 0,053,
I
2 = 49,6%; recessive modell: OR = 0,92, 95% CI = 0,76 til 1,11,
P
h = 0,617,
jeg
2 = 0,0%, homozygot modell: OR = 0,92, 95% CI = 0,76 til 1,11,
P
h = 0,685,
jeg
2 = 0,0%; heterozygote modell : OR = 0,97, 95% CI = 0,86 til 1,11,
P
h = 0,016,
jeg
2 = 61,8%; additiv modell: OR = 0,97, 95 % CI = 0,91 til 1,03,
P
h = 0,135,
jeg
2 = 38,6%). Betydelig mellom-studie heterogenitet ble oppdaget. Derfor utførte vi stratifisert analyse ifølge kilden til kontroller. Og i subgruppeanalyse kilde til kontrollene, var det fortsatt ingen signifikant sammenheng påvist i noen genetisk modell.
Tabell 2 viser også de viktigste resultatene av meta-analyse av CYP1B1 Arg48Gly polymorfisme og tykktarmskreft. Totalt sett, ingen signifikant sammenheng ble funnet mellom CYP1B1 Arg48Gly polymorfisme og kolorektal kreft mottakelighet (dominerende modellen: OR = 0,99, 95% CI = 0,91 til 1,08,
P
h = 0,780,
I
2 = 0,0%, recessive modell: OR = 1,00, 95% CI = 0,86 til 1,16,
P
h = 0,138,
jeg
2 = 40,1%; homozygot modell: OR = 1,00, 95% CI = 0,86 til 1,16,
P
h = 0,124,
jeg
2 = 42,1%; heterozygote modell : OR = 0,99, 95% CI = 0,91 til 1,08,
P
h = 0,989,
jeg
2 = 0,0%, additiv modell: OR = 0,97, 95 % CI = 0,91 til 1,03,
P
h = 0,135,
jeg
2 = 38,6%).
Test av heterogenitet og følsomhet
Det var signifikant heterogenitet blant disse studiene for dominerende modellen sammenligning (
P
h = 0,008 for CYP1A2 * F og
P
h = 0,053 for CYP1B1 Asn453Ser ), heterozygot modell sammenligning (
P
h = 0,020 for CYP1A2 * F og
P
h = 0,016 for CYP1B1 Asn453Ser) og additiv modell sammenligning (
P
h = 0,022 for CYP1A2 * F). Deretter vurderte vi kilden til heterogenitet av etnisitet og kilde til kontroller. Vi fant at etnisitet og kilde til kontrollene (
data ikke vist
) ikke bidra til betydelig heterogenitet. Sensitivitetsanalyse ble utført for å bestemme hvorvidt modifikasjon av inklusjonskriteriene for denne meta-analyse innvirkning på resultatet. Selv om størrelsen på utvalget for saker og kontroller i alle kvalifiserte studier varierte fra 175 til 2455, ble de tilsvarende samlede ORS ikke kvalitativt endres med eller uten studiet av lite utvalg. I tillegg ble et enkelt studie som er involvert i den meta-analyse slettes hver gang for å reflektere påvirkning av de enkelte datasett til de sammenslåtte ORS. Resultatene ble også ikke kvalitativt endret.
publiseringsskjevheter
Både Begg trakten tomten og Egger test ble utført for å vurdere publikasjonsskjevhet av litteratur. Den Egger testresultater og Begg trakten plot (Fig. 5, 6) foreslo ingen bevis for publikasjonsskjevhet i meta-analyse av CYP1A2 * F (
P
= 0.160 for dominerende modellen,
P
= 0,714 for recessive modell,
P
= 0,862 for homozygot modell;
P
= 0,248 for heterozygote modell;
P
= 0,462 for additiv modell) og Leu432Val (
P
= 0,749 for dominerende modellen,
P
= 0,864 for recessive modell,
P
= 0,991 for homozygot modell;
P
= 0,721 for heterozygote modell ;
P
= 0,689 for additiv modell), selv om mulig publikasjonsskjevhet ble foreslått for Asn453Ser polymorfisme med tykktarmskreft i additiv modell og recessive modell og for Arg48Gly med tykktarmskreft i noen genetisk modell. Dette kan være en begrensning for meta-analyse av Arg48Gly og Asn453Ser polymorfismer, spesielt de med liten utvalgsstørrelse, er mindre sannsynlig å bli publisert. Figur 7, 8 lister Duval og Tweedie metriske «trim og fylle» metoder trakt tomt i additiv modell og recessive modell. Justert for mulig publikasjonsskjevhet ved hjelp av Duval og Tweedie nonparametric «trim og fylle» metoden for generelle studier, gjorde resultatene ikke endrer mellom Arg48Gly og Asn453Ser polymorfisme med kolorektal kreftrisiko.
Diskusjoner
CYP1B1 er vanlig over-uttrykt inhumanmalignancies og aktiverer en rekke kreftfremkallende. For eksempel, katalyserer CYP1B1 både dannelsen av dihydrodiols av spesifikke PAH og deres påfølgende oksidasjon til kreftfremkallende dihydrodiol epoksider. Betydningen av CYP1B1 i kjemiske karsinogener er godt illustrert i dyremodeller der metabolitter av CYP1B1 ble vist å indusere Prostatakreft risiko [54], [55]. CYP 1A2 er en viktig genet i kata 2- og 4-hydroksylering av østrogener og metabolisme av kreftfremkallende. En vesentlig årsak til det begrensede antall studier av heterosykliske amin (HCA) og kreftrisiko er vanskeligheten med å vurdere menneskelig eksponering for HCAs. HCA konsentrasjoner er avhengig av tilberedningsmetoder og «doneness» nivå av kjøtt eller fisk, hindrer utviklingen av en komplett og standardisert database med konsentrasjoner; noen estimering av inntak fra mat frekvens spørreskjema (FFQs) er dermed sannsynligvis føre til feilklassifisering. Som andre miljø kjemiske karsinogener, HCAs krever metabolsk aktivering av verts enzymer for å bli gentoksisk. Fase I enzymer, inkludert cytokrom P450 1A2, kan metabolsk aktivere kreftfremkallende for å danne gentoksiske elektromellom [56]. Den relative aktivitet av disse enzymer, som er i stor grad genetisk bestemt, er antatt å være en viktig bestemmende faktor for mange kreftforekomst. En rekke epidemiologiske studier har evaluert sammenhengen mellom CYP1A2 * F, CYP1B1 Leu432Val, Asn453Ser, og Arg48Gly polymorfismer og tykktarmskreft risiko, men resultatene forblir usikker. For å løse denne konflikten, denne meta-analyse av 39 utvalgte studier, inkludert 5817 tilfeller og 6,544 kontroller for CYP1A2 * F (fra 13 studier), 9,219 tilfeller og 10,406 kontroller for CYP1B1 Leu432Val (fra 12 studier), 6,840 saker og 7,761 kontroller for CYP1B1 Asn453Ser (fra 8 studier), og 4,302 saker og 4,791 kontroller for CYP1B1 Arg48Gly (fra 6 studier) ble utført for å utlede en mer presis estimering av sammenhengen mellom CYP1A2 * F, CYP1B1 Leu432Val, Asn453Ser og Arg48Gly polymorfismer og risiko for tykktarmskreft.
Totalt ingen signifikant sammenheng ble funnet mellom CYP1A2 * F, CYP1B1 Leu432Val, Asn453Ser, og Arg48Gly når alle kvalifiserte studiene ble samlet inn i meta-analysen. Og i undergruppen, ble ikke noe bevis for signifikant sammenheng også observert i noen undergruppen. Sachse et al. [33] i 2002 og Kury et al. [24] i 2007 rapporterte at CYP1B1 Leu432Val ikke var assosiert med økt risiko for tykktarmskreft. Landi et al. [27] og Huber et al. [37] i 2005 rapporterte at CYP1B1 Leu432Val og Asn453Ser polymorfismer ble heller ikke assosiert med økt risiko for tykktarmskreft. Cleary et al. [18] i 2010 fant at CYP1B1 Leu432Val, Asn453Ser, og Arg48Gly var ikke forbundet med økt risiko for tykktarmskreft. Sachse et al. [21] i 2002, Yoshida et al. [22] i 2007, Kiss et al. [23] i 2007, og Cleary et al. [18] rapporterte at CYP1A2 * F, var ikke assosiert med økt risiko for tykktarmskreft. Resultatene fra vår meta-analyse støttet den negative sammenhengen mellom CYP1A2 * F, CYP1B1 Leu432Val, Asn453Ser, og Arg48Gly polymorfismer og tykktarmskreft. Imidlertid bør en forsiktig matching bli vurdert i framtidige større genetiske assosiasjonsstudier inkludert flere etniske grupper.
Vi har merket at tre tidligere meta-analyse [33], [57], [58] hadde blitt rapportert på tykktarms kreftrisiko med CYP1A2 * F, CYP1B1 Leu432Val, og Asn453Ser polymorfismer. Vi har lest med stor interesse meta-analyse av Mei et al. [57] og Xie et al. [58]. Mei et al. [35] hadde 7 studier inkludert 6,375 tilfeller og 7,003 kontroller. Den samlede analysen antydet at ingen signifikant sammenheng ble funnet mellom CYP1B1 Asn453Ser polymorfisme og risikoen for tykktarmskreft blant kaukasiere. Xie et al. [58] hadde 10 studier inkludert 8,466 tilfeller og 9301 for Leu432Val. Deres metaanalyser antydet at CYP1B1 Leu432Val ikke var assosiert med tykktarmskreft. Men studien av Northwood et al. [30] bør utelukkes i meta-analyser av Mei et al. [57] og Xie et al. [58] fordi de spilte CYP1B1 Leu432Val med kolorektal adenom risiko, men ikke tykktarmskreft. Vedta samme søkestrategi som Mei et al. [57] og Xie et al. [58], identifiserte vi 4 ekstra kvalifiserte studier, som ikke er inkludert i meta-analyse av Xie et al. [36]. Verdt å merke, disse 4 studiene inkluderte 3.638 prøver. Zhao et al. [33] er inkludert 11 studier. Deres meta-analyse antyder at CYP1A2 * F polymorfisme er en beskyttende faktor mot CRC blant asiater. Den OR (95% CI) rapportert av Zhao et al. [33] for studiet av Bae et al. [25] synes ikke i tråd med OR (95% CI) levert av Bae et al. [25] i sin opprinnelige utgivelsen. Den OR (95% CI) rapportert av Zhao et al. [33] i additive modellen er 0,56 (0,38 til 0,84). Interessant nok, etter nøye studere OR (95% CI) presentert av Bae et al. [25], OR (95% KI) var 1,77 (1,18 til 2,66). I tillegg har studier av Wang et al. [59] bør utelukkes i meta-analyse av Zhao et al. [33] fordi dataene på CYP1A2 * F polymorfisme med tykktarmskreft ikke bli funnet i studiet av Wang et al. [59]. Vedta samme søkestrategi som Zhao et al. [33], identifiserte vi 3 ekstra kvalifiserte studier, som ikke er inkludert i meta-analyse av Zhao et al. [33]. Verdt å merke, disse 3 studiene inkluderte 2687 prøver. Etter å ha analysert en nesten dobbelt større antall studier enn tidligere meta-analyse [33], [57], [58], våre resultater synes å bekrefte og etablere utviklingen i meta-analyse av CYP1A2 * F, CYP1B1 Leu432Val, Asn453Ser og Arg48Gly polymorfismer at dataene etter forrige meta-analyse [33], [57], [58] hadde indikert. Resultatene av den foreliggende meta-analyse ikke er i samsvar med de som er rapportert av Zhao et al. [33]. Vår meta-analyse indikerer at CYP1A2 * F ikke er forbundet med tykktarmskreft.
Det er flere begrensninger i denne meta-analysen. Først kontrollene ikke ble jevnt definert. Selv om de fleste av dem var vanlige populasjoner, noen kontroller var populasjonsbasert; andre kontroller ble sykehusbasert. Derfor er ikke-differensial feilklassifisering skjevhet mulig. For det andre, i subgruppeanalyse kan ha hatt tilstrekkelig statistisk styrke til å sjekke en forening, tredje, var vi også i stand til å undersøke samspillet mellom genet-miljø, mangler av de opprinnelige data fra de inkluderte studiene begrenset vår videre evaluering av mulige interaksjoner som kan være en viktig del av sammenhengen mellom CYP1A2 * F, CYP1B1 Leu432Val, Asn453Ser, og Arg48Gly polymorfismer og miljø og tykktarmskreft. Sist, ble våre resultater basert på ujusterte publiserte estimater. På grunn av data begrensninger, var vi ikke i stand til å justere dem som alder og alkoholforbruk et al.
I sammendraget, indikerer dette meta-analyse som CYP1A2 * F, CYP1B1 Leu432Val, Asn453Ser, og Arg48Gly er ikke forbundet med tykktarmskreft. Imidlertid er det nødvendig å gjennomføre store prøve studier med standardiserte objektive genotyping metoder, homogene kreftpasienter og godt matchet kontroller. Videre kan videre studier estimering effekten av genet-gen og gen-miljø interaksjoner føre til vår bedre, helhetlig forståelse av sammenhengen mellom CYP1A2 * F, CYP1B1 Leu432Val, Asn453Ser, og Arg48Gly polymorfismer og tykktarmskreft.
Hjelpemiddel Informasjon
Sjekkliste S1.
PRISMA Sjekkliste
doi:. 10,1371 /journal.pone.0100487.s001 plakater (DOC)
